JPS6140229B2 - - Google Patents

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JPS6140229B2
JPS6140229B2 JP5275480A JP5275480A JPS6140229B2 JP S6140229 B2 JPS6140229 B2 JP S6140229B2 JP 5275480 A JP5275480 A JP 5275480A JP 5275480 A JP5275480 A JP 5275480A JP S6140229 B2 JPS6140229 B2 JP S6140229B2
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general formula
formula
amino
dimethoxyquinazoline
piperazinyl
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JP5275480A
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Hironobu Sato
Hiroshi Fukumi
Hiroyuki Koike
Hiroshi Nishino
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Priority to IT67213/81A priority patent/IT1172225B/it
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 を有する新規なキナゾリン誘導体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩およびその製造法に関す
るものである。 上記式中、Ｒは置換基としてアルキル基もしく
はハロゲン原子を有するかあるいは有しないフエ
ニル基を示す。 前記一般式（）で示される好適化合物として
は、Ｒは置換基としてメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有
する直鎖状若しくは有枝鎖状のアルキル基、また
はフツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を有
するか有しないフエニル基を示し、―Ｏ―CH2R
基はベンゼン環上の２，３および４位のいずれか
を占める化合物があげられる。 更に、前記一般式（）で示される好適化合物
名を具体的に例示すると、 (1) ４―アミノ―２―〔４―２―ベンジルオキシ
ベンゾイル）―１―ピペラジニル〕―６，７―
ジメトキシキナゾリンおよびその塩酸塩 (2) ４―アミノ―２―〔４―（３―ベンジルオキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニル〕―６，７
―ジメトキシキナゾリンおよびその塩酸塩 (3) ４―アミノ―２―〔４―（４―ベンジルオキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニル〕―６，７
―ジメトキシキナゾリンおよびその塩酸塩 (4) ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―メチル
ベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジ
ニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリンおよび
その塩酸塩 (5) ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―フルオ
ロベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラ
ジニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリンおよ
び塩酸塩 (6) ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―クロロ
ベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジ
ニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリンおよび
その塩酸塩 (7) ４―アミノ―２―〔４―〔４―（２，４―ジ
クロロベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピ
ペラジニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリン
およびその塩酸塩 (8) ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―ブロモ
ベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジ
ニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリンおよび
その塩酸塩 などがあげられる。 キナゾリン系の抗高血圧剤としては、米国特許
第3511836号に記載されている一般名プラゾシン
と称せられる次式〔Ａ〕の薬剤が知られている。 本発明者等は更に優れた抗高血圧作用を有する
キナゾリン誘導体を求めて鋭意研究を行なつた結
果、前記一般式（）で表わされる新規な化合物
がプラゾシンにみられるような急激な降圧効果を
示さず、緩徐な抗高血圧作用を有すると共に、持
続性の作用を有する抗高血圧剤として有用である
ことを見出し、本発明を完成した。 本発明のキナゾリン誘導体（）は次の合成経
路により製造することができる。 式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前述した
ものと同意義を示す。 経路(a)は２―ハロゲノキナゾリン誘導体（）
を環状ジアミン誘導体（）と反応させる製法で
ある。 本反応を実施するに当つて、反応は前記一般式
（）を有する化合物を一般式（）を有する化
合物と接触させることによつて達成される。使用
する溶剤は、本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコー
ル類；酢酸エチル；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミドのような脂肪酸ジメチルアミド類
またはジメチルスルホキシド等が好適である。反
応温度は40〜200℃、好ましくは60〜150℃で、反
応時間は反応温度によつて異なるが、１乃至24時
間である。また出発物質は１般式（）を有する
化合物に対して、一般式（）を有する化合物を
当モル以上、好ましくは１〜２モル使用する。更
に脱酸剤としてトリエチルアミン、１，８―ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―７のような有
機塩基または重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ等の
無機塩基を加えることによつて反応を円滑に進め
ることができる。 経路(b)は４―アミノ―６，７―ジメトキシ―２
―（１―ピペラジニル）キナゾリン（）を安息
香酸誘導体またはその反応性誘導体（）と反応
させる製法である。安息香酸誘導体の反応性誘導
体としては通常、アミン類のアシル化に使用され
る酸ハライド、酸無水物あるいは炭酸モノアルキ
ルエステルとの混合酸無水物があげられる。 本反応を実施するに当つて、反応は前記一般式
（）を有する化合物を一般式（）を有する化
合物またはその反応性誘導体と接触させることに
よつて達成される。使用する溶剤は、本反応に関
与しなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類；メタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類；酢酸エチル；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミドのような
脂肪酸ジメチルアミド類またはジメチルスルホキ
シド等が好適である。反応温度は−10゜〜150℃
好ましくは−10゜〜50℃で、反応時間は反応温度
によつて異なるが、30分乃至24時間である。また
出発物質は一般式（）を有する化合物に対し
て、一般式（）を有する化合物またはその反応
性誘導体を当モル以上、好ましくは１〜２モル使
用する。更に脱酸剤としてトリエチルアミン、
１，８―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―
７のような有機塩基または重炭酸アルカリ、炭酸
アルカリ等の無機塩基を加えることによつて反応
を円滑に進めることができる。 経路(a)または経路(b)による反応を終了後、目的
化合物（）は常法に従つて反応混合物より析出
した結晶を取することによつて採集される。ま
た反応終了後、反応混合物を濃縮し、クロロホル
ム、酢酸エチルのような有機溶剤で抽出した溶液
から溶剤を留去することによつて採集される。こ
こに得られた目的化合物は必要ならば常法、例え
ば再結晶法などによつて更に精製することができ
る。 以上のような製法により合成される一般式
（）を有するキナゾリン誘導体はその製法によ
り遊離塩基あるいは薬学的に許容される塩として
得られるが、遊離塩基からこれらの塩へ、これら
の塩から遊離塩基への変換は通常の方法によつて
おこなうことができる。 薬学的に許容される酸付加塩とは塩基性化合物
の毒性を実質的に増大しない塩を意味し、塩酸、
リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸の塩、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸等の有機酸の塩を包含する。 本発明の化合物は薬理試験において優れた抗高
血圧作用を有し、各種の高血圧症、例えば本態性
高血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧の予防及び治
療に有効な化合物である。 本化合物の投与形態としては、経口投与の場合
には錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
水剤、懸濁剤等が挙げられる。非経口投与の場合
には注射剤、坐剤等が挙げられる。 本化合物の投与量は高血圧症の種類、症状の程
度によつて異なるが、一般的にいえば、経口投与
の場合、成人に対して１日0.1乃至200mg、好まし
くは１乃至100mgである。非経口投与の場合は経
口投与量の1/3乃至1/10である。 本化合物は単独投与でも各種の高血圧症の予防
及び治療に有効であるが、利尿剤、β―アドレナ
リン性受容体遮断剤等の他の降圧剤との併用も可
能である。 次に本発明の化合物の実施例および参考例をあ
げて具体的に説明するが、これらの実施例は本発
明を制限するものではない。 実施例 １ ４―アミノ―２―〔４―（２―ベンジルオキシ
ベンゾイル）―１―ピペラジニル〕―６，７―
ジメトキシキナゾリン・塩酸塩 ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン0.848gと１―（２―ベンジルオキシベ
ンゾイル）ピペラジン1.05gとをイソアミルアル
コール15mlに加え、２時間加熱還流した。冷却後
析出晶を取し、メタノールより再結晶して無色
粉末状晶1.09gを得た。 融点 215−216℃（分解）
【表】 実施例 ２ ４―アミノ―２―〔４―（３―ベンジルオキシ
ベンゾイル）―１―ピペラジニル〕―６，７―
ジメトキシキナゾリン・塩酸塩 ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン3.48gと１―（３―ベンジルオキシベ
ンゾイル）ピペラジン3.93gとをイソアミルアル
コール70mlに加え、４時間加熱還流した。冷却し
析出する結晶を取し、エタノールより再結晶し
て淡黄色柱状晶6.59gを得た。 融点 180−182℃（分解） 元素分析値（％） C28H29N5O4・HCl・H2Oとして 計算値：Ｃ，60.69；Ｈ，5.83；Ｎ，12.63；
Cl，6.40 実測値：Ｃ，60.87；Ｈ，5.63；Ｎ，12.62；
Cl，6.24 実施例 ３ ４―アミノ―２―〔４―（４―ベンジルオキシ
ベンゾイル）―１―ピペラジニル〕―６，７―
ジメトキシキナゾリン・塩酸塩 経路(a) ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン0.77gと１―（４―ベンジルオキシベ
ンゾイル）ピペラジン1.04gとをイソアミルアル
コール15mlに加え、２時間30分加熱還流した。冷
却し析出する結晶を取し、メタノールより再結
晶して淡黄色粉末状晶1.63gを得た。 融点 251−253℃（分解）
【表】 経路(b) ４―アミノ―２―（１―ピペラジニル）―６，
７―ジメトキシキナゾリン1.16gとトリエチルア
ミン1.16gとをテトラヒドロフラン20mlに加え、
30分間撹拌後、４―ベンジルオキシベンゾイルク
ロリド1.0gを加え、室温で15時間撹拌した。析出
晶を取し、水洗後、メタノールに溶解し、10％
塩化水素―メタノールを加えて1.9gの目的化合物
の塩酸塩を得た。 実施例 ４ ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―クロロベ
ンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジニ
ル〕―６，７―ジメトキシキナゾリン・塩酸塩 ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン0.75gと１―〔４―（４―クロロベン
ジルオキシ）ベンゾイル〕ピペラジン1.14gとを
イソアミルアルコール20mlに加え、２時間加熱還
流した。冷却し析出する結晶を取し、メタノー
ルより再結晶して淡黄色針状晶1.35gを得た。
融点 269−270℃（分解）
【表】 実施例 ５ ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―メチルベ
ンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジニ
ル〕―６，７―ジメトキシキナゾリン・塩酸塩 ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン0.56gと１―〔４―（４―メチルベン
ジルオキシ）ベンゾイル〕ピペラジン0.80gとを
イソアミルアルコール15mlに加え、４時間加熱還
流した。冷却し析出する結晶を取し、エタノー
ルより再結晶して淡黄色粉末状晶0.26gを得た。
融点 235〜237℃（分解）
【表】 実施例 ６ ４―アミノ―２―〔４―〔４―（２，４―ジク
ロロベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペ
ラジニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリン・
塩酸塩 ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン1.0gと１―〔４―（２，４―ジクロロ
ベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジン
1.68gとをイソアミルアルコール27mlに加え、４
時間加熱還流した。冷却し析出する結晶を取
し、50％水―エタノールより再結晶して淡黄色粉
末状晶2.32gを得た。
【表】 実施例 ７ ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―フルオロ
ベンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジ
ニル〕―６，７―ジメトキシキナゾリン・塩酸
塩 経路(a) ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン1.2gと１―〔４―４―フルオロ―ベン
ジルオキシ）ベンゾイル〕ピペラジン（融点102
〜103℃）1.9gとをイソアミルアルコール25mlに
加え４時間加熱還流した。析出結晶を取し、10
％NaOHを加えクロロホルムで抽出し、濃縮した
残留物をシリカゲルクロマトに付し、クロロホル
ムで溶出して10％塩化水素―エタノール溶液を加
えた。析出結晶を取し無色粉末状晶1.27gを得
た。 融点 276−277℃（分解） 元素分析値（％） C28H28N5O4F.HClとして 計算値：Ｃ，60.70；；Ｈ，5.28；Ｎ，12.64；
Cl，6.40；Ｆ，3.43 実測値：Ｃ，60.45；Ｈ，5.24；Ｎ，12.59；
Cl，6.60；Ｆ，3.18 経路(b) ４―アミノ―２―（１―ピペラジニル）―６，
７―ジメトキシキナゾリン1.45gとトリエチルア
ミン1.3gをジメチルホルムアミド10mlに溶かし、
冷却下に４―（４―フルオロベンジルオキシ）ベ
ンゾイルクロリド1.32gジメチルホルムアミド溶
液３mlを加えた。15時間撹拌後、メタノールを加
えて析出する結晶を取した。クロロホルム溶液
に溶かしてシリカゲルクロマトに付し、上記(a)と
同様に処理すると、目的化合物の塩酸塩2.6gが得
られた。 実施例 ８ ４―アミノ―２―〔４―〔４―（４―ブロモベ
ンジルオキシ）ベンゾイル〕―１―ピペラジニ
ル〕―６，７―ジメトキシキナゾリン・塩酸塩 ４―アミノ―２―クロロ―６，７―ジメトキシ
キナゾリン0.35gと１―〔４―（４―ブロモベン
ジルオキシ）―ベンゾイル〕ピペラジン（融点91
〜92℃）0.60gとをイソアミルアルコール10mlに
加え４時間加熱還流した。析出結晶を取し50％
エタノールより再結晶して無色粉末状晶0.55gを
得た。 融点 262−263℃（分解） 元素分析値（％） C28H28N5O4Br.HCl.1/2H2O
として 計算値：Ｃ，53.90；Ｈ，4.85；Ｎ，11.22；
Cl，5.68；Br，12.81 実測値：Ｃ，53.80；H4.91；Ｎ，11.16；Cl，
5.43；Br，12.24 参考例 １―（４―ベンジルオキシベンゾイル）ピペラ
ジンの製法 ピペラジン0.35gを酢酸６mlに65℃で加え４―
ベンジルオキシベンゾイルクロライド1.0gのクロ
ロホルム７ml溶液を加えた後、65℃で４時間撹拌
した。析出晶を過、クロロホルム洗浄し無色粉
末0.7gを得た。10N水酸化ナトリウム水溶液に溶
解した後クロロホルムにて抽出した。脱水し溶媒
留去した後エーテルを加え析出晶を過、洗浄し
無色粉末0.45gを得た。イソプロピルエーテルよ
り再結晶し無色針状晶として目的化合物を得た。 参考例と同様に反応して置換ベンゾイルピペラ
ジンを得た。
【表】 抗高血圧作用試験 高血圧自然発生ラツト（以下SHR）に検体を
経口投与して抗高血圧作用を試験した。 生後15週令の雄性SHRをソジウムペントバル
ビタール（50mg／Kg腹腔内投与）で麻酔し、
WeeksとJones法（Weeks J.R.and Jones J.A.
，Proc.Soc.Exptl.Bil.Med.，104巻，646−648頁
（1960年））に準じて腹部大動脈にポリエチレンカ
ニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体外に導
出、頚部に固定した。術後１週間を経て動物が手
術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユー
レの他端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘
束状態で血圧および心拍数を直接法により測定し
た。血圧測定装置はLaffan等法〔Laffan P.J.，
Peterson A.，Hitch S.W.and Jeunelot C.，
Cardiovascular Res.，６巻，319−324頁（1972
年）〕を改良したものを使用した。 検体は0.3％カルボキシメチルセルローズに懸
濁させて経口投与した。投与は、検体投与前１時
間コントロールの血圧および心拍数を観察し、そ
れらが安定した時におこなつた。検体投与後、血
圧および心拍数を15分毎に24時間にわたり測定し
た。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは置換基としてアルキル基もしくは
    ハロゲン原子を有するかあるいは有しないフエニ
    ル基を示す。）で示されるキナゾリン誘導体及び
    その薬学的に許容される酸付加塩。 ２ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示され
    る２―ハロゲノキナゾリン誘導体を 一般式 （式中、Ｒは置換基としてアルキル基もしくは
    ハロゲン原子を有するかあるいは有しないフエニ
    ル基を示す。）で示される環状ジアミンと脱ハロ
    ゲン化水素反応により縮合することを特徴とする 一般式 （式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。）
    で示されるキナゾリン誘導体およびその酸付加塩
    の製造法。 ３ 式 で示される化合物を 一般式 （式中、Ｒは置換基としてアルキル基もしくは
    ハロゲン原子を有するかあるいは有しないフエニ
    ル基を示す。）で示される安息香酸又はその反応
    性誘導体と縮合させることを特徴とする 一般式 （式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。）
    で示されるキナゾリン誘導体およびその酸付加塩
    の製造法。
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IT67213/81A IT1172225B (it) 1980-02-13 1981-02-13 Derivati della 4-ammino-6,7-dimetossi-2-piperazinil-chinazolina, loro preparazione ed impiego
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