JPS6136177B2 - - Google Patents

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JPS6136177B2
JPS6136177B2 JP53068361A JP6836178A JPS6136177B2 JP S6136177 B2 JPS6136177 B2 JP S6136177B2 JP 53068361 A JP53068361 A JP 53068361A JP 6836178 A JP6836178 A JP 6836178A JP S6136177 B2 JPS6136177 B2 JP S6136177B2
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JP
Japan
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gel
hydrophilic
group
pentaerythritol dimethacrylate
methacrylate monomer
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JP53068361A
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English (en)
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JPS54160300A (en
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Hiroaki Sasaki
Katsuo Komya
Yoshio Kato
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Tosoh Corp
Original Assignee
Toyo Soda Manufacturing Co Ltd
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Publication date
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Priority to AU47576/79A priority patent/AU527554B2/en
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Priority to DK237679A priority patent/DK152218C/da
Priority to EP79101850A priority patent/EP0006199B1/en
Priority to CA000329300A priority patent/CA1116584A/en
Priority to DE7979101850T priority patent/DE2964346D1/de
Publication of JPS54160300A publication Critical patent/JPS54160300A/ja
Priority to US06/128,131 priority patent/US4256843A/en
Priority to US06/128,130 priority patent/US4256842A/en
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/291—Gel sorbents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/10—Esters
    • C08F20/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F20/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
    • C08F22/10—Esters
    • C08F22/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols, e.g. ethylene glycol dimethacrylate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/54—Sorbents specially adapted for analytical or investigative chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S524/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は親水性多孔性球状分離担体およびその
製法にかかわるものである。さらに、詳しくは、
高速液体クロマトグラフイーにおいて、たんぱく
質、酵素などをはじめとする重要な水溶性物質を
水溶媒中でゲル浸透効果により分離するために適
した親水性分離担体およびその製法にかかわるも
のである。
従来、水溶性物質を分離精製するための一つの
重要な手段としてゲル過法が知られており、分
離担体として、デキストランゲルやポリアクリル
アミドゲルなどが生化学分野を中心として広く利
用されている。
しかし、これらのゲルは機械的強度が小さく、
高速液体クロマトグラフイー用担体としては利用
できないという欠点を有している。
最近、アクリレートモノマーやメタクリレート
モノマーを架橋重合することにより、機械的強度
が大きく親水性のゲルを製造する試みが種々行な
われている。
しかしながら、つぎに示すような重要な性能を
十分満足するような高性能のゲルはえられていな
い。
(1) 機械的強度が十分大きいこと。
(2) 被測定物質を吸着しないこと。
(3) 分離能が大きいこと。
これらの最終性能は理想的なゲルに要求される
きわめて多岐にわたる物理的および化学的性質が
兼ね備えられてはじめてえられるものである。
従来、公知のゲルの中で、特公昭48−24512号
公報に開示されているポリエチレングリコールジ
メタクリレートゲルは吸着性が小さいという特徴
を有するが、機械的強度および分離能が小さいと
いう欠点を有している。
また、特開昭48−64187号公報に開示されてい
るヒドロキシエチルメタクリレートとエチレング
リコールジメタクリレートの共重合によりえられ
るゲルは吸着性も大きく、機械的強度も小さい。
本発明者らは理想的な親水性分離担体を合成す
るための重要なポイントは、架橋剤の選択にある
との考え方から種々の架橋剤について検討を行つ
た。
その結果、従来使用されている架橋剤、たとえ
ばエチレングリコールジメタクリレートの場合に
は架橋剤に要求される性質のうち、ゲルの機械的
強度を増すうえで有効であるが親水性に乏しく、
強い疎水性吸着サイドをゲルに与えていることが
明らかとなつた。
さらに、ペンタエリスリトールジメタクリレー
トが架橋剤として十分な機械的強度を与えること
ができるとともに、ゲルを製造したのちにゲル表
面に存在する１級の水酸基を基点として親水化処
理をほどこすことにより架橋剤の疎水性を打ち消
すに十分な親水化ができるため、従来知られてい
る架橋剤を使用した場合に較べて吸着性の点にお
いてきわめてすぐれたゲルが得られることを発見
し本発明に到達した。
すなわち、本発明はペンタエリスリトールジメ
タクリレートのみを重合した、またはペンタエリ
スリトールジメタクリレートを架橋剤とし親水性
メタクリレートモノマーを架橋重合した親水性分
離担体、該担体をアルカリ水溶液中でケン化した
親水性分離担体および上記二種の担体の細孔表面
に存在する１級の水酸基に親水性オキシラン化合
物またはそのオリゴマーを付加させた親水性分離
担体およびそれらの製法を提供するものである。
本発明のペンタエリスリトールジメタクリレー
トが架橋剤としてきわめて優れている理由の主た
るものは以下の３点である。
(1) ２個のビニル基の間の鎖が短かく機械的強度
の大きなゲルを得ることができる。
(2) 第１級の水酸基、すなわち、きわめて反応性
の高い水酸基を２個有しており、比較的温和な
条件下で親水性オキシラン化合物と反応させる
ことができ、親水性の結合鎖により、疎水性部
分である重合体の主鎖およびエステル結合を十
分に被覆することができる。従つて、疎水性吸
着サイトが消滅し、たんぱく質などのきわめて
吸着性の強い物質でさえも吸着することなくゲ
ル浸透効果により分子の大きさで分離すること
が可能になる。
(3) 水酸基が２個存在し親水性が大きいにもかか
わらず、水性懸濁重合を比較的容易に行うこと
ができる。等であり本発明者らの検討結果によ
ればモノマーあるいは架橋剤の親水性が増すほ
ど水性懸濁重合の安定性が低下し、ペンタエリ
スリトールジメタクリレートは限界に近い親水
性を有しているものである。
以上示した３つの要素はいずれもきわめて重要
である。たとえば、(1)の観点からすれば、よく知
られた架橋剤であるエチレングリコールジメタク
リレートは最も好しい架橋剤であるが、本発明に
おける架橋剤のように反応性の高い水酸基を有し
ておらず、ゲル化後親水化処理を行うことができ
ないので、強い疎水性吸着サイトを有することに
なる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明におけるペンタエリスリトールジメタク
リレートは、例えばペンタエリスリトールとグリ
シジルメタクリレートから簡単に合成可能で、赤
外吸収スペクトル、元素分析等の機器および化学
分析により、その物理的性質を確認したものを用
いるものである。
本発明の第１の親水性分離担体はペンタエリス
リトールジメタクリレートの単独またはペンタエ
リスリトールジメタクリレートとメタクリレート
モノマーとの水性懸濁共重合により得られる多孔
性球状ゲルで、かつ、該ゲルの細孔表面に第１級
水酸基を有し、その諸物性は、平均粒子径が１〜
500μ、平均細孔径が20〜1500Å、保有水量が１
〜５ｇ/ｇを有するものである。
該担体を得る水性懸濁単独重合または共重合は
一般にビニルモノマーの懸濁重合においてもちい
られる公知の方法により行うことができる。たと
えば架橋剤、モノマーおよび重合開始剤を通常の
有機溶媒に溶解し、40℃〜90℃、好ましくは50℃
〜80℃で適度の撹拌を行いつつ、懸濁安定剤を含
有する水中へ添加し、所定の時間架橋重合を行わ
しめる。
架橋剤であるペンタエリスリトールジメタクリ
レートと共重合モノマーとの比は重量で100：０
から５：95の範囲、好ましくは100：０から10：
90の範囲である。
ペンタエリスリトールジメタクリレートの使用
割合いが大なるほど硬く機械的強度の優れたゲル
が得られ、ペンタエリスリトールジメタクリレー
トのみを重合する場合には特に大なる特徴を有す
るゲルが得られる。
本発明で用いるメタクリレートモノマーは親水
性基を有するメタクリレートモノマーおよび／ま
たは親水性基に変性し得るメタクリレートモノマ
ーで、かつ、ペンタエリスリトールジメタクリレ
ートとの水性懸濁共重合が可能であるものを用い
るものである。
親水性基を有するメタクリレートモノマーとし
ては、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート、一般式 （但し、３≦ｎ≦15）で示されるテトラエチレン
グリコールジメタクリレート、ノナエチレングリ
コールジメタクリレートなどの３量体以上のポリ
エチレングリコールのジメタクリレートなどを挙
げることができるが、特に２−ヒドロキシエチル
メタクリレートが好ましい。
親水性基に変性し得る基を有するメタクリレー
トモノマーとしては、例えばハロヒドリン類のメ
タクリレートやオキシラン基を有するメタクリレ
ートモノマーなどを挙げることができるが、特に
グリシジルメタクリレートが好ましい。
親水性基および親水性基に変性し得る基の両者
を有するメタクリレートモノマーとしては、グリ
セリン、ペンタエリスリトール、トリメチロール
エタン、トリメチロールプロパンなどの炭素数３
ないし６の低級多価アルコールのモノメタクリレ
ート類はそれ自身では親水性が大きすぎて水性懸
濁重合を行うことができないが、これらの酢酸プ
ロピオン酸、酪酸等の炭素数４以下の低級飽和脂
肪酸エステル類、一般式 （R1はＨまたはCH3を示し、R2は炭素数３以下の
飽和脂肪族炭化水素残基を示す）で示されるポリ
エチレングリコール類またはポリプロピレングリ
コール類のモノメタクリレートの末端水酸基に低
級飽和脂肪酸をエステル結合させた化合物を挙げ
ることができるが、特にペンタエリスリトールモ
ノメタクリレートのモノもしくはジプロピオネー
トまたはブチレートが好ましい。
通常の有機溶媒としては、水と少なくとも２層
を形成するもので、かつ、架橋剤およびモノマー
を溶解する不活性なものであれば用いることがで
きる。たとえば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類、炭素数４以上のアルコール類、炭素
数４以上のケトン類、脂肪酸エステル類、炭素数
５以上のエーテル類などを挙げることができる
が、特にトルエン、クロルベンゼン、ジクロルブ
タン、ｎ−ブタノール、シクロヘキサノール、ジ
イソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸ｎ−
ブチル、ジイソプロピルエーテルが好ましい。
有機溶媒の使用量は架橋剤とビニルモノマーの
合計に対して１〜４容量倍、特に1.2〜３倍の範
囲が好ましい。
重合開始剤としては通常のラジカル重合開始剤
を使用することができるが、特に、過酸化ベンゾ
イル、アゾビスイソブチロニトリル、ｔ−ブチル
パーピバレートなどが好ましい。
重合開始剤の使用量は架橋剤とメタクリレート
モノマーの合計に対して0.2〜10重量％、特に0.5
〜５重量％が好ましい。
懸濁安定剤も通常の懸濁安定剤を使用すること
ができるが、特にポバール、ポリビニルピロリド
ンが好ましい。
該懸濁安定剤の使用量は通常水に対して１〜10
％の範囲で用いる。
本発明の第２の親水性分離担体はペンタエリス
リトールジメタクリレートの単独水性懸濁重合あ
るいはペンタエリスリトールジメタクリレートと
親水性基および／または親水性基に変性し得る基
を有するメタクリレートモノマーとの水性懸濁共
重合により得られる多孔性球状ゲルで、かつ、ゲ
ルの細孔表面に第１級水酸基を有するゲルをアル
カリ水溶液中でケン化してエポキシ基またはハロ
ゲン原子あるいは飽和脂肪酸エステル基が水酸基
に変性された親水性分離担体で、その諸物性は、
エポキシ基、ハロゲン原子、飽和脂肪族エステル
基の消滅することの他は、平均粒子径、平均細孔
径、保有水量などは第１の親水性分離担体と同様
のものである。
該担体を得るためのアルカリ水溶液中でのケン
化は、本発明の第１の親水性分離担体を通常のア
ルカリ性水溶液中に懸濁させ、所定の温度におい
て、適度の撹拌を行いつつ、所定時間ケン化を行
なわしめるものである。
アルカリ性水溶液とは、通常用いられるアルカ
リ金属の水溶液を挙げることができるが、特に、
苛性ソーダ、苛性カリ水溶液が好ましい。
本発明の第３の親水性分離担体は、ペンタエリ
スリトールジメタクリレートの単独水性懸濁重合
あるいはペンタエリスリトールジメタクリレート
と親水性メタクリレートモノマーおよび／もしく
は親水性基に変性し得る基を有するメタクリレー
トモノマーとの水性懸濁共重合で得られた多孔性
球状ゲルまたは該ゲルをアルカリ水溶液中でケン
化して得られる多孔性球状ゲルの第１級水酸基に
親水性オキシラン化合物あるいは、そのオリゴマ
ーを付加反応により結合させたもので、その諸物
性は第１および第２の親水性分離担体に較べて表
面の親水性がさらに向上し、機械的強度の向上が
みられ、元素分析値においては、酸素の割合が増
加し、赤外吸収スペクトルにおいて、エーテル結
合による吸収が増加している他は、平均粒子径、
平均細孔径、保有水量などには第１および第２の
親水性分離担体と同様のものである。
本発明における親水化処理により得られる効果
は、(1)疎水性吸着サイトの被覆による吸着性の改
良、(2)架橋効果による機械的強度の増大である。
該担体を得る親水性処理は、本発明の第１また
は第２の親水性分離担体とオキシラン化合物と触
媒および溶媒を混合し、反応温度０〜200℃、好
ましくは、室温〜120℃で、所定の時間撹拌する
ことにより、該ゲルの第１級水酸基に親水性オキ
シラン化合物あるいはそのオリゴマーを付加反応
により結合されるものである。
このとき所望により残留するオキシラン環を水
和させるためおよび他の加水分解可能な基を加水
分解させるために反応の最終段階において過剰の
水を添加して50℃上において数時間加熱する。
特に、オキシラン化合物としてエピクロルヒド
リンを使用する場合には、塩素原子を水酸基に変
化させるためにアルカリ性水溶液による処理が重
要である。
上記の親水化処理を行う方法としては種々の方
法を用いることができるが、以下に代表的な３つ
の方法を示す。
第１の方法は、アルカリ水溶液の存在下で反応
させる方法であり、アルカリとしては、アルカリ
金属の水酸化物および炭酸塩、アルカリ土類金属
の水酸化物および炭酸塩が通常使用される。
第２の方法は極性有機溶媒中で触媒としてアル
カリ金属の水酸化物および炭酸塩、あるいは金属
アルコラートを添加して反応させる方法である。
極性有機溶媒としては、(1)ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンなどアミド系の溶媒、
(2)ジメチルスルホキシド、(3)ジオキサン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
系溶媒などが好ましい溶媒である。
第３の方法は触媒としてルイス酸の存在下で反
応させる方法であり、弗化硼素およびそのエーテ
ルコンプレツクス、四塩化スズなどを代表的触媒
として示すことができる。第３の方法において好
ましい溶媒はエーテル系の溶媒、すなわちジオキ
サン、ジエチレングリコールジメチルエーテルな
どである。
本発明における親水性オキシラン化合物とはエ
ピクロルヒドリン、グリシドール、ブタジエン、
ジエポキシドおよび種々の多価アルコール類のグ
リシジルエーテル類などであり、多価アルコール
のグリシジルエーテル類としては (1) エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ブタンジオール、ヘキサンジオールなどの
モノおよびジグリシジルエーテル類 (2) グリセリン、エリスリトール、ペンタエリス
リトール、ソルビトール、トリメチロールエタ
ン、トリメチロールプロパンなどのモノ、ジ、
およびトリグリシジルエーテル類 (3) ジエチレングリコール、トリエチレングリコ
ールなどのポリエチレングリコール類のモノお
よびジグリシジルエーテル類 (4) プロピレングリコール類のモノおよびジグリ
シジルエーテル類 (5) 単糖類およびオリゴ糖類のモノおよびポリグ
リシジルエーテル類 などを挙げることができる。
これらのグリシジルエテール類は相当する多価
アルコールとエピクロルヒドリンを原料として公
知の方法で合成することができ、代表的なものは
商業規模で生産し販売されている。
以上示したオキシラン化合物はもちろん混合物
であつても何等問題はない。
オキシラン化合物の分子量はあまり大きくなる
とゲルの細孔容積を大幅に減少させることになり
分離担体としての分離能を減少させるので通常
1000以下、好ましくは500以下であることが望ま
しい。
本発明においてモノオキシラン化合物をもちい
る場合には先に述べた親水化処理の効果のうち(1)
の吸着性の低減効果のみが得られ、ジおよびトリ
オキシラン化合物を用いる場合には吸着性の低減
の効果とともに架橋による機械的強度の増大効果
も得ることができる。
本発明におけるペンタエリスリトールジメタク
リレートの単独水性懸濁重合またはペンタエリス
リトールジメタクリレートと親水性基および／ま
たは親水性基に変性し得る基を有するメタクリレ
ートモノマーとの水性懸濁共重合により得られる
多孔性球状ゲルで、かつ、ゲルの細孔表面に第１
級水酸基を有する親水性分離担体、該分離担体を
アルカリ水溶液中でケン化して得られる親水性分
離担体、上記分離担体の第１級水酸基に親水性オ
キシラン化合物あるいはそのオリゴマーを付加反
応により結合した親水性分離担体の粒子径は１〜
500μ、特に５〜200μのものが最も利用価値が大
である。また、本発明のゲルの平均孔径は10Å〜
2000Åの範囲でコントロールすることができ特に
液体クロマトグラフイー用担体としては20Å〜
1500Åの範囲のものが重要である。
本発明で得られる親水性分離担体のうち、親水
化処理を行つた分離担体は低吸着性で機械的強度
も大きく、特にゲル過用担体としてきわめて優
れたものであり、従来デキストランゲルやアガロ
ースゲルが利用されてきた分野、特に、たんぱく
質や酵素などの生化学物質の分離、分析用に使用
することができる。また親水化処理を行つたゲル
も行なわないゲルも分配クロマトグラフイー用担
体としてもきわめて優れた性能を有するものであ
る。また両ゲルとも反応性の高い水酸基を有する
ためこれを基点としてデキストランゲルやアガロ
ースゲルと同様に種々のより高次な機能を有する
ゲルを製造し利用することが可能であり、しかも
どのような利用においてもデキストランゲルやア
ガロースゲルでは得られない機械的強度を有する
という大きな利点がある。
以下、本発明を実施例により説明する。
参考例 （ペンタエリスリトールジメタクリレートの製
造） 撹拌および温度調節機付きのガラス製フラスコ
にペンタエリスリトール200部、ジメチルホルム
アミド1000部、水酸化カリウム２部を仕込み、65
℃で撹拌しながらグリシジルメタクリレート400
部を１時間で滴下した。同一温度で40分間撹拌を
続けた後、氷酢酸1.5部を添加し60℃以下に冷却
したのちロータリーエバポレーターで減圧下に溶
媒のジメチルホルムアミドおよび未反応のグリシ
ジルメタクリレートを留去した。残渣に酢酸エチ
ル3000部を加えてよく混合したのち不溶物を別
した。
15％の食塩水1000部で酢酸エチル溶液を３回抽
出洗滌し水溶性成分を除き酢酸エチル溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下で酢酸エチ
ルを留去した。得られたペンタエリスリトールジ
メタクリレートを高速液体クロマトグラフイーで
下記の測定条件で分析した結果を第１図に示す。
装置：HLC802UR（東洋曹達工業社製） カラム：TSKGEL Ｇ−2000H8 内径7.5mm×長さ600mm×２本 溶離液：テトラヒドロフラン 流速：１ml/min 測定温度：室温 検出器：示差屈折計 不純物として微量のグリシジルメタクリレート
と約40％のペンタエリスリトールトリメタクリレ
ートが含まれていた。
さらに、その赤外吸収スペクトルを測定した。
その結果を第２図に示す。
以下実施例においては該方法で合成したペンタ
エリスリトールジメタクリレートを用いた。
実施例 １ 撹拌機および温度調節機を備えた重合反応器に
水4000部、ポバール200部を仕込み、かきまぜつ
つ70℃に加温し、ポバールを溶解させたのち、該
ポバール水溶液にペンタエリスリトールジメタク
リレート400部、ｎ−ブタノール800部、過酸化ベ
ンゾイル８部を予じめ混合した溶液を添加し、16
時間架橋重合を行つた。
反応後、得られた懸濁物をガラスフイルター上
にとり熱水でよく洗滌し、さらにアセトンでよく
洗滌して微小球状ゲルを得た。
乾燥後のゲルの赤外吸収スペクトルを第３図に
示す。
ゲルを分級し、８μ〜12μのものを集め、内径
7.5mm、長さ60cmのステンレス製カラムに高圧充
填し、デキストラン標準試料（フアーマシア社
製）で測定した結果、排除限界分子量は約105で
あつた。測定条件を以下に示す。
装置：HLC802UR（東洋曹達工業社製） 溶媒：蒸溜水 流速：10ml/min 試料注入量：0.4％溶液100μ 検出：RIデイテクター 温度：室温 測定流速を変えて圧力損失との関係を測定した
結果300Kg/cm2まで圧力損失は流速と比例して増加
し、得られたゲルの機械的強度はきわめて優れて
いるものであつた。
ついで同じく水溶媒でポリエチレングリコール
標準試料を測定した結果、分子量の大きい順に溶
出せず、吸着性があることがわかつたが、従来の
親水性担体に較べては優れていた。
さらに、溶媒をリン酸緩衝液に変えてたんぱく
質標準試料について測定を行つたところ以下に示
すような結果を得た。
たんぱく質 溶出量 ％ γ−グロブリン 15 アルブミン（人血清） 55 β−ラクトグロブリン 30 ミオグロビン 35 チトクロムＣ ３ それぞれの測定条件を以下に示す。
ポリエチレングリコール標準試料の測定条件 装置：HLC802UR カラム：内径7.2mm×長さ600mm 溶離液：水 流速：１ml/min 測定温度：室温 検出器：示差屈折計 たんぱく質標準試料の測定条件 装置：HLC802UR カラム：内径7.5mm×長さ600mm ２本 溶離液：リン酸緩衝液（PH6.8） 流速：1.0ml/min 測定温度：室温 検出器：UV280nｍ 以下の実施例においてデキストラ、ポリエチレ
ングリコールおよびたんぱく質の標準試料の測定
条件はそれぞれ上記の条件で行なう。
実施例 ２ 架橋剤としてペンタエリスリトールジメタクリ
レート200部と共重合用モノマーとして、２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート200部をもちいる
ことのほかは実施例１と同様に懸濁重合および後
処理を行つた。
分級して20μ〜30μのゲルを集め実施例１と同
様にカラムに充填しデキストラン標準試料により
測定した結果、排除限界分子量は約104であつ
た。
リン酸緩衝液をもちいて、たんぱく質標準試料
を測定した結果、実施例１で得られたゲルに較べ
て吸着性はやや小さかつた。
たんぱく質 溶出量 ％ γ−グロブリン 30 アルブミン（人血清） 63 β−ラクトグロブリン 38 ミオグロビン 45 チトクロムＣ 12 実施例 ３ 架橋剤としてペンタエリスリトールジメタクリ
レート60部、共重合用モノマーとしてグリシジル
メタクリレート340部をもちい溶媒として、ｎ−
ブタノールの代りにモノクロルベンゼン600部を
もちいるほかは実施例１と同様に懸濁重合および
後処理を行つた。
残存エポキシ基を定量した結果、理論量の63％
が残つていることがわかつた。
分級により20〜30μのゲルを集め、実施例１と
同様にカラムに充填し、デキストラン標準試料に
より測定した結果、排除限界分子量は約106であ
つた。
ついで、分級により集められた20〜30μのゲル
100部を１規定の苛性ソーダ水溶液500部に懸濁さ
せ30℃で20時間撹拌したのち得られたゲルを温水
でよく洗滌した。残存エポキシ基は検出されなか
つた。該ゲルをカラムに充填しリン酸緩衝液にて
たんぱく質標準試料を測定した結果を以下に示
す。
たんぱく質 溶出量 ％ γ−グロブリン 35 アルブミン（人血清） 62 β−ラクトグロブリン 45 ミオグロビン 48 チトクロムＣ 28 実施例 ４ 架橋剤としてペンタエリスリトールジメタクリ
レート150部、共重合用モノマーとしてノナエチ
レングリコールジメタクリレート（平均分子量
400のポリエチレングリコール混合物のジメタク
リレート）250部をもちいることの他は実施例１
と同様に懸濁重合および後処理を行つた。
分級して20μ〜30μのゲルを集め実施例１と同
様にカラムに充填しデキストラン標準試料により
測定した結果、排除限界分子量は約104であつ
た。
リン酸緩衝液をもちいてたんぱく質標準試料を
測定した結果を以下に示す。
たんぱく質 溶出量 ％ γ−グロブリン 55 アルブミン（人血清） 84 β−ラクトグロブリン 60 ミオグロビン 68 チトクロムＣ 45 実施例 ５ 架橋剤としてペンタエリスリトールジメタクリ
レート50部、共重合用モノマーとしてグリセリン
モノメタクリレートモノプロピオネート350部を
もちい、溶媒としてイソアミルアルコール600部
をもちいる他は実施例１と同様に懸濁重合および
後処理を行つた。分級して30〜50μのゲルを集め
その100部を３規定の苛性ソーダ水溶液500部中に
懸濁させ40℃で16時間撹拌した。ゲルを集めて温
水でよく洗滌したのち、実施例１と同様にカラム
に充填し、デキストラン標準試料で測定した結
果、排除限界分子量は、約５×104であつた。水
溶液によるポリエチレングリコール標準試料の測
定によると、試料は分子量の大きい順番に溶出し
良好な低吸着性を示した。リン酸緩衝液をもちい
た標準たんぱく質の測定結果を以下に示す。
たんぱく質 溶出量 ％ γ−グロブリン 76 アルブミン（人血清） 92 β−ラクトグロブリン 75 ミオグロビン 80 チトクロムＣ 55 実施例 ６ 実施例１で得られた８〜12μのゲルの水スラリ
ーをガラスフイルター上で吸引過して得られた
水湿潤ケーキ100部とグリセロールジグリシジル
エーテル（長瀬産業株式会社製デナコールEX−
314）50部および１規定の苛性ソーダ水溶液200部
をガラス容器に仕込み、30℃にて16時間撹拌し
た。懸濁物をガラスフイルター上にて別し温水
でよく洗滌した。
得られたゲルの赤外吸収スペクトルを第４図に
示した。1100cm-1付近の増大が認められこれはエ
ーテル結合によるものである。
該ゲルを実施例１と同様にカラムに充填しデキ
ストラン、ポリエチレングリコール、およびたん
ぱく質の標準試料の測定を行つた。
水溶媒によるデキストランの測定により排除限
界分子量は実施例１のゲルとほとんど変化は無か
つた。水溶媒によるポリエチレングリコールの測
定においては分子量の大きい順番に溶出し、親水
化処理前のゲルに較べて吸着性の著しい減少が認
められた。
リン酸緩衝液によるたんぱく質の測定において
も吸着することなく分子量の順番に溶出し注入さ
れた試料の全量が回収された。第５図にポリエチ
レングリコール標準試料の測定例を示し、第６図
にたんぱく質の標準試料の測定例を示した。
実施例 ７ 実施例１で得られた８〜12μのゲルをジオキサ
ンで十分洗滌し、ジオキサンで湿潤したケーク
100部、ジオキサン600部、エチレングリコールモ
ノグリシジルエーテル50部、弗化硼素エーテラー
ト１部をガラス容器に仕込み、70℃において16時
間撹拌した。
反応後ガラスフイルター上で温水によりよく洗
滌し、カラムに充填して測定を行つた結果、実施
例６とほとんど同様排除限界分子量が得られ、ポ
リエチレングリコールおよびたんぱく質標準試料
に対するゲルの吸着性が著しく改良されているこ
とがわかつた。
実施例 ８ 実施例１で得られた８〜12μのゲルをジメチル
ホルムアミドで十分洗滌し、ジメチルホルムアミ
ド湿潤ケーキ100部、ジメチルホルムアミド300
部、グリセロールジグリシジルエーテル（デナコ
ールEX314）30部、炭酸カリウム２部をガラス容
器中で60℃において16時間撹拌したのち、１規定
の苛性ソーダ水溶液を100c.c.添加してさらに10時
間反応を行つた。
反応後ガラスフイルター上で温水によりよく洗
滌し、カラムに充填して、リン酸緩衝液をもちい
てたんぱく質標準試料を測定した結果、分子量の
大きい順番にすべてのたんぱく質が全量溶出し
た。
実施例 ９ 実施例２で得られた20〜30μのゲルの水湿潤ケ
ーキ100部、１規定の苛性ソーダ水溶液200部、ブ
タジエンジエポキシド40部をガラス容器中で25℃
において10時間撹拌し、さらに50℃に昇温して２
時間撹拌した。反応後ゲルを常法により処理し、
カラムに充填してリン酸緩衝液によりたんぱく質
標準試料を測定した果、いずれも吸着することな
く、全量溶出した。
実施例２で得られた結果と較べて著しい吸着性
の減少が認められ、本実施例の親水化処理による
効果が大きいことがわかる。
実施例 10 実施例３で得られた15〜20μのエポキシ基残存
ゲルの水湿潤ケーキ100部、１規定の苛性ソーダ
水溶液200部、エチレングリコールジグリシジル
エーテル（デナコールEX−811）50部をガラス容
器中で30℃において20時間反応させたのち、50℃
に加温してさらに５時間反応を行つた。
得られたゲルをよく洗滌したのちカラムに充填
した。
ポリエチレングリコールおよびたんぱく質標準
試料をもちいて測定した結果いずれも分子量の順
番に全量が溶出した。
なお、実施例３の結果と較べて本実施例におけ
る親水化処理がゲルの機械的強度の向上、および
吸着性の低域に大きな効果を有することがわかつ
た。
実施例 11 実施例４で得られた20μ〜30μのゲルをもちい
る他は実施例７と同様に親水化処理および後処理
を行い、得られたゲルを充填してリン酸緩衝液に
よりたんぱく質標準試料の測定を行なつた結果、
すべてのたんぱく質が吸着されることなく溶出し
た。実施例４の結果と較べて本実施例の親水化処
理の大きな効果が認められる。
実施例 12 実施例１で得られた８〜12μのゲルをもちいオ
キシラン化合物として、エピクロルヒドリン50部
をもちいる他は実施例７と同様に反応を行つた。
得られたゲルを温水で洗滌し１部のゲルを乾燥し
て元素分析により塩素原子の含量を求めたところ
８％の塩素原子が検出された。残りのゲルを１規
定の苛性ソーダ水溶液300ml中に懸濁させ60℃に
て10時間撹拌し塩素原子の加水分解反応を行つ
た。ゲルを温水で洗滌し１部を乾燥し元素分析を
行つて塩素原子の含量を測定した結果0.5％であ
つた。
得られたゲルをカラムに充填し、リン酸緩衝液
をもちいてたんぱく質標準試料を測定した結果い
ずれも吸着されることなく、分子量の大きい順に
全量溶出した。実施例１の結果と較べ本実施例に
おける親水化処理が極めて有効であることがわか
る。
実施例 13 実施例５において得られたゲルを分級して15〜
20μのゲルを集め、その水湿潤ケーキ100部を３
規定の苛性ソーダ水溶液500部中に懸濁させ、40
℃で16時間ケン化反応を行つた。
得られたゲルを温水で洗滌したのち、グリセロ
ールジグリシジルエーテル（デナコールEX−
314）50部、１規定苛性ソーダ水溶液200部ととも
に30℃にて16時間撹拌し親水化処理を行つた。
得られたゲルを温水で洗滌し、高圧下でカラム
に充填したところ十分な機械的強度を有し容易に
充填することができた。実施例５に示したように
親水化処理前のゲルは軟かく充填が困難であつた
のに較べ、親水化処理による機械的強度の増加が
顕著である。
リン酸緩衝液をもちいてたんぱく質の測定を行
つたところすべて吸着することなく溶出し、吸着
性も親水化処理前に較べて改良されていることが
わかつた。
【図面の簡単な説明】
第１図は、参考例で示した方法により合成され
たペンタエリスリトールジメタクリレートの高速
液体クロマトグラフイーによる分析結果である。
第２図は、参考例で示した方法により合成された
ペンタエリスリトールジメタクリレートの赤外線
吸収スペクトルである。第３図は、実施例１で得
られた多孔性球状ゲルの赤外線吸収スペクトルで
ある。第４図は、実施例６で得られた多孔性球状
ゲルの赤外線吸収スペクトルである。第５図は、
実施例６で得られた多孔性球状ゲルをカラムに充
填してポリエチレングリコール（PEG）標準試
料混合物を測定した結果である。第６図は、実施
例６で得られた多孔性球状ゲルをカラムに充填し
てたんぱく質標準試料を測定した結果である。分
子量の大きい順番に溶出しており、吸着性がない
ことを示している。 １……ペンタエリスリトールトリメタクリレー
ト、２……ペンタエリスリトールジメタクリレー
ト、３……グリシジルメタクリレート、４……ポ
リエチレングリコール20000、５……ポリエチレ
ングリコール6000、６……ポリエチレングリコー
ル4000、７……ポリエチレングリコール1000、８
……ポリエチレングリコール600、９……ポリエ
チレングリコール200、１０……γ−グロブリ
ン、１１……アルブミン（人血清）、１２……β
−ラクトグロブリン、１３……ミオグロビン、１
４……チトクロムＣ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ペンタエリスリトールジメタクリレートの単
    独水性懸濁重合あるいはペンタエリスリトールジ
    メタクリレートと親水性基および／または親水性
    基に変性し得る基を有するメタクリレートモノマ
    ーとの水性懸濁共重合により得られる多孔性球状
    ゲルでかつ、ゲルの細孔表面に第１級水酸基を有
    することを特徴とする親水性分離担体。 ２ ペンタエリスリトールジメタクリレートのみ
    を、あるいはペンタエリスリトールジメタクリレ
    ートと親水性基および／または親水性基に変性し
    得る基を有するメタクリレートモノマーとを水と
    少なくとも２層を形成する有機溶媒およびラジカ
    ル重合開始剤の存在下で水性懸濁重合させること
    を特徴とする多孔性球状ゲルで、かつ、ゲルの細
    孔表面に第１級水酸基を有する親水性分離担体の
    製造方法。 ３ ペンタエリスリトールジメタクリレートの単
    独水性懸濁重合あるいはペンタエリスリトールジ
    メタクリレートと親水性基および／または親水性
    基に変性し得る基を有するメタクリレートモノマ
    ーとの水性懸濁共重合により得られる多孔性球状
    ゲルでかつ、ゲルの細孔表面に第１級水酸基を有
    するゲルを、アルカリ水溶液中でケン化して得ら
    れたものであることを特徴とする親水性分離担
    体。 ４ ペンタエリスリトールジメタクリレートのみ
    をあるいはペンタエリスリトールジメタクリレー
    トと親水性基および／または親水性基に変性し得
    る基を有するメタクリレートモノマーとを水と少
    なくとも２層を形成する有機溶媒およびラジカル
    重合開始剤の存在下で水性懸濁重合により得られ
    る多孔性球状ゲルでかつ、ゲルの細孔表面に第１
    級水酸基を有するゲルをアルカリ水溶液中でケン
    化することを特徴とする親水性分離担体の製造方
    法。 ５ ペンタエリスリトールジメタクリレートの単
    独水性懸濁重合あるいはペンタエリスリトールジ
    メタクリレートと親水性メタクリレートモノマー
    および／もしくは親水性基に変性し得る基を有す
    るメタクリレートモノマーとの水性懸濁共重合で
    得られた多孔性球状ゲルまたは該ゲルをアルカリ
    水溶液中でケン化して得られる多孔性球状ゲルの
    第１級水酸基に親水性オキシラン化合物あるいは
    そのオリゴマーを付加反応により結合させて得ら
    れたものであることを特徴とする親水性分離担
    体。 ６ ペンタエリスリトールジメタクリレートの単
    独水性懸濁重合あるいはペンタエリスリトールジ
    メタクリレートと親水性メタクリレートモノマー
    あよび／もしくは親水性基に変性し得る基を有す
    るメタクリレートモノマーとの水性懸濁共重合で
    得られた多孔性球状ゲルまたは該ゲルをアルカリ
    水溶液中でケン化して得られる多孔性球状ゲルの
    第１級水酸基に親水性オキシラン化合物あるいは
    そのオリゴマーを溶媒および触媒の存在下または
    不存在下に付加反応させることを特徴とする親水
    性分離担体の製造方法。
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