JPS6143185A - ジチエタン誘導体および該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、凡＊　Ｒｌ几およびＲは水素原子、カルボキシ
ル基または低級アルコキシカルホニル基を示す。） で表わされるジチェタン誘導体および該化合物を有効成
分として含有する肝疾患治療剤に関するものである。

一般式（υで表わされる化合物は例えば肝機能賦活作用
を有するので、人間または動物の肝機能賦活剤、肝疾患
治療剤として有用である。

一般式（υで表わされる化合物は例えば以下に示す方法
で合成することができる。

一般式（Ｉａ）　： （Ｉａ） （式中、Ｒｔ、　Ｒ’、ｌ　Ｒ’１および几２は同一も
しくは異なる低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物は一般式（■）： （式中、Ｍはアルカリ金属を示す。） で表わされる化合物と一般式（叩： （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。） で表わされる化合物とを不活性溶媒中で反応させて得る
ことができる。

またＲ’１１　Ｒ”ｌが各々Ｒ−２几ｔと同一置換基を
表わす場合には、一般式（Ｉｆ）で表わされる化合物を
三量化剤の存在下、不活性溶媒中で二量体化して一般式
（Ｉａ） （Ｉａ） で表わされる化合物を得ることができる。

ここで三量化剤としては例えばアセチルクロライド、プ
ロピオニルクロライド、ベンゾイルクロライド、ピバロ
イルクロライド、チオホスゲン等の活性ハライドを挙け
ることができる力ζ活性ハライドの種類は上記の化合物
に限定されず、この種の二量化反応を阻害しない種類の
ものであれば用いることができる。

これらの反応で用いる不活性溶媒としては、この種の反
応に支障を及ぼさないものであればよく、例えば、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；四塩化炭素、ク
ロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン化炭化水素類
；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；アセトン
等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等を挙げることができる。

これらの反応の温度は一２０℃付近から溶媒の沸点範囲
の温度から適宜選択することができる。

一般式（Ｉａ）で表わされる化合物は不活性溶媒中、塩
基の存在下で加水分解反応させることによシ一般式（Ｉ
ｂ）　： （式中、Ｒ２凡およびＢ　は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。） で表わされる化合物を得ることができる。

この反応で用いる塩基としてはアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げること
ができる。

不活性溶媒としては例えばイソプロパツール等のアルコ
ール類、水等を挙けることができる。

反応温度は例えば４０℃以上の温度から適宜選択するこ
とができる。

上記反応で得られた一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物
は、不活性溶媒中、酸の存在下で脱炭酸反応させること
により一般式（ＩＣ）　：（式中、几、Ｒおよび几　は
水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。） で表わされる化合物を得ることができる。

この反応で用いる酸としては塩酸等の無機酸を挙げるこ
とができる。

不活性溶媒としては例えばイソプロノ（ノール等のアル
コール類、水等を挙げることができ、反応温度は例えば
４０℃以上の温度から適宜選択するのが好ましい。

ここで本発明における低級アルキル基とはメチル基、エ
チル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、５ｅｃ−ブチル基、１ｓｏ−ブチル基およびｔ
ｅｒｔ−ブチル基等を示す。

上記一般式（すで表わされる化合物の代表例としては下
記第１表中に記載したものを挙けることができる。

注１）マススペクトル Ａ０分析条件 ａ、試料量：１００μｆ／ｗＬＡメタノール溶液を１μ
Ｅ用いた。

ｂ、ｇｉ−八１８（Ｌ）１．） イオン化電流　　　５００μＡ イオン化電圧　　　　７０ｅＶ 加速電圧　　　　　　　６ｋＶ グローブ温度　　５０℃から３２℃／分で昇温ｃ、ＦＤ
−Ａ４Ｓ エミッター電流　　　ｔｓｍＡ カソード電圧　　　　　５．５　ｋ　Ｖ加速を圧　　　
　　　３ｋＶ ６０機器 日立Ｍ−８υ型グｉ景分析計００６型テータ処理レステ
ム Ｂ、データ、（直接導入によるＥｌ、ＦＤおよびミリマ
ス）ｍ／　ｚ　　　　　　　　　相対イオン強度（−Ｅ
Ｉマススペクトル：４１Ｂ（Ｍ　　）　　　　　　　　
　　　１０口３５９（Ｍ　　−５９）　　　　　　　　
　１７３５２（Ｍ　　−８６＞　　　　　　　２５２９
０（Ｍ　−１２８）　　　　　　１９２４Ｂ（Ｍ　　−
１７０）　　　　　　　２４２０４（Ｍ　−２１４）　
　　　　　２０１４７（Ｍ　　−２；Ｍ）　　　　　　
　２０ＦＤマススペクトルニ４１８（Ｍ　　）　　　　
　　　　　　　１００高分解能マススペクトル Ｃ１ｔＨｘｚＯｓ８ｚ　：　４１ａ０７４７　（ＩＩＩ
定（ｆｌｆ　）４１ａ０７５４　（計算値ン 注２）マススペクトル Ａ０分析条件 ａ、試料量：１００μｆ／ｒｄメタノール溶液を１μ！
用いた、 ｂ、ＥＩ−ＭＳ（ＧＣ） ＧＣ：キャリアーガス（Ｈｅ）：α５階／−カラＡ　：
０Ｖ−１１％　Ｇａｓ　Ｃｈｒｏｍｅ　Ｑ（φ３３×１
０） 温度：１７０℃から２０℃／分で昇温（Ｒ１，５，２分
）ＭＳ：イオン化電流　２５０μん加速電圧　３ｋｖイ
オン化電圧　　７０ｅＶ Ｃ１機器：日立Ｉｓ　ＭＧ型責量分析計Ｂ、データ　（
ＱＣ−ＥＩマススペクトル）ｍ　／　ｚ　　　　　　相
対イオン強度（’］３７４（Ｍ　）　　　　　　　７５ ３１５（Ｍ　−５９）　　　　　２２ Ｏ２９０（−８４）　　　　　２４ ２８８（Ｍ−８６）　　　　　１８ ２４８（Ｍ　−１２６）　　　　４８ ２４６（Ｍ　−１２８）　　　　３２ ２３１（Ｍ　−１４５）　　　　、５１２０４（Ｍ−１
７０）　　　　１１０ 一般式（１）で表わされる化合物ｔよとりわけ肝疾患治
療剤として有用である。例えば四塩化炭素等糧々の薬物
を健康な被験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生
じさせうろことが知られている（例えば特公昭５６−１
８５７９号）が、一般式（１）で表わされる化合物は、
実験的につくられた種々病態モデルの肝障害をもった被
験動物に対して経口的にまたは非経口的に（例えば注射
）投４することにより顕著な肝機能の低下抑制或は改善
効果をもたらすことが判明した。従って、一般式（１）
で表わされる化合物は肝疾患の治療若しくは予防のため
の人間および動物用医薬として有用である。すなわち、
種々の原因によって生ずる人間や動物の急性若しくは慢
性の肝疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝炎、中
毒性肝障害、うっ血肝、胆汁うつ滑性肝障害あるいはそ
れらの終末像である肝硬変の治療剤として使用すること
ができる。一般式（１）で表わされる化合物はそのまま
の状態で肝疾患治療剤となり得るしまた製薬上の慣例に
従って製薬的に許容し得る希釈剤および（または）他の
薬理作用物質との混合物として組成することもできるし
、また投薬量単位形に組成することもできる。医薬とし
て採りうる形態には次の形態が含まれる：散剤、顆粒、
錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、懸濁剤、液剤、乳剤、
アンプル、注射液、等張液、など。

本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式（１）で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とは、一般式（υで表わされる化合物以外
の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し得
るカプセルであってもよく、種々のものが挙けられる：
例えば賦形剤、増量舷結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面
活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色
素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣剤
などなど。しかしながらこれに限定されるものではない
。又これらは１種又はそれ以上の混合物として使用され
る。このような製薬上許容し得る希釈剤は他の薬理作用
物質との混合物として使用される場合もある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい。例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする、非経口投与剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。

本発明においては、上記一般式（１）で表わされる化合
物はそれ自体肝疾患治療剤となり得るので、組成物中に
活性成分は一般に１０１〜１００チ（重量）含まれる。

投薬量単位の製剤とする場合−１当該製剤を形成する個
々の製剤部分は互に異なった形態にあってもよいし、同
じであってもよく、例えば次の形態がしばしば採用され
る：錠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アン
プルなど。

本発明による肝疾患治療剤は肝疾患の治療のために人間
および動物に、その分野で通常の方法によって適用され
得る。それは経口的に又は非経口的に投与される。経口
的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（例
えば皮下、。

筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の釉類などイ頂々の原因によって変動する
。

従って下記に示す楽量の最下量よシ少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限粟址を超えて
投与する必要の生ずることもある。

なお大量−゛与の場合、１日数回に分けて投与するのが
好ましい。

動物を対象として有効結果を得るためには、活性成分と
して経口的投与の場合体重１階当り１日に０．１〜５０
０■、好ましくはα１〜２５■の範囲、非経口的投与の
場合、体重１ｋｆ当り１日に０，０１〜２５０■、好ま
しくは［ｌＬ１〜２５■の範囲、が有利である。

人間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
ＭＪ物での鳴動薬量から感受性差並びに安全性等を考慮
して、例えば次の薬量範囲が有利である。′Ｘ経口的投
与の場合、体重１陽当り１日に０．１〜２５０　Ｆ２、
好ましくは０．５〜５０■、非経口的投与の場合、体重
１呻当り、１日に０．０１〜１００１Ｒｙ、好１しくは
α１〜２５■である。

次に本発明の化合物の合成例を示す。

合成例１−　２．４−ビス〔ビス（インプロポキシカル
ボニル）メチレン）　−１，！ｌ−ジチェタン（化合物
１）の合成。

２．２−ビス（イソプロポキシカルボニル）エチレン−
１，１−ジチオレートジナトリウム３水塩ｉ６ｓ’、テ
トラヒドロフラン３０ｍ／の混合物を攪拌し、０℃まで
冷却する、これにピバロイルクロライド１．７２を滴下
し、滴下後、冷却を止め、内容物を徐々に室温に至らし
め、室温で１０分間攪拌する。次に内容物に水５０−を
加えてから酢酸エチルで抽出する。分液後水洗し、乾燥
してから溶媒を留去し得られる粗結晶を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンより再結晶する。収量２、１　Ｆ　（収率９
６チ）、融点１３５．１℃。

同様に、二量化剤としてピバロイルクロライドにかえて
、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ベン
ゾイルクロライド、チオホスケンを用いても、化合物１
を合成することができる。

、合成例２．２−［ビス（イソプロポキシカルボニル）
メチレン〕−４−［１−イソ プロポキシカルボニル−１−カルボ キシメチレン）　−１，３−ジチェタン（化合物扁２）
の合成。

２．４−ビス［ビス（イソプロポキシカルボニル）メチ
レン］’−Ｌ３−ジチェタン１００１１ｙ（２１７μモ
ル）を５ｍのインプロパツールに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム３２６μ！および水０．５−を加え、４０℃の
湯浴中で１５分間反応させる。反応抜水４０．ｄを加え
、製塩ｒ＊でｐＨ１に調節後、酢酸エチル４０ｒｒｒｌ
で２回抽出する。

抽出液を減圧下４０℃で濃帰俊、調製用シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、（溶媒系：ベンゼンージ
オキザンー酢酸９５　：２５　：４を使用）、２−Ｃビ
ス（イソプロポキシカルボニル）メチレン−ａ−（１−
インプロボキシカルホニルー１−カルボキシメチレン）
　−１，３−ジチェタン５５７ηを得た。収率５９．１
　％。

合成例３、２−〔ビス（イソプロポキシカルボニル）メ
チレン］−４−（インプロ ポキシカルボニルメチレン）　−１，３−ジチェタン（
化合物跪６）の合成。

２−ビス（イソプロポキシカルボニル）メチレン−４−
インプロポキシカルボニル、４−カルボキシメチレン−
１，３−ジチェタン２０．９＃Ｉｙ（５０μモル）を２
ｄのインプロパツールに溶解し、１Ｎ塩酸７５μ！およ
び水０．２−を加え、５０℃の湯浴中で２時間反応させ
る。反応抜水２０−を加えｎ−ヘキサン２０−で２回抽
出する。

抽出液を減圧下４０℃で濃縮後、調製用シリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、（溶媒系：ベンゼン−ジ
オキサン−酸［９０：２５：４１ｅ用、）２−（ビス（
インプロポキシカルボニル）メチレン］−４−（イング
ロボキシカルポニルメチレン）　−１，３−ジチェタン
を得た。

以下の実施例の部はすべてｉｌｆ景部でおる。配合成分
の種類および割合は種々変化させることができる。

実施例１ 化合物１　　　　　　　　　１０部 重質酸化マグネシウム　　　　１０部 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　８０部を
均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。

実施り１１２ 化合物２　　　　　　　　　１０部 合成ケイ酸アルミニウム　　　１０部 リン酸水素カルシウム　　　　　５部 乳　糖　　　　　　　　　７５部 を用いて、実施ｆＩ１１に準じて散剤とする、実施例３ 化合物５　　　　　　　　　５０部 澱　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部乳
糖　　　　　１５部 結晶セルロース　　　　　　　２０部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を
均一に混会捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤
とする。

実施例４ 実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍの錠剤とす
る。

実施例５ 化合物１　　　　　　　　　９５部 ポリビニルアルコール　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０部を
用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。

得られた顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８ｍの錠剤とする。

更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈降性炭酸
カルシウムの混合懸濁液および色素を使用して糖衣錠と
する。

実施例６ 化合物２　　　　　　　　　　　ａ５部非イオン界面活
性剤　　　　　２．５部生理食塩水　　　　　　　　　
９７部 を加温混合後減薗して注射剤とする。

実施例７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

試験例１．　四塩化炭素肝障害抑制効果試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解まだは懸濁させてマウス
（６週令ｄｄ糸♂）に２５０〜／陽の割合で経口投与し
、その６時間後に四塩化炭素をａ　Ｏ５ｖｔｅ／　’ｑ
の割合で経口投与し、四塩化炭素投与２４時間後に層殺
し、肉眼観察によって肝障害の程度を調べた。

一方層殺時採血し、遠沈によって血漿を得、血漿グルタ
ミツクービルビックトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
をライトマン−フランケル（Ｒｅｉｔｍａｎ−Ｆｒａｎ
ｋｅｌ　）法に従って測定し、活性をカーメン単位（Ｋ
、　Ｕ、　）　　で辰わした。肝障害指数は次の通りで
ある。

肝障害指数　　　　　　肝の症状 ０　　　　　健全肝 ２　　　　　わずかに影響のあるもの ４　　　　　　明らかに障害を認めるもの克　　　　　
激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示す。

結果を第２表に示す。

第２表　四塩化炭素肝障害に対する作用第２表に示すよ
うに、本発明化合物は四塩化炭素単独投与群にくらべ、
肝障害指数及びｐ−ＧＰＴを改善し、肝障害抑制効果を
有することが判る。

（ほか１名）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原
   子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
   を示す。） で表わされるジチエタン誘導体。
2. （２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原
   子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
   を示す。） で表わされるジチエタン誘導体を有効成分として含有す
   ることを特徴とする肝疾患治療剤。