JPS6130653B2 - - Google Patents
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- JPS6130653B2 JPS6130653B2 JP54039236A JP3923679A JPS6130653B2 JP S6130653 B2 JPS6130653 B2 JP S6130653B2 JP 54039236 A JP54039236 A JP 54039236A JP 3923679 A JP3923679 A JP 3923679A JP S6130653 B2 JPS6130653 B2 JP S6130653B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
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- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式：
を有する１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２
−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノ
ール〔メトプロロール（metoprolol）〕またはそ
の塩の新規な製法に関する。
−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノ
ール〔メトプロロール（metoprolol）〕またはそ
の塩の新規な製法に関する。
メトプロロールは、いわゆるβ−アドレナリン
作動性遮断剤（β−adrenergic blocking
agent）である。殆んどのβ−アドレナリン作動
性遮断剤は心臓のβ−受容体を遮断するのみなら
ず、血管と肺のβ−受容体をも遮断するという問
題点を有し、ぜん息患者の治療にとつて好ましく
ない。
作動性遮断剤（β−adrenergic blocking
agent）である。殆んどのβ−アドレナリン作動
性遮断剤は心臓のβ−受容体を遮断するのみなら
ず、血管と肺のβ−受容体をも遮断するという問
題点を有し、ぜん息患者の治療にとつて好ましく
ない。
メトプロロールはかかる副作用を有さないため
に、心臓の治療のために重要な薬剤である。
に、心臓の治療のために重要な薬剤である。
メトプロロールの製法としては、たとえばスウ
エーデン特許第354851号明細書に記載されてお
り、該明細書には12種類の製法が示されている。
それらの方法はすべてプロパノール側鎖の生成に
関するものであるという点で共通している。
エーデン特許第354851号明細書に記載されてお
り、該明細書には12種類の製法が示されている。
それらの方法はすべてプロパノール側鎖の生成に
関するものであるという点で共通している。
本発明によれば、メトプロロールは異なる中間
生成物を経て生成される。すなわち本発明の方法
は、 (a) 高温下で触媒量のトリエチルアミンの存在下
でエピクロロヒドリンと４−ヒドロキシ−ω−
メトキシアセトフエノンを反応させ、 (b) えられた１−クロロ−３−〔４−（メトキシメ
チルカルボニル）フエノキシ〕−２−プロパノ
ールをイソプロピルアミンと高温下で低級アル
コールなどの溶媒中で反応させ、 (c) えられた１−イソプロピルアミノ−３−〔４
−（メトキシメチルカルボニル）フエノキシ〕−
２−プロパノールを水素化ホウ素ナトリウムと
約０℃でトリフルオロ酢酸中あるいはメタンス
ルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸を含
有する不活性溶媒中で、１−イソプロピルアミ
ノ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキ
シ〕−２−プロパノールに還元することを特徴
とする式： を有する１−イソプロピルアミノ−３−〔４−
（２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロ
パノールまたはその塩の製法を要旨とするもの
である。
生成物を経て生成される。すなわち本発明の方法
は、 (a) 高温下で触媒量のトリエチルアミンの存在下
でエピクロロヒドリンと４−ヒドロキシ−ω−
メトキシアセトフエノンを反応させ、 (b) えられた１−クロロ−３−〔４−（メトキシメ
チルカルボニル）フエノキシ〕−２−プロパノ
ールをイソプロピルアミンと高温下で低級アル
コールなどの溶媒中で反応させ、 (c) えられた１−イソプロピルアミノ−３−〔４
−（メトキシメチルカルボニル）フエノキシ〕−
２−プロパノールを水素化ホウ素ナトリウムと
約０℃でトリフルオロ酢酸中あるいはメタンス
ルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸を含
有する不活性溶媒中で、１−イソプロピルアミ
ノ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキ
シ〕−２−プロパノールに還元することを特徴
とする式： を有する１−イソプロピルアミノ−３−〔４−
（２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロ
パノールまたはその塩の製法を要旨とするもの
である。
かかる本発明の方法は、式（）：
を有するプロパノールアミン誘導体中のフエニル
基の４位にあるカルボニル基を水素化ホウ素ナト
リウムによつてメチレン基へ還元することを特徴
とするものである。この還元はトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの強酸の存在下で行なわれる。反応中にカル
ボケーシヨン（carbocation）中間生成物（）
を形成する。
基の４位にあるカルボニル基を水素化ホウ素ナト
リウムによつてメチレン基へ還元することを特徴
とするものである。この還元はトリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの強酸の存在下で行なわれる。反応中にカル
ボケーシヨン（carbocation）中間生成物（）
を形成する。
フインランド特許出願第762507号明細書によ
り、前記中間生成物（）がメトプロロールへ還
元されることが知られている。しかしながら、前
記明細書に示された中間生成物は異なる方法で生
成され、かつ還元はまつたく異なる条件下で接触
水素添加によつて行なわれる。
り、前記中間生成物（）がメトプロロールへ還
元されることが知られている。しかしながら、前
記明細書に示された中間生成物は異なる方法で生
成され、かつ還元はまつたく異なる条件下で接触
水素添加によつて行なわれる。
本発明における反応過程はつぎの反応式で示さ
れる。
れる。
初めの二段階の反応は通常の方法を用いて行な
われる。また水素化ホウ素ナトリウムによるカル
ボニル基のメチレン基への還元もそれ自体公知の
反応であるが、本発明に先立つてこの種の化合物
の生成のためには用いられていない。反応は、た
とえばFieser＆FieserのReagents for Organic
Synthersis（John Wiley and Sons）第１巻
（1967）1050頁、第３巻（1972）263頁、第４巻
（1974）209頁の記載に基づいて行なわれうる。
われる。また水素化ホウ素ナトリウムによるカル
ボニル基のメチレン基への還元もそれ自体公知の
反応であるが、本発明に先立つてこの種の化合物
の生成のためには用いられていない。反応は、た
とえばFieser＆FieserのReagents for Organic
Synthersis（John Wiley and Sons）第１巻
（1967）1050頁、第３巻（1972）263頁、第４巻
（1974）209頁の記載に基づいて行なわれうる。
反応は通常、水性溶媒中で行なわれ、多くのば
あいアルコールがえられるが、化合物や条件によ
つては相当するメチレン化合物をうることができ
る。
あいアルコールがえられるが、化合物や条件によ
つては相当するメチレン化合物をうることができ
る。
前記参考文献第３巻263頁によれば、フエノー
ル性水酸基で２位と４位とが置換されたアセトフ
エノンは沸騰したアルカリ水溶液中で水素化ホウ
素ナトリウムと反応し、相当するエチルベンゼン
誘導体を生ずる。同様な条件下において、中間生
成物（）は望むようには反応しない。
ル性水酸基で２位と４位とが置換されたアセトフ
エノンは沸騰したアルカリ水溶液中で水素化ホウ
素ナトリウムと反応し、相当するエチルベンゼン
誘導体を生ずる。同様な条件下において、中間生
成物（）は望むようには反応しない。
本発明によれば、かかる反応は意外にもトリフ
ルオロ酢酸中あるいはメタンスルホン酸もしくは
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での不活性溶媒
中でなしとげられる。
ルオロ酢酸中あるいはメタンスルホン酸もしくは
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での不活性溶媒
中でなしとげられる。
G.W.Gribble、R.M.Leese、Synthesis 1977、
172〜176の文献によると、ケト基はトリフルオロ
酢酸中でメチレン基に還元され、その際反応はカ
ルボケーシヨン中間生成物を経て進行する。還元
はベンゾフエノン誘導体を用いたときにのみ満足
に進行し、充分に安定なカルボケーシヨンがえら
れるが、アセトフエノン誘導体を用いたばあい、
還元は満足に行なわれず、主生成物として二量体
生成物がえられる。一方、アセトフエノン誘導体
がトリフルオロ酢酸中でトリアルキルシランによ
つて還元せられることは知られている（J.Org.
Chem.、38（1973）2675）。
172〜176の文献によると、ケト基はトリフルオロ
酢酸中でメチレン基に還元され、その際反応はカ
ルボケーシヨン中間生成物を経て進行する。還元
はベンゾフエノン誘導体を用いたときにのみ満足
に進行し、充分に安定なカルボケーシヨンがえら
れるが、アセトフエノン誘導体を用いたばあい、
還元は満足に行なわれず、主生成物として二量体
生成物がえられる。一方、アセトフエノン誘導体
がトリフルオロ酢酸中でトリアルキルシランによ
つて還元せられることは知られている（J.Org.
Chem.、38（1973）2675）。
したがつて本発明において用いられる条件下に
おいて強酸であるトリフルオロ酢酸中で還元がな
しとげられ、反応生成物が高収率でえられるとい
うことは驚くべきことである。
おいて強酸であるトリフルオロ酢酸中で還元がな
しとげられ、反応生成物が高収率でえられるとい
うことは驚くべきことである。
さらに研究を重ねた結果、同様に強酸であるメ
タンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸のごと
き安価な有機酸を用いたときでも反応がなしとげ
られるという新たな事実が見出された。
タンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸のごと
き安価な有機酸を用いたときでも反応がなしとげ
られるという新たな事実が見出された。
このことは、カルボケーシヨンがスルホン酸誘
導体によつては速やかには生成しえなかつたこと
からみて、驚くべきことである。
導体によつては速やかには生成しえなかつたこと
からみて、驚くべきことである。
前述のスルホン酸誘導体のうち、とくにメタン
スルホン酸はトリフルオロ酢酸よりもより多くの
利点を有する。第一にメタンスルホン酸はいちじ
るしく安価であり、このものの価格はトリフルオ
ロ酢酸の価格の約25％である。またメタンスルホ
ン酸を用いるときは、水素化ホウ素ナトリウムが
約1/3とより少量でよい。それにもかかわらず、
収率はトリフルオロ酢酸を使用したときと同等で
ある。さらにメタンスルホン酸は無臭であり、そ
のため刺激臭を有するトリフルオロ酢酸に比して
その取扱いが容易である。ｐ−トルエンスルホン
酸はメタンスルホン酸よりもはるかに安価であ
り、その価格はトリフルオロ酢酸の価格の６％で
ある。
スルホン酸はトリフルオロ酢酸よりもより多くの
利点を有する。第一にメタンスルホン酸はいちじ
るしく安価であり、このものの価格はトリフルオ
ロ酢酸の価格の約25％である。またメタンスルホ
ン酸を用いるときは、水素化ホウ素ナトリウムが
約1/3とより少量でよい。それにもかかわらず、
収率はトリフルオロ酢酸を使用したときと同等で
ある。さらにメタンスルホン酸は無臭であり、そ
のため刺激臭を有するトリフルオロ酢酸に比して
その取扱いが容易である。ｐ−トルエンスルホン
酸はメタンスルホン酸よりもはるかに安価であ
り、その価格はトリフルオロ酢酸の価格の６％で
ある。
本発明の方法をフインランド特許出願第762507
号明細書に記載された方法と比較すると、まず最
初にフインランド特許出願第762507号明細書に記
載された中間生成物（）はケタール（）を経
て生成されるものであると説明される。これに対
して、本発明では相当するケトンから直接生成さ
れる。
号明細書に記載された方法と比較すると、まず最
初にフインランド特許出願第762507号明細書に記
載された中間生成物（）はケタール（）を経
て生成されるものであると説明される。これに対
して、本発明では相当するケトンから直接生成さ
れる。
しかして本発明の方法ではケタノールの生成と
加水分解とが不用になるために、２段階に短縮さ
れる。前述のフインランド特許出願第762507号明
細書に記載された還元は接触水素添加であり、そ
の際カルボケーシヨンは形成されない。そのため
この方法は本発明とは異なる反応機構を有する異
なる方法であると考えることができる。
加水分解とが不用になるために、２段階に短縮さ
れる。前述のフインランド特許出願第762507号明
細書に記載された還元は接触水素添加であり、そ
の際カルボケーシヨンは形成されない。そのため
この方法は本発明とは異なる反応機構を有する異
なる方法であると考えることができる。
フインランド特許出願第762507号明細書におけ
る実施例１中の中間生成物（）の塩酸塩は45.3
％の収率でえられる。本発明の方法では中間生成
物（）が75％の収率でえられる。還元による収
率も同様にまつたくオーダーが異なる。フインラ
ンド特許出願第762507号明細書の記載によれば、
接触水素添加によつて53.4％のメトプロロール酒
石酸塩がえられるが、NaBH4／CF3COOH還元で
は91％の収率で、NaBH4／CH3SO3H還元では85
％の収率でそれぞれメトプロロール塩基がえられ
る。これらの高収率はとりわけ経済的により良好
な結果を与える。というのは、中間生成物（）
はフインランド特許出願第762507号明細書に記載
の方法では７段階、また本発明の方法では５段階
であるからである。
る実施例１中の中間生成物（）の塩酸塩は45.3
％の収率でえられる。本発明の方法では中間生成
物（）が75％の収率でえられる。還元による収
率も同様にまつたくオーダーが異なる。フインラ
ンド特許出願第762507号明細書の記載によれば、
接触水素添加によつて53.4％のメトプロロール酒
石酸塩がえられるが、NaBH4／CF3COOH還元で
は91％の収率で、NaBH4／CH3SO3H還元では85
％の収率でそれぞれメトプロロール塩基がえられ
る。これらの高収率はとりわけ経済的により良好
な結果を与える。というのは、中間生成物（）
はフインランド特許出願第762507号明細書に記載
の方法では７段階、また本発明の方法では５段階
であるからである。
さらに両者の方法の有利性を比較すると、接触
水素添加は技術的にコントロールが困難であり、
危険な方法である。さらに触媒の量も多量に必要
である。本発明の方法では、反応は無毒の薬品を
０℃で混合することによつて簡単に行なわれる。
水素添加は技術的にコントロールが困難であり、
危険な方法である。さらに触媒の量も多量に必要
である。本発明の方法では、反応は無毒の薬品を
０℃で混合することによつて簡単に行なわれる。
中間生成物（）は、触媒としてトリエチルア
ミンを用いることによつて過剰のエプクロロヒド
リン中で４−ヒドロキシ−ω−モメトキシアセト
フエノンを加熱してえられる。この合成は事実上
定量的である。
ミンを用いることによつて過剰のエプクロロヒド
リン中で４−ヒドロキシ−ω−モメトキシアセト
フエノンを加熱してえられる。この合成は事実上
定量的である。
中間生成物（）は、過剰のイソプロピルアミ
ンおよび低級アルコール中で中間生成物（）を
還流して生成される。
ンおよび低級アルコール中で中間生成物（）を
還流して生成される。
最終段階で、中間生成物（）は水素化ホウ素
ナトリウムと低温（約０℃）下でトリフルオロ酢
酸中あるいはメタンスルホン酸もしくはｐ−トル
エンスルホン酸を含有する不活性溶媒中で反応せ
られる。トリフルオロ酢酸を用いるとき、このも
のは反応成分および溶剤として作用する。酸は反
応後蒸留によつて容易に再生できるので、過剰に
用いられる。還元がメタンスルホン酸またはｐ−
トルエンスルホン酸の存在下で行なわれるとき、
塩化エチレンなどの有機溶媒が用いられる。最終
段階でメトプロロールは高収率でかつ精製しやす
い形態でえられる。
ナトリウムと低温（約０℃）下でトリフルオロ酢
酸中あるいはメタンスルホン酸もしくはｐ−トル
エンスルホン酸を含有する不活性溶媒中で反応せ
られる。トリフルオロ酢酸を用いるとき、このも
のは反応成分および溶剤として作用する。酸は反
応後蒸留によつて容易に再生できるので、過剰に
用いられる。還元がメタンスルホン酸またはｐ−
トルエンスルホン酸の存在下で行なわれるとき、
塩化エチレンなどの有機溶媒が用いられる。最終
段階でメトプロロールは高収率でかつ精製しやす
い形態でえられる。
以上述べたごとく、本発明の方法は経済的でか
つ工業的規模で容易に行ないうるものである。し
たがつて、本発明の方法はメトプロロール工業に
とつて好ましい新規な解決策を与えるものであ
る。
つ工業的規模で容易に行ないうるものである。し
たがつて、本発明の方法はメトプロロール工業に
とつて好ましい新規な解決策を与えるものであ
る。
つぎに実施例をあげて本発明の方法を説明す
る。
る。
実施例 １
１−クロロ−３−〔４−（メトキシメチルカルボ
ニル）フエノキシ〕−２−プロパノール ４−ヒドロキシ−ω−メトキシアセトフエノン
7.5ｇ、エピクロロヒドリン40mlおよびトリエチ
ルアミン0.2mlを100〜120℃で５時間加熱した。
過剰のエピクロロヒドリンを減圧下で留去した。
油状残留物が11.7ｇ（100％）えられ、このもの
を精製することなく、実施例２に使用した。
ニル）フエノキシ〕−２−プロパノール ４−ヒドロキシ−ω−メトキシアセトフエノン
7.5ｇ、エピクロロヒドリン40mlおよびトリエチ
ルアミン0.2mlを100〜120℃で５時間加熱した。
過剰のエピクロロヒドリンを減圧下で留去した。
油状残留物が11.7ｇ（100％）えられ、このもの
を精製することなく、実施例２に使用した。
精製した生成物の赤外線吸収スペクトルを第１
図に示す。
図に示す。
元素分析値：C12H15ClO4として
実測値：Ｃ 56.00 Ｈ 5.95 Cl 13.65
計算値：Ｃ 55.71 Ｈ 5.84 Cl 13.71
実施例 ２
１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（メトキシ
メチルカルボキシル）フエノキシ〕−２−プロ
パノール 実施例１でえた生成物11.7ｇ、メタノール20ml
およびイソプロピルアミン20mlを６時間還流し
た。溶媒を留去し、残留物を10％酢酸に溶解させ
た。この溶液をトルエンで洗浄し、水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にした。生成した油状物を
トルエンで抽出し、トルエンを減圧下で留去し
た。残留物をジ−イソプロピルエーテルなどで再
結晶させ、融点が87〜90℃（75％）である無色の
結晶をえた。このものの赤外線吸収のスペクトル
を第２図に示す。
メチルカルボキシル）フエノキシ〕−２−プロ
パノール 実施例１でえた生成物11.7ｇ、メタノール20ml
およびイソプロピルアミン20mlを６時間還流し
た。溶媒を留去し、残留物を10％酢酸に溶解させ
た。この溶液をトルエンで洗浄し、水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にした。生成した油状物を
トルエンで抽出し、トルエンを減圧下で留去し
た。残留物をジ−イソプロピルエーテルなどで再
結晶させ、融点が87〜90℃（75％）である無色の
結晶をえた。このものの赤外線吸収のスペクトル
を第２図に示す。
元素分析値：C15H23NO4として
実測値：Ｃ 64.05 Ｈ 8.30 Ｎ 5.05
計算値：Ｃ 64.03 Ｈ 8.24 Ｎ 4.98
実施例 ３
１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２−メト
キシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノール トリフルオロ酢酸140mlを０℃まで冷やし、つ
いで実施例２でえたケト生成物9.5ｇと水素化ホ
ウ素ナトリウム19ｇとの混合物を徐々に加えた。
約１時間後、水を加え、水酸化ナトリウム溶液で
PHを約10に調節した。生成物をトルエンなどで抽
出し、トルエン抽出物を水で洗浄して炭酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで蒸発乾固させた。残留物を
ヘプタンなどで再結晶し、融点が45℃（91％）で
ある無色のメトプロロール8.2ｇをえた。この生
成物を通常の方法で塩酸塩にすると融点が83℃の
結晶がえられた。
キシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノール トリフルオロ酢酸140mlを０℃まで冷やし、つ
いで実施例２でえたケト生成物9.5ｇと水素化ホ
ウ素ナトリウム19ｇとの混合物を徐々に加えた。
約１時間後、水を加え、水酸化ナトリウム溶液で
PHを約10に調節した。生成物をトルエンなどで抽
出し、トルエン抽出物を水で洗浄して炭酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで蒸発乾固させた。残留物を
ヘプタンなどで再結晶し、融点が45℃（91％）で
ある無色のメトプロロール8.2ｇをえた。この生
成物を通常の方法で塩酸塩にすると融点が83℃の
結晶がえられた。
実施例 ４
塩化メチレン250mlとメタンスルホン酸50mlと
を０℃まで冷却した。この温度で１−イソプロピ
ルアミノ−３−〔４−（メトキシメチルカルボニ
ル）フエノキシ〕−２−プロパノール10ｇと水素
化ホウ素ナトリウム５ｇとを徐々に加えた。混合
物を１時間撹拌し、温度を室温にまで上昇させ
た。水を加え、水酸化ナトリウム溶液でPHを約10
に調整した。分離した塩化メチレン層を水で洗浄
し、炭酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。
残留物をヘプタンなどで再結晶し、融点が45℃で
ある無色のメトプロロール8.1ｇ（85％）をえ
た。この生成物を通常の方法で塩酸塩化すると融
点83℃の結晶がえられた。相当する酒石酸塩の融
点は118〜120℃であつた。
を０℃まで冷却した。この温度で１−イソプロピ
ルアミノ−３−〔４−（メトキシメチルカルボニ
ル）フエノキシ〕−２−プロパノール10ｇと水素
化ホウ素ナトリウム５ｇとを徐々に加えた。混合
物を１時間撹拌し、温度を室温にまで上昇させ
た。水を加え、水酸化ナトリウム溶液でPHを約10
に調整した。分離した塩化メチレン層を水で洗浄
し、炭酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。
残留物をヘプタンなどで再結晶し、融点が45℃で
ある無色のメトプロロール8.1ｇ（85％）をえ
た。この生成物を通常の方法で塩酸塩化すると融
点83℃の結晶がえられた。相当する酒石酸塩の融
点は118〜120℃であつた。
実施例 ５
乾燥トルエンスルホン酸150ｇと塩化メチレン
400mlとを０℃まで冷却した。ついで、０℃で１
−イソプロピルアミノ−３−〔４−（メトキシメチ
ルカルボニル）フエノキシ〕−２−プロパノール
10ｇと水素化ホウ素ナトリウム20ｇとの混合物を
加えたほかは、実施例４と同様にして反応を行な
い、融点45℃のメトプロロール5.0ｇ（52.6％）
がえられた。
400mlとを０℃まで冷却した。ついで、０℃で１
−イソプロピルアミノ−３−〔４−（メトキシメチ
ルカルボニル）フエノキシ〕−２−プロパノール
10ｇと水素化ホウ素ナトリウム20ｇとの混合物を
加えたほかは、実施例４と同様にして反応を行な
い、融点45℃のメトプロロール5.0ｇ（52.6％）
がえられた。
第１図は実施例１でえた生成物の赤外線吸収ス
ペクトル、第２図は実施例２でえた生成物の赤外
線吸収スペクトルである。
ペクトル、第２図は実施例２でえた生成物の赤外
線吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 高温下で触媒量のトリエチルアミンの存
在下でエピクロロヒドリンと４−ヒドロキシ−
ω−メトキシアセトフエノンを反応させ、 (b) えられた１−クロロ−３−〔４−（メトキシメ
チルカルボニル）フエノキシ〕−２−プロパノ
ールをイソプロピルアミンと高温下で溶媒中で
反応させ、 (c) えられた１−イソプロピルアミノ−３−〔４
−（メトキシメチルカルボニル）フエノキシ〕−
２−プロパノールを水素化ホウ素ナトリウムと
約０℃でトリフルオロ酢酸中あるいはメタンス
ルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸を含
有する不活性溶媒中で、１−イソプロピルアミ
ノ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエノキ
シ〕−２−プロパノールに還元することを特徴
とする式： を有する１−イソプロピルアミノ−３−〔４−
（２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロ
パノールまたはその塩の製法。 ２ 塩が酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781001A FI59392C (fi) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54145623A JPS54145623A (en) | 1979-11-14 |
| JPS6130653B2 true JPS6130653B2 (ja) | 1986-07-15 |
Family
ID=8511594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3923679A Granted JPS54145623A (en) | 1978-04-01 | 1979-03-30 | Manufacture of 11isopropylaminoo33*44*22 methoxyethyl*phenoxy**22propanol or its salt |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54145623A (ja) |
| AT (1) | AT364349B (ja) |
| CH (1) | CH639065A5 (ja) |
| DK (1) | DK145195C (ja) |
| FI (1) | FI59392C (ja) |
| NL (1) | NL7902407A (ja) |
| NO (1) | NO145402C (ja) |
| SE (1) | SE444677B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI59985C (fi) * | 1980-05-26 | 1982-01-08 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
-
1978
- 1978-04-01 FI FI781001A patent/FI59392C/fi not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-12 NO NO790825A patent/NO145402C/no unknown
- 1979-03-15 AT AT0196479A patent/AT364349B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 NL NL7902407A patent/NL7902407A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 SE SE7902821A patent/SE444677B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 CH CH301279A patent/CH639065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 JP JP3923679A patent/JPS54145623A/ja active Granted
- 1979-03-30 DK DK131079A patent/DK145195C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54145623A (en) | 1979-11-14 |
| NO790825L (no) | 1979-10-02 |
| DK145195C (da) | 1983-04-05 |
| NO145402B (no) | 1981-12-07 |
| SE444677B (sv) | 1986-04-28 |
| SE7902821L (sv) | 1979-10-02 |
| NO145402C (no) | 1982-03-17 |
| FI781001A7 (fi) | 1979-10-02 |
| AT364349B (de) | 1981-10-12 |
| ATA196479A (de) | 1981-03-15 |
| FI59392C (fi) | 1982-02-02 |
| CH639065A5 (en) | 1983-10-31 |
| NL7902407A (nl) | 1979-10-03 |
| DK145195B (da) | 1982-10-04 |
| DK131079A (da) | 1979-10-02 |
| FI59392B (fi) | 1981-04-30 |
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