JPH032863B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 を有するアミノキナゾリン誘導体及びその薬学的
に許容される酸付加塩およびその製造法に関する
ものである。 なお、前記式（）を有する化合物においては
不斉炭素原子に基ずく光学異性体および立体異性
体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で
示されているが、これによつて本発明の記載の範
囲は限定されるものではない。 キナゾリン系の抗高血圧剤としては、米国特許
第3511836号に記載されている一般名プラゾシン
と称せられる薬剤が知られている。 本発明者等は更に優れた抗高血圧作用を有する
キナゾリン誘導体を求めて鋭意研究を行なつた結
果、前記（）で表わされる新規な化合物がプラ
ゾシンにみられるような急激な降圧効果を示さ
ず、緩徐な抗高血圧作用を有すると共に、持続性
の作用を有する抗高血圧剤として有用であること
を見出し、本発明を完成した。 本発明のアミノキナゾリン誘導体（）は次の
合成経路により製造することができる。 式中、Ｙはハロゲン原子を示す。 経路(a)は２−ハロゲノキナゾリン誘導体（）
を環状ジアミン誘導体（）と反応させる製造法
である。 本反応を実施するに当つて、反応は前記一般式
（）を有する化合物を、式（）を有する化合
物と接触させることによつて達成される。使用す
る溶剤は、本反応に関与しなければ特に限定はな
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；酢酸エチル；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミドのような脂肪酸ジメチルアミド類ま
たはジメチルスルホキシド等が好適である。 反応温度40〜200℃好ましくは60〜150℃で、反
応時間は反応温度によつて異なるが、１乃至24時
間である。また出発物質は一般式（）を有する
化合物に対して、式（）を有する化合物を当モ
ル以上、好ましくは１〜２モルに使用する。更に
脱酸剤としてトリエチルアミン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７のような
有機塩基または重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ等
の無機塩基を加えることによつて反応を円滑に進
めることができる。 経路(a)による反応を終了後、目的化合物（）
は常法に従つて反応混合物より析出した結晶を
取することによつて採集される。また反応終了
後、反応混合物を濃縮し、クロロホルム、酢酸エ
チルのような有機溶剤で抽出した溶液から溶剤を
留去することによつて採取される。ここに得られ
た目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶法
などによつて更に精製することができる。 以上のような製法により合成される式（）を
有するアミノキナゾリン誘導体はその製法により
遊離塩基あるいは薬学的に許容される塩として得
られるが、遊離塩基からこれらの塩へ、これらの
塩から遊離塩基への変換は通常の方法によつてお
こなうことができる。 薬学的に許容される酸付加塩とは塩基性化合物
の毒性を実質的に増大しない塩を意味し、塩酸、
リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸の塩、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸等の有機酸の塩を包含する。 本発明の化合物は薬理試験において優れた抗高
血圧作用を有し、各種の高血圧症例えば本態性高
血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧の予防及び治療
に有効な化合物である。 本化合物の投与形態としては、経口投与の場合
には錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
水剤、懸濁剤等が挙げられる。非経口投与の場合
には注射剤、坐剤等が挙げられる。 本化合物の投与量は高血圧症の種類、症状の程
度によつて異なるが、一般的にいえば、経口投与
の場合成人に対して１日0.05乃至200mg、好まし
くは0.1乃至50mgである。非経口投与の場合は経
口投与量の1/3乃至1/10である。 本化合物は単独投与でも各種の高血圧症の予防
及び治療に有効であるが、利尿剤、β−アドレナ
リン性受容体遮断剤等の他の降圧剤との併用も可
能である。 次に本発明の化合物の実施例をあげて具体的に
説明するが、これらの実施例は本発明を制限する
ものではない。 実施例 １ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−
（トランス−２−フエニルシクロプロピル−カ
ルボニル）−１−ピペラジニル〕キナゾリン・
塩酸塩・ジヒドラート ４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン1.2ｇと１−（trans−２−フエニルシ
クロプロピルカルボニル）ピペラジン1.4ｇとを
イソアミルアルコール25mlに加え４時間還流し
た。析出結晶を取し20％水酸化ナトリウムで中
和しクロロホルム抽出した。シリカゲルクロマト
グラフイーに付しクロロホルムで溶出して、10％
塩化水素−エタノールを加えて析出結晶を取
し、標記目的化合物の無色粉末状結晶1.22ｇを得
た。融点195−198℃（分解） 元素分析値（％） C₂₄H₂₇N₂O₃・HC・2H₂O
として 計算値：Ｃ，56.97；Ｈ，6.37；Ｎ， 13.84； Ｃ，7.01 実測値：Ｃ，56.97；Ｈ，6.47；Ｎ， 13.96； Ｃ，6.97 抗高血圧作用試験 高血圧自然発生ラツト（以下SHR）に検体を
経口投与して抗高血圧作用を試験した。 生後15週令の雄性SHRをソジウムペントバル
ビタール（50mg／Kg腹腔内投与）で麻酔し、
WeeksとJones法（Weeks J.R.and Jones J.A.，
Proc.Soc.Exptl.Med.，104巻，646−648頁
（1960年））に準じて腹部大動脈にポリエチレンカ
ニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体外に導
出、頚部に固定した。術後１週間を経て動物が手
術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユー
レの他端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘
束状態で血圧および心拍数を直接法により測定し
た。血圧測定装置はLaffan P.J.，Peterson A.，
Hitch S.W.and Jeunelot C.，Cardiovascular
Res.，６巻，319−324頁（1972頁）〕を改良した
ものを使用した。 検体は0.3％カルボキシメチルセルロースに懸
濁させて経口投与した。投与は、検体投与前１時
間コントロールの血圧および心拍数を観察し、そ
れらが安定した時におこなつた。検体投与後、血
圧および心拍数を15分毎に24時間にわたり測定し
た。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるアミノキナゾリン誘導体及びその薬学
   的に許容される酸付加塩 ２ 一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）で示され
   る２−ハロゲノキナゾリン誘導体を、 式 で示される環状ジアミン誘導体と脱ハロゲン化水
   素反応により縮合されることを特徴とする 式 で示されるアミノキナゾリン誘導体およびその酸
   付加塩の製造法。