JPS6136263A - 新規なピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物Ｊそれらの化合物の製造方法およ
びそれらを含有する組成物に関するものである。

従来、多くの種類のジヒドロピリジンが医薬として有用
であることが公知であり、ニフェジピンに代表される如
く、それらのいくつかは医薬用に市販されている。

本発明者らは、薬理学的活性を有する新規な種類のピリ
ジン誘導体を見出した。

本発明は１式■ （式中、Ｒ１は場合によっては１個またはそれ以上のハ
ロゲン、ニトロ、−〇Ｍ　、または炭素数１〜６のアル
キル（このアルキルは場合によってはハロゲンによって
置換されている）である基によって置換されるフェニル
を表わし。

Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、各々炭素数１〜６
のアルキルまたは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わ
し。

Ｒ４はハロゲンによって置換された炭素数１〜６のアル
キルを表わし。

Ｒ５は炭素数１〜６のアルキルを表わす）の化合物を提
供するものである。

また１本発明は、医薬としての用途を有する式ｌの化合
物を提供する。

さらに、本発明は、 ａ）　　Ｒ５が水素である式Ｉに対応する化合物の炭素
数１〜６のアルキル化、または ｂ）式Ｉの化合物の光学異性体混合物の分割による式Ｉ
の化合物の光学異性体の製造 からなる式ｉの化合物の製造方法をも提供するものであ
る。

方法ａ）の反応は好適なアルキル化剤、例えばハロゲン
化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルを用い、２０〜
１００Ｃの温度で好適な溶剤、例えばジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドの存在下において行う
ことができる。

この反応は、塩基１例えば水酸化カリウムまたは水素化
す）　ＩＪウムの存在下で行うことが好ましい。

方法ｂ）の分割は、自体公知の方法によって行うことが
できる。

上記の２方法における出発物質は、公知のものであって
もよく、また自体公知の１以上の工程を用いて公知の化
合物から製造されたものでもよい。

式Ｉの化合物およびそれらの中間物質は、従来の方法、
例えば結晶化やクロマトグラフィーによってそれらの反
応混合物から単離することができる。

式Ｉの化合物は、動物において薬理学的特性を示すこと
にその有用性を有する。特に、これらの化合物は血管お
よび心筋へのカルシウムの侵入を遮断し、血圧、心筋収
縮および心拍数の低下をもたらす。これら化合物は下記
の糸において活性を有する。

ａ）収縮した血管の平滑筋の弛緩（チェスト。

ユ巻、補遺、１５７〜１６５頁、１９８０年、ヴアン・
フリーマン、アーロンジン、ロウツエンへイザー訃よび
メイシエリ） ｂ）単離した心房の心筋収縮および変時性の低減化（Ｅ
ｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄ、工ｎｔ、　Ｃｏｎｇｒ、　Ｓ
ｅｒ、＋　４７４巻、１４〜２３頁、１９７９年、ヘン
リー）Ｃ）麻酔した犬における血圧および増大心拍出量
の低下（アルラネイム−フォルシュ、２２巻、３４４〜
３４９頁、１９７２年、ヒラカワ、イトウ、コンドウ、
ワタナベ、ヒエイ、パンツおよびハヤセ） ｄ）意識のある犬に静脈内および経口投与した場合の血
圧の低下（ＪＰｈａｒｍ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ−。

２０１巻、７２３〜７５０頁、１９７７年、ニューマン
、ビショップ、ピータージン、レルックスおよびホロウ
イソツ） 従って、これらの化合物は腎血管、悪性または本態性高
血圧症（救急を要する高血圧症を含む）、肺高血圧症、
血管症撃性アンギナ、慢性安定アンギナおよび充血性心
不全の治療用として知られている。また他に、腎不全、
心臓不整脈、肥大性心筋症、大脳血管疾患（大脳出血。

虚血および血管痙撃、片頭痛、高所病ならびに聴力損失
を含む）、末梢血管疾患（レイノー病。

間欠性跋行および指の潰瘍形成（ｄｉｇｉｔａｌｕｌｃ
ｅｒａｔｌｏｎ　）を含む）の治療への使用、心肺バイ
パスなどの手術時における心臓麻痺剤としての使用、心
筋梗塞および血管痙彎の治療および予防のための使用が
知られている。

他の細胞および組織へのカルシウムの侵入を遮断する活
性を有することから、これらの化合物はまた、血栓症、
アテローム硬化症、呼吸性疾患（喘息および気管支炎を
含む）、緑内症、アルドステロン症、子宮運動過剰の治
療、ならびに食道および骨格筋痙撃の軽減に用いられる
ことが知られている。

上記の用途のため投与量は使用される化合物の種類、投
与経路および期待される効果の程度によって異なるが、
通常、１　Ｋｙ体重、１日当シ０．１〜１０　ｍｙの範
囲である。人に対する１日の総投与量は約５〜５００１
１ｇ、好ましくは５〜２００　ｍｙ、さらに好ましくは
５〜１００　ｍｙであり、１日に１回、または例えば１
日に２〜４回、各々約１〜２００ｍｇ、好ましくは２〜
２５１１ｇの投与量に分けて投与するととが好ましい。

式Ｉの化合物は、それらが類以した構造の公知の化合物
と比較して例えば低圧性および直接的陰性変時性効果に
関し、よシ高い効力を有する、反射頻拍をよシ低しベル
化する、選択性が高い（例えば血管平滑筋対心筋）、心
臓の収縮の低下率が低い、活性時間が長い、吸収がより
速かであるかまたは代謝されにくい、製剤化しやすい、
副作用が少ないか、またはあってもさほど不都合なもの
ではない、より安定である（例えば光に対し）、あるい
は他にもさらに有益な特性を有する。という点で優れて
いる。

本発明の化合物は様々な経路を経て投与することができ
、かつ、全身的にも局所的にも作用し得るものである。

即ち、本発明の化合物は、口または鼻からの肺や頬腔へ
の吸入、食道投与、直腸投与、皮膚、目または他の体の
処置しうる表面への局所投与、静脈、筋肉、腹膜組織な
どへの注射、あるいは外科手術による植こみによって投
与することができる。

Ｒ１のフェニルはフルオロ、クロロ、シアン、メチルお
よびトリフルオロメチルから選ばれる１、２または３個
の基によって置換されていることが好捷しい。

Ｒ２およびＲ３は、メチル、エチル、イソプロピル、シ
クロペンチルおよびシクロブチルから選ばれたものであ
ることが好ましい。Ｒ２がイソゾロビル、シクロペンチ
ルまたはシクロブチルであシ、Ｒ３がメチルであること
が特に好ましい。

Ｒ４はモノ−フルオロメチルであることが特に好ましい
。

Ｒ５はメチルであることが好ましい。

さらに本発明は、好ましくは８０重量％未満。

さらに好ましくは５０重量φ未満、例えば１〜２０重量
％の式Ｉの化合物を製薬的に許容し得るアジュノ２ント
、希釈剤または担体との混合物として含む医薬組成物を
も提供するものである。

従って、これらの化合物は錠剤、カプセル、糖衣錠、坐
剤、懸濁剤、水剤、注射剤、植こみ剤、経皮１剤などの
局所製剤、例えばゲル、クリーム、軟膏、エアゾール剤
またはポリマー・システム、あるいは吸入形態、例えば
エアゾール′または粉状製剤として調合することができ
る。

食道を経由して投与し、内容物を胃腸管内にて放出する
組成物が好ましい。従って、直接圧縮などによって製造
される錠剤が好ましい。このような方法においては、活
性成分と変成された形態のでんぷん、リン酸カルシウム
、糖、例えばラクトース、微結晶性セルロースおよび／
またはその他の直接圧縮の可能な賦形剤の１種以上とを
、１種以上の潤滑剤、例えばステアリン酸またはステア
リン酸マグネシウム、一種以上の流れ補助剤１例えば滑
石またはコロイド状二酸化シリコン、および１種以上の
崩壊剤、例えばでんぷん、置換されたナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルでんぷんおよ
ヒ架橋ホリビニルピロリドンと共に混合する。次いで直
接圧縮によって錠剤を形成し、さらに糖またはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースで薄膜被覆することができ
る。

また、錠剤化に先立ち、活性成分を顆粒化することがで
きる。この場合、活性成分をでんぷん、リン酸カルシウ
ム、糖、例えばラクトース。

微結晶性セルロースまたは他の好適な賦形剤の１種以上
と混合し、結合剤、例えばでんぷん、予めゲル化したで
んぷん、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、変性ゼラチ
ン、またはセルロース誘導体、例えばヒドロキシゾロビ
ルメチルセルロースで顆粒化する。次いで全体を乾燥し
、ふるいにかけ、先に記載した１種以上の潤滑剤、１種
以上の流れ補助剤および１種以上の崩壊剤と混合する。

次いでこの顆粒を圧縮によって錠剤に成形するのである
が、その後その錠剤を糖マタハヒドロキシプロビルメチ
ルセルロース等で薄膜被覆してもよい。

また、先に錠剤化に際しての中間体として述べた粉末、
混合物または顆粒をゼラチンなどの好適なカプセルに充
填してもよい。

活性成分の生体内効率を向上させるため、または有効率
の変動を減少させるため、化合物に下記の処理を施こす
ことができる。

ａ）好適な溶剤、例えばポリエチレングリコール、ゲル
ケイア−（Ｇｅｌｕｃａｉｒｅ）、落花生油、（水素化
）植物油またはみつろう中に溶解し、次いでその溶液を
ゼラチンカプセル内に充填する。

ｂ）他の賦形剤との混合に先立ち、噴霧乾燥または凍結
乾燥した形態とする。

Ｃ）他の賦形剤との混合に先立ち、挽きつぶし、および
／または微小化して大きな表面積を有する粉末とする。

ｄ）溶液とし、次いで大きな表面積を有する不活性な賦
形剤、例えばコロイド状二酸化シリコン中に分散させる
。溶剤を蒸発させ、さらに賦形剤を添加する。

ｅ）他の賦形剤との混合に先立ち、シクロデキストリン
との複合体を形成せしめる。この複合体は、光安定性の
向上にも寄与する。またはｆ）他の賦形剤との混合に先
立ち、固溶体とするか、または例えばポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、変性セルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、尿素もしくは糖など
と共沈させる。

本発明の化合物を、そのままの形態で、または先に中間
体として述べたような変性した形態で、放出を調節した
形態に製剤することができる。即ち、これらの化合物を
例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースまたはアクリレート／メタクリレートポリマー
からなるポリマー基質中に分散または含有せしめること
ができる。また、これらの化合物を半透膜、例えばセラ
ック、エチルセルロースマタはアクリレート／メタクリ
レートポリマーなどで被覆した錠剤または珠剤に調製す
ることができる。

本発明の化合物は、他の製薬的に活性な化合物、例えば
利尿剤、ベーター遮断薬、抗高血圧剤または変力化剤な
どと組み合わせて投与することができる。他の製薬的に
活性な化合物の投与量は、その化合物のみを投与する際
に従来用いられている量でよいが、ある程度少なくする
ことが好ましい。これらの組み合わせの例としては、例
えば１日当り５〜１００ミリグラムの範囲で有効な本発
明の化合物の１種を、１旧に１〜２００ミリグラムの範
囲の投与量で、下記の１日当りの投与量のベーター遮断
剤、抗高血圧剤および利尿剤と組み合わせることができ
る。

ヒドロクロロチアジド（１５〜２００１ｇ）、クロロチ
アジド（１２５〜２０ｏｏｍｇ）、エタクリン酸（１５
〜１０１００ｌ、アミロライド（５〜２０■）。

フロセミド（５〜８０ｍｇ）、プロパノロール（２０〜
４８０ｑ）、チモロール（５〜５０冨ｇ）、カプトプリ
ル（１０〜５００■）、メチルドパ（６５〜２０００叩
）またはジゴキシン（０，１〜０．５８ｇ）。さらに、
ヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｙ）とアミロ２
イド（５〜２０欝ｇ）と本発明の化合物（５〜２００■
）、およびヒドロクロロチアジド（１５〜２００冨ｇ）
とチモロール（５〜２００■）と本発明の化合物（３〜
２００ＩＩ１ｇ）の３種の医薬の組み合わせも有効であ
る。上記の投与量は、１日に何回かに分けて投与するた
めに各単位投与量に調整することができる。また、症状
の程度、患者の体重および当業者に認識しうるその他の
要因によシ、投与量を変化させることができる。

式Ｉの化合物の成るものは非対称であシ、方法ｂ）によ
シ光学異性体となり、または自体公知の従来技術を用い
た立体特異性合成によシ製造することができる。

従って、本発明はこれらの化合物をそれらの個々の光学
異性体およびラセミ体または個々の異性体の混合物とし
て提供する。

本発明の化合物の成るものは、溶媒和化合物、例えば水
和物またはアルコール化物などを形成し得るものであシ
、また成るものは光感受性であるため、特定の波長の光
に分解量までさらされることのないように製造し、取り
扱い、貯蔵し、製剤化しなくてはならない。

本発明を以下の実施例に基づいて説明するが、これらに
限定されるものではない。温度は℃で表わす。

実施例　１ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−［３−クロロ
−６−フルオロ−２−（）　ＩＪフルオロメチル）フェ
ニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−
Ｌ６−’）メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト 粉末化した水酸化カリウム（０，１４４ｆ、２．５７ｍ
ｍｏｔ）およびヨードメタン（８０ｔｔＬ、１．２８　
ｍ　ｍｏＬ）を、攪拌下で、乾燥ジメチルスルホキシド
（５ゴ）中の６−メチル５−（１−メチルエチル）４−
［３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−（フルオロメチル）　−１，４−
ジヒドロ−６−メチル−６，５−ピリジンジカルボキシ
レーｔ（ｏ、３ｆ、０．６４ｍｍｏｔ）の溶液に加えた
。１時間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、生成物
を酢酸エチル（×５）で抽出した。有機抽出物を塩水で
洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤を蒸発させた。シリ
カ上のクロマトグラフィーでエーテル／石油エーテル（
６０〜８０℃）で溶出し１次いで石油エーテル（６０〜
８０℃）から結晶させ、表題の化合物を得た。融点９４
′Ｎ９６℃０ 実施例２〜４の化合物は、対応する出発物質および実施
例１の方法を用いて製造した。

実施例　２ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−２−（フルオロメチル）＝１．４−
ジヒドロ−１，６−シメチルー３，５−ピリジンジカル
ボキシレート 石油エーテル（６０〜８０℃）よシ結晶させた。

融点９５〜９６℃。

実施例　３ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−シアノ
フェニル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒド
ロ−１，６−シメチルー３，５−ピリジンジカルボキシ
レート ２−プロパツール／石油エーテル（６０〜８０℃）より
結晶させた。融点９１〜９２℃。

実施例　４ ５−シクロペンチル６−メチル２−（フルオロメチル）
−Ｌ４−：）ヒドロ−１，６−シメチルー４−（２−メ
チル−３−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート ２−プロパツール／石油エーテル（６０〜８０℃）より
結晶させた。融点１２５〜６Ｃ０実施例　Ａ ａ）　　３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒド ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液６［，４ｔ
ｄ、９７ｍｍｏｔ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５０
ｍ１．）中の１−クロロ−４−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン（１ｚ８ｆ、９１ｍｍｏｔ）の
溶液に、窒素下で一７３℃において攪拌しながら１．５
時間にわたって添加した。さらに１，５時間この温度で
反応させた後、乾燥テトラヒドロフラン（２Ｍ）中のＮ
−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（１０，８６ｍｌ
、９０　ｍ　ｍｏｔ）を０．５時間にわたって添加した
。１５分後、反応混合物を１０チ硫酸水溶液に注いだ。

エーテル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、
乾燥しくＮａ２８０４）、溶剤を蒸発させた。残留物を
ＨＰＩＬｃで酢酸エチル／石油エーテル（６０〜８０℃
）混合物で溶出させ、精製した。最初の溶出物は捨てた
。

さらに溶出を続け、６−クロロ−６−フルオロ−２−（
トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８，３５ｆ）
を産出した。

Ｍ＋２２６／２２Ｂ、ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ２　）δ１０
．５　（ｑ、Ｈ）ｂ）３−メチル５−（１−メチルエチ
ル）４−〔６−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル］−２−（フルオロメチル）　−
１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリ
フルオロメチル）ベンズアルデヒド（１，３ｔ　、５．
７ｍｍｏｔ）、メチル４−フルオロ−３−オキソブタノ
エート（０，７７ｔ、５．７　ｍｍｏＬ　）および１−
メチルエチル３−アミノー２−ブテノニー）　（０，８
２ｔ、５．７ｍｍｏｔ）を、窒素下で攪拌しながら、９
０℃において１．５時間、ついで１００℃において１．
５時間、さらに１１０℃において１時間加熱した。冷却
した反応混合物を、溶出剤として最初に塩化メチレンを
。

次いでトルエン／酢酸エチル混合物を用い、シリカ上で
２回クロマトグラフィーで溶出した。

石油エーテル（６０〜８０℃）から結晶させた後。

副表題の化合物（０，２ｆ）を得た。融点１４２〜３℃
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は場合によつては１個またはそれ以上の
   ハロゲン、ニトロ、−ＣＮ、または炭素数１〜６のアル
   キル（このアルキルは場合によつて置換される）である
   基によつて置換されるフェニルを表わし、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なり、各々炭素数１
   〜６のアルキルまたは炭素数３〜８のシクロアルキルを
   表わし、 Ｒ＿４はハロゲンによつて置換された炭素数１〜６のア
   ルキルを表わし、 Ｒ＿５は炭素数１〜６のアルキルを表わす。）の化合物
   。 ２）Ｒ＿１がフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび
   トリフルオロメチルから選ばれる１、２または３個の基
   によつて置換されたフェニルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３）Ｒ＿２およびＲ＿３がメチル、エチル、イソプロピ
   ル、シクロペンチルおよびシクロブチルから選ばれたも
   のである特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
   物。 ４）Ｒ＿２がイソプロピル、シクロペンチルまたはシク
   ロブチルであり、Ｒ＿３がメチルであり、Ｒ＿４がモノ
   −フルオロメチルである特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載された化合物。 ５）Ｒ＿５がメチルである特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載された化合物。 ６）３−メチル５−（１−メチルエチル）４−〔３−ク
   ロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
   ニル〕−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−
   １，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   ト、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （２，３）−ジクロロフェニル）−２−（フルオロメチ
   ル）−１，４−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、３−メチル５−（１−メ
   チルエチル）４− （３−シアノフェニル）−２−（フルオロメチル）−１
   ，４−ジヒドロ−１，６−ジメチル−３，５−ピリジン
   ジカルボキシレート、または５−シクロペンチル３−メ
   チル２−（フル オロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，６−ジメチル−
   ４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
   リジンジカルボキシレート。 ７）特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載された
   化合物を製薬的に許容し得るアジユバント、希釈剤また
   は担体との混合物として含む医薬組成物。 ８）医薬として用いる特許請求の範囲第１〜６項のいず
   れかに記載された化合物。 ９）心血管の病状を治療するための医薬組成物の製造に
   おける特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載され
   た化合物の使用。 １０）ａ）Ｒ＿５が水素である式 I に対応する化合物
   の炭素数１〜６のアルキル化、または ｂ）式 I の化合物の光学異性体混合物の分割による式
   I の化合物の光学異性体の製造 からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
   。