JPH05279255A - 尿酸排泄促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は同一または異なってアル
キル、Ｒ₄ は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲン化アル
キル又はシアノ、Ｘはビニレン又はアゾメチンで表わさ
れる基、Ａはアルキレン、Ｂは−Ｎ( Ｒ₆)( Ｒ₇)又は 【化２】 （Ｒ₆ 及びＲ₇ は同一又は異なってアルキル、アラルキ
ル又はアリール、Ｒ₈ 及びＡｒはアリール、ｎは１を示
す）で表わされる基を示す〕で表わされるジヒドロピリ
ジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする尿酸排
泄促進剤。 【作用・効果】 本発明の尿酸排泄促進剤は、尿中への
尿酸排泄を促進することにより血中尿酸量を低下させ
る。このため、尿酸排泄促進剤として、高尿酸血症、高
尿酸尿症、痛風及び痛風性関節炎等の予防・治療に有用
である。さらに、高尿酸血症に基づく腎炎及び種々の腎
障害の予防・治療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする尿酸排泄促進剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】尿酸は通
常、糸球体で濾過され、そのかなりの部分が尿細管で再
吸収される。一般に尿酸排泄促進剤とは、この尿細管で
の尿酸再吸収を抑制することにより、尿中への尿酸排泄
を促進する薬物である。これによって、尿酸代謝異常ま
たは尿酸排泄障害に伴う体内尿酸蓄積を解消し、また体
内尿酸量をコントロールすることが可能である。

【０００３】体内尿酸蓄積によって生じる疾病には、高
尿酸血症、痛風、痛風性関節炎及び腎障害等が知られて
いる。一般に血中尿酸値を５〜７ mg/dlに維持すれば、
痛風の急性発作は軽症化し、結節は縮小し、また尿酸の
腎内滞留による腎障害も改善される。この目的のため、
血中尿酸値のコントロールが可能である薬剤が望まれる
が、このためには作用が緩和で且つ持続性がありその
上、副作用の少ない長期連用可能な尿酸排泄促進剤が必
要とされる。

【０００４】ところで、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）
はカルシウムチャンネル拮抗作用を有しており、抗高血
圧剤、末梢および脳の血管拡張剤、冠動脈治療剤（狭心
症治療剤）として有用であることは既に知られている
（特開昭６３−２２５３５６公報）。

【０００５】本発明者らはこのジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６公
報）、強心薬（特願平２−１６６０９３公報）としても
極めて有用であることを見出している。

【０００６】更に、本発明者らが鋭意研究を行った結
果、当該ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）が、これまで見
出されていた上記の作用とは別の、予想外の作用、即ち
尿酸排泄促進作用をも有し、尿酸排泄促進剤として有用
であることを見出した。

【０００７】本発明の目的は、緩和で持続性があり、更
に副作用の少ない尿酸排泄促進剤を提供することであ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗高血圧
剤、末梢および脳の血管拡張剤、冠動脈治療剤などとし
て有用であると知られていた、下記特定の構造を有する
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩が、
公知作用以外に更に強い尿酸排泄促進作用をも有するこ
とを見出して本発明を完成した。

【０００９】本発明の尿酸排泄促進剤は、その有効成分
が一般式：

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄ およびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または

【００１２】

【化４】

【００１３】（Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
およびその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）である。

【００１４】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１５】一般式（Ｉ）において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ および
Ｒ₃ で示されるアルキルは直鎖状、分岐状のいずれでも
よく、特に炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、と
りわけ炭素数１〜４のものが好ましい。これらアルキル
の末端にさらに炭素数３〜６の低級シクロアルキル（例
えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルメチル等）を有してもよい。

【００１６】Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。また
Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるアルコキシアルキルと
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。

【００１７】Ｒ₄ およびＲ₅ で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
していてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合位
置に対して２位または／および３位であるものが好まし
い。Ｒ₄ およびＲ₅ におけるハロゲンとしてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ
素原子または塩素原子が好ましく、アルキル、シクロア
ルキルとしてはＲ₁ 〜Ｒ₃ として例示したものが好まし
い。アルコキシおよびアルキルチオとしてはそれぞれ炭
素数１〜３の低級アルキルを有するものが好ましく、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオがそれぞれの例として挙げられる。アルコキシカル
ボニルとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の炭素数２〜４のものが挙げられる。ハロゲン化物
のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲン化アルキルは
その一部の水素原子がハロゲン化されたもの〔(CF₃)₂CH
CH₂-、CF₃CH₂- 等〕、その全部の水素原子がハロゲン化
されたもの（トリフルオロメチル等）であってもよい。
また、ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハ
ロゲン化されたものであっても、全部の水素原子がハロ
ゲン化されたものであってもよい。ハロゲン化アルキル
およびハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好
ましくは１〜４である。アルキルスルホニルおよびアル
キルスルフィニルにおけるアルキルとしては前記Ｒ₁ 〜
Ｒ₃ で例示したものが、即ち炭素数１〜６（好ましくは
炭素数１〜４）のものが挙げられる。

【００１８】Ｒ₄ としては、シアノ、ハロゲン化アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）が、またＲ₅ として
は、水素原子が好ましい。

【００１９】Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁ 〜Ｒ₃ で例示し
たものが挙げられる。アラルキルとしては、ベンジル、
α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニ
ルプロピル等のフェニルＣ_1-3アルキルが挙げられ、ア
リールとしてはフェニル、ナフチル等が挙げられ、これ
らの芳香環は任意の位置に同一または異なる置換基を有
していてもよい。これら芳香環上の置換基の例として
は、例えば前記Ｒ₄ およびＲ₅ として例示したものが挙
げられる。ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄ 、Ｒ₅
として例示した置換基を有していてもよい。

【００２０】Ａで示されるアルキレンとしては直鎖状ま
たは分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的に
はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２−
ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００２１】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈で例示したものが挙
げられ、同様の置換基を有していてもよい。ジヒドロピ
リジンの４位置換基である

【００２２】

【化５】

【００２３】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（-CH=CH-)である場合はベンゼン環を、アゾメチン（-C
H=N-) の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその
任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよ
い。

【００２４】置換基Ｒ₄ 、Ｒ₅ はジヒドロピリジンの４
位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位の
いずれで置換してもよく、好ましくはオルト位または／
およびメタ位で置換している。

【００２５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩が例示される。

【００２６】

【表１】

【００２７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩等
が例示される。

【００２８】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００２９】具体的には特開昭６３−１０７９７５号公
報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−２
２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公報、
特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５２３
５１号公報、特開昭６１−２６００６４号に記載された
製法を用いて製造される。

【００３０】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。

【００３１】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との
塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。

【００３２】

【作用効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジン
誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、哺
乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネ
コ、ヒト等）において緩やかな作用発現と長い持続時間
を有する尿酸排泄促進作用が認められる。

【００３３】従って、当該ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩は、高尿酸血症、高尿酸尿
症、痛風等に対する予防・治療に有用である。また、高
尿酸血症に基づく腎炎または腎障害（高尿酸血性腎
症）、すなわち、高尿酸血症性急性腎不全（急性尿酸性
腎症）、高尿酸性腎症（痛風腎、慢性痛風性腎症、慢性
間質性腎炎）、家族性高尿酸性腎症等の予防・治療にも
有用である。故に、これら疾患の諸症状である痛風結
節、痛風発作、痛風関節炎、尿酸結石等にも効果を奏す
る。

【００３４】その作用機序としては、尿酸が腎尿細管か
ら再吸収されるのを防ぎ尿中に排泄されるのを促進す
る。痛風の場合は、血中尿酸を低下させ、関節に沈着す
る尿酸を減らすのに有効であると考えられる。

【００３５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）
等、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組
成物とし、経口的または非経口的に投与することができ
る。上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩はその有効量が配合される。投与量は
投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令等によって
も異なるが、例えば成人患者に経口投与する場合は、
０. ０５〜２０mg／kg体重／日、特に０．１〜４mg／kg
体重／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。

【００３６】また、静脈内投与の場合は、０．１〜３０
０μｇ／kg体重／日、特に５〜１００μｇ／kg体重／日
を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。

【００３７】

【実験例・実施例・参考例】以下、実験例、実施例、参
考例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらの
実験例・実施例は本発明を限定するものではない。な
お、¹ Ｈ−ＮＭＲ測定について、特に記載のないものは
ＣＤＣｌ₃ を使用した。

【００３８】実験例１ １０〜１１週令の体重１４〜１６ｇの雄性マウス（一群
３〜５匹）を使用して、ＬＤ₅₀を求めた。その結果は少
なくとも＞１１００mg／kg体重であり、ほとんどの化合
物は＞１４００mg／kg体重であった。

【００３９】従って、本発明で使用されるジヒドロピリ
ジン誘導体およびその酸付加塩は既知の化合物より有意
に急性毒性値が高く、より安全性が高いものである。

【００４０】実験例２ 健康な成人男性に対して、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩を経口投与した場合の体内尿
酸濃度の増減推移を検討した。即ち、該化合物の投与前
・後における血中の尿酸濃度について比較した。

【００４１】被験薬剤：後記化合物２（参考例）を実施
例４の記載に基づき処方し、ハードゼラチンカプセルに
充填して、カプセル剤として調製した。

【００４２】方法：以下の試験は１群３〜６人をもって
実施した。 試験Ｉ （１〜７）：試験群を７群用意し、それぞれ異
なる量の被験薬剤（０．２５〜１６mg）を絶食空腹時に
単回投与し、空腹時での投与量に依存する効果を比較し
た。なお試験Ｉ−１は１群３名、Ｉ−２〜７は１群５名
で行った。 試験II （１、２）：絶食空腹時(II-1)と食後(II-2)に
おいて、１週間隔のクロスオーバー法で被験薬剤１６mg
をそれぞれ単回投与し、食事による影響をみた。なお、
試験は１群６名で行った。 試験III （１〜４）：試験群を４群（１群５名）用意
し、それぞれ異なる量の被験薬剤（４〜３２mg）を食後
に単回投与し、食後での投与量に依存する効果を比較し
た。 試験IV ：食後、被験薬剤８mgを７日間にわ
たり、反復投与した。なお、試験は１群６名で行った。

【００４３】被験薬剤投与前、及び投与１日後、静脈よ
り採血し、酵素法を用いて血中内の尿酸の濃度を測定し
た。なお試験IVの場合は、最終投与日の翌日に採血・測
定を行った。

【００４４】結果を表２に示した。それぞれの値は各群
の平均値である。

【００４５】

【表２】

【００４６】実験例３ 健康な成人男性（若干高血圧傾向にある）患者を対象に
して、被験薬剤を経口投与した場合の、投与前・後にお
ける血中の尿酸濃度を測定した。被験薬剤８mgを食後単
回投与した場合（試験Ｉ）と、同剤を６日間にわたり反
復投与した場合（試験II）とを比較した。

【００４７】被験薬剤投与前、及び投与１日後、静脈よ
り採血し、酵素法を用いて血中内の尿酸の濃度を測定し
た。

【００４８】結果を表３に示した。それぞれの値は各群
の平均値である。

【００４９】

【表３】

【００５０】実験例４ 尿中への尿酸及びクレアチニ
ン排泄量 上記実験例３で実施した試験Ｉ、IIにおいて、それぞれ
被験薬剤投与前・後の尿中尿酸及びクレアチニン濃度を
測定し、尿中への尿酸及びクレアチニン排泄量を調べ、
該薬剤の影響を調べた。

【００５１】図１に尿中への尿酸排泄量の推移をを示し
た。

【００５２】図１の結果から、本発明ジヒドロピリジン
誘導体またはその酸付加塩投与後に尿酸の有意な排泄量
増加が認められた。それに対し、クレアチニン排泄量は
図２に示すように、若干増加したものの有意差は認めら
れなかった。このことから、該薬剤投与後に尿酸の血中
濃度が低下する理由は、尿酸合成阻害ではなく尿酸排泄
増加によるものであると示唆される。即ち、当該薬剤は
尿酸排泄促進剤として位置づけされるものである。

【００５３】参考例 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：

【００５４】１００mlのナスフラスコに、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（1.１４４ｇ、7.５７mmol) 、アセト酢
酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エチル（3.４６４ｇ、7.５９mmol) およびメチル ３−
アミノクロトネート（８７３mg、7.５８mmol) を入れ、
イソプロパノール（１２ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、１６時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール（４５：１）〕およびカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（２：３）〕により分離して得られた粗生成物を、
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
１を2.５０３ｇ得た（収率４８％）。

【００５５】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００５６】この化合物１（２．１２４ｇ、３．１６mm
ol）を２００mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバー
を装着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００ml）を
加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しなが
ら、室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標
記化合物２を約２．２２ｇ得た。

【００５７】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A₂B₂・q, J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.
28 (1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H,
t, J=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.4
5 (4H), 2.95 (2H, t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞ
れ3H, s)．

【００５８】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209( 富士化学社製） 110ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００５９】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠して、１錠２００mgの錠剤とした。

【００６０】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００６１】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【００６２】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００６３】実施例４ 化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、４０℃にて溶
解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた
溶液 600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士
化学産業社製「ノイシリンＵＳ₂ 」）370gを攪拌造粒機
にて混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ
型 30gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒し
た。その後、通風乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、
４２〜２００meshにて篩過し、カプセル充填用細粒 550
g を調製した。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩投与による、尿中への尿酸排泄量の推移及びその効
果を示した図である。

【図２】本発明ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩投与による、尿中へのクレアチニン排泄量の推移を
示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 6701−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なってア
   ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
   Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素原子、ハロゲ
   ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
   ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
   ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
   キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄ お
   よびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
   たはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、
   Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または 【化２】 （Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異なって水素原
   子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
   またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
   ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
   基を示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体または
   その酸付加塩を有効成分とする尿酸排泄促進剤。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異な
   ってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲ
   ン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆ およびＲ₇は同一また
   は異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ₈
   はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１である請求項１記
   載の尿酸排泄促進剤。