JPS6140203B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフエルラ酸エステル（以下、本物質を
FEと称する）を高含有し、油溶化した皮膚塗擦
用剤に関するものである。その特徴は、卵黄油又
はラノリン又はラノリン誘導体（ラノリン脂肪
酸、ラノリンアルコールなど）に、FEがきわめ
て良好に、可溶化することを見出し、これをもと
に本発明を完成させたものである。 FEは、その代表的なものに、ガンマーオリザ
ノールが知られ、主として更年期障害、頭部又は
頚部外傷後遺症、老人ボケなどの症状の治療剤と
して、経口投与又は注射剤（筋肉内注射）投与が
行なわれている。 一方、皮膚科領域への応用は、その薬理的作用
として、局所皮脂分泌量の増加、脂腺賦活作用、
皮温上昇作用が報告され、これをもとに、化粧品
類には、クリームや乳液、ヘアートニツク養毛料
などに添加されている。又、最近では、ワセリン
などの軟膏剤中に１％のFEを含有した塗擦剤に
より、老人性乾皮症等々に治験され、有効である
との報告もある。 しかしながら、欠点としてはFEを皮膚塗擦剤
として用いて、即効的な治療効果を期待しようと
すると、FEは各種の油脂類中には、ごく微量し
か可溶化されない。つまり、軟膏類や化粧料に用
いられる油脂類中では、上限溶解量として、１〜
２％であり、たとえば、医薬外用軟膏剤であるワ
セリン、吸水軟膏、親水軟膏に、可溶となる量
は、可温下では１％内外、冷却されると１％以下
が実際上の可溶量であつた。つまり、１％以上を
添加すると、油溶化されない過剰分のFEは、そ
の軟膏中で、結晶状を呈して不溶となる。又、オ
リーブ油や、その他の化粧品や医薬品などに利用
の多い、大豆油、ゴマ油などの液状油や、豚脂、
牛脂中でも１％以下が可溶化される上限であつ
た。そこで、本発明者らは、FEが上述した皮膚
外用塗擦剤や、油脂類中に大量に加えても、常に
安定に油溶化された状態について、検索した結
果、FEをあらかじめ、卵黄油又はラノリン又は
ラノリン誘導体（ラノリン脂肪酸、ラノリンアル
コールなど）中で混合することにより、完全に溶
解されることが判明した。すなわち、この溶解物
を用いれば、どんな油脂類を用いた処方中でも、
乳化剤を用いることなく、油溶化された状態で、
任意に配合できることを見出した。 つまり、FEを油脂類中に添加するには、あら
かじめFEの溶解剤として、卵黄油又はラノリン
又はラノリン誘導体を用いることが良いことがわ
かつた。しかし、FEの溶解法について述べれば
次の実施例に示すごとく、簡易である。 〔実施例〕 あらかじめ卵黄油（ここで用いる卵黄油の成分
組成及び性状は、液状油を呈し、リン脂質含量は
１〜10％を含むものであるが、まつたく、リン脂
質を含まない状態の卵黄油でもよい）又は、ラノ
リン又はラノリン脂肪酸か、ラノリンアルコール
を、40〜100℃以下で加温しながらか撹拌し、こ
の中に徐々にFEを加えて混合させる。この操作
によつて、FEは溶解される。 この溶解されたFEの量と、加温条件について
みると、第２図に示すような成績結果が得られ
た。すなわち、卵黄油やラノリンには、大量に可
溶化され、しかも冷却によつても安定に可溶化さ
れている。 従来、FEを化粧品や皮膚外用剤中に配合して
用いられてきたことは、上述したごとく公知であ
るも、その含有量となると、FEを１％が上限で
それ以上含有したものはなかつた。しかも、その
添加されたFEの全量が、完全に可溶化された状
態にある製剤は、見当らなかつた。つまり、油脂
類に可溶となる量は、ごくわずかであつたため、
FEを処方中に添加する際は、乳化剤（界面活性
剤）などを添加することにより、クリームや乳液
剤としてFEの結晶を、油脂類中に分散させた状
態で用いられ、その分散したFEの粒子は、とう
てい経皮内吸収又は滲透して、効果を高めるには
至らないものであつた。つまり、化粧品や軟膏類
に可溶となつた量が、皮膚表皮から滲透性が期待
されて、本来の治療的作用を発揮するための量で
ある。すなわち、経皮吸収を考えるとき、その第
一条件は、油溶性であること。さらに、どんな油
脂類にも可溶であれば、その薬物の吸収性は向上
すると考えられるが、本発明は、卵黄油又はラノ
リン又はラノリン誘導体との併用により、これら
の欠点を解決させたものである。治療的効果は、
短期間に自覚症状を取りさる必要があるも、その
ためのFEの含有量となると、１％程度では、そ
の作用は緩慢であり、即効性に欠いていた。した
がつて医家向用の短期治療薬剤としては不向きで
あつた。しかしながら、従来は１％以上を可溶化
させて用いる方法が見当らず、不十分な含有量の
状態で、用いられていたわけである。すくなくと
も、FEの短期治療剤として用いるには、５％程
度が可溶化された皮膚塗擦剤が必要とされていた
が、本発明は、これを可能としたものである。
尚、実施例で用いた卵黄油は、液状油で、その中
にリン脂質類（レシチンなど）は、ほとんど含ま
れていないものを用いた。つまり、市販品には、
卵黄油と称するものに、レシチンなどのリン脂質
を高含有したものもあるが、ここでは、卵黄中か
らレシチンを抽出する過程で除去して得られる、
リン脂質を含まない液状油を用いても、FEは溶
解する。したがつて、卵黄油中に含有するリン脂
質自体が示す。両性界面活性作用がもたらした分
散性や乳化助剤的効果によつて、FEが溶解され
たのとは、やや異つていて、卵黄油とFEには、
特別な関係があるものと思われた。もちろん、レ
シチンなどのリン脂質を含有した卵黄油中では、
FEはさらに溶解性が向上する。さて、実施例で
示した方法で、卵黄油中にFEを20％を含有させ
て、調整した組成物をもとに、水泡性皮膚炎症に
対して塗擦を試みた。この症状は、両足の指間に
小水泡、小膿抱、落屑などが集族して、明画な境
界をなしたもので、湿疹が併発していたり、皮膚
浸潤肥厚や痒がともなう疾患である。 成績結果を、表１に示す。

【表】 有効、−は効果なし）
上表１で示す症状に対しては、投与法は、足指
間の局所へ、直接塗擦し、さらにリント布に塗布
させ、局部に密着させ、１日１回の処置をした。
投与期間は１〜２週間で実施し、その期間中は、
他に併用する薬剤はなく、単独で行つた。その結
果としては、痒は塗擦後、約20〜30分で消失さ
れる。又、浸潤肥厚部が２〜３日程度で、はが
れ、約１週間で表皮が形成される。湿疹に対して
も、きわめて良効である。また、汗疱状白癬症な
どの症状には、グルセオフルビンの内服剤などと
の併用で著効である。 次に、このFEの可溶化組成物による皮膚塗擦
用剤の有する特長は、チロジナーゼ活性抑制作用
を示すことである。つまり、FE自体の結晶末や
卵黄油やレシチン、ラノリン又はラノリン誘導体
には、チロジナーゼ活性抑制作用は認められない
のに対し、FEの可溶化組成物は、次の試験法に
より試験した結果、ビタミンＣに比較して、やや
弱いが、ビタミンＣのように溶解後、急速に抑制
作用が低下してしまうようなことがなく、長期間
持続したチロジナーゼ活性抑制作用を有すること
である。したがつて、皮膚のメラニン色素生成を
抑制し、皮膚の色素の異状沈着症に対して、その
コントローラ剤として有効的であると推定され
た。又、その抑制作用はFEの可溶化組成物が0.3
％以上の状態で認められるも、臨床的には、少な
くとも１％以上の含有が必要と思われる。

【表】 （試験法） ジヤガイモから抽出精製した、酵素力価の一定
な状態におけるチロジナーゼを用い、標準物質
（阻害剤）として、Ｌ―アスコルビン酸の0.2％液
を用いて行つた。あらかじめ、直径８cmのシヤー
レに、寒天２％、Ｌ―チロジン0.1％の溶液を入
れ、これにFEの溶解調整物（阻害物質）を加
え、冷却凝固させ、その上に0.5％チロジナーゼ
液を流し、37℃の恒温槽中に、48時間放置し、こ
のシヤーレー中の寒天表面の黒化される程度を観
察して、抑制作用の有無及び、その持続性につい
て判定した。 上記(2)の結果をもとに考察してみると、FEの
可溶化物が示す。チロジナーゼ活性抑制作用は、
基質チロジンと拮抗して、メラニン色素の生成を
抑制するものと考えられ、つまりチロジナーゼの
基質特異性による、チロジンとFEの構造類似に
よるものと推定される。ビタミンＣを有するチロ
ジナーゼ活性抑制作用が、チロジンの酸化を、還
元力によつて阻害して、抑制しているわけである
が、この作用機構とは異なつたものであり、ビタ
ミンＣに比べ、弱くても、その効果は、長期間持
続されるわけであり、色素沈着症の治療剤として
は、持続性の高いものが求められていて、この点
本発明は有利な条件をもつている。 次に、処方例を、％で示す。 （処方例 １） 卵黄油（エツグオイル） ……80％ フエルラ酸エステル（オリザガンマーＶ）
……20 ＊70〜80℃で卵黄油を加温下で撹拌しながら、フ
エルラ酸エステルを徐々に加えて製する。 （処方例 ２） 処方例１で製した溶解組成物 ……20 を、ワセリン、親水軟膏、吸水軟膏などの日本薬
局方収載の軟膏剤中に、全量が100になるように
混合する。温度は50〜60℃で撹拌しながら製す
る。 （処方例 ３） ラノリン（日局）又はフルラインSP（精製液
状ラノリン）又はアセランＪ（アセチル化ラノリ
ン）又はプロテクランSK88（水溶性リポイドラ
ノリン）又はスーパーハートラン（ラノリンアル
コール）又はクレスタランAB（イソプロラノリ
ンエステル） ……60 フエルラ酸エステル ……20 ＊45〜50℃で、ラノリン又はその誘導体を加温下
で撹拌しながら、フエルナ酸エステルを徐々に
加えて製する。この他、ラノリンにエチエンオ
キサイトを附加させた物質にも可溶である。 （処方例 ４） 処方例３で製した溶解組成物 ……30 を、ワセリン、親水軟膏、吸収軟膏などに、全量
が100になるように混合する。温度は50〜60℃で
撹拌しながら製する。 （処方例 ５） 卵黄油 ……80 ラノリン ……５ フエルラ酸エステル ……15 ＊卵黄油を70〜80℃で加温下で、ラノリンを加え
て混合したあと、フエルラ酸エステルを徐々に
加えて撹拌して製する。 なお、ラノリン又はその誘導体を用いる際は、
少量の卵黄レシチン又は大豆レシチンを加えるこ
とによつて、皮膚炎症を抑制させる傾向を示し、
カユミなどをやわらげる。又、大豆レシチンや、
卵黄レシチンとして高純度のものより、卵黄油中
にリン脂質含量が25％〜55％程度を含有したもの
の方が、その抗炎症的効果が高いように思われる
ので、場合によつては、抗アレルギー剤的な面か
らすれば、卵黄油を用いる方が有利と考えられ
る。しかし、カユミを抑制する効果は、とくにレ
シチン（リン脂質）が含まれていない卵黄油で、
これにフエルラ酸エステルを溶解させた状態のも
ので著明であり、このことについては、前表〔表
１〕で関連して述べたように、フエルラ酸エステ
ル自体が可溶化されることによつて、抗アレルギ
ー作用又は痒抑制作用が発現されると推定され
る。いずれにしても卵黄油とフエルラ酸エステル
との組合せは、両物質の相集的な効果によつて、
皮膚塗擦用剤としては有利なものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、フエルラ酸エステルの液体クロマト
グラフイーによるピークを示す。ａはフエルラ酸
エステル。測定条件は、カラム：LS410、溶離
液：メタノール、流速1.0ml／min、チヤートス
ピード：0.5cm／min、カラム温度：40℃、検出
波長：UV254nm、感度：124AUFS。第２図は、
フエルラ酸エステルの卵黄油（リン脂質を含有し
ていないもの）中、ラノリン中に溶解する量に関
する、温度との関係を示すグラフ。 １は卵黄油中、２はラノリン中、３はワセリン
中。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはステロイド基を示す）〔１〕で示
   される、フエルラ酸エステルを主薬物質となし、
   その可溶化基剤が、卵黄油、又はラノリン、又は
   ラノリン誘導体からなり、その基剤となす卵黄油
   にあつては、総リン脂質の含有量がゼロ、又は１
   〜10％内外の含有量であり、さらに、ラノリン誘
   導体としては、少なくともラノリン脂肪酸、ラノ
   リンアルコール、イソプロラノリンエステル、ア
   セチル化ラノリンの内、その１種が基剤であり、
   これらの基剤中に、主役物質が少なくとも５％以
   上、溶解させてなることを特徴とする、油溶化皮
   膚塗擦用剤。