JPS6143343B2 - - Google Patents

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JPS6143343B2
JPS6143343B2 JP60214152A JP21415285A JPS6143343B2 JP S6143343 B2 JPS6143343 B2 JP S6143343B2 JP 60214152 A JP60214152 A JP 60214152A JP 21415285 A JP21415285 A JP 21415285A JP S6143343 B2 JPS6143343 B2 JP S6143343B2
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JP
Japan
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methyl
dihydropyridine
compound
carboxylic acid
methoxycarbonyl
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JP60214152A
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Yoshinari Sato
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPS6143343B2 publication Critical patent/JPS6143343B2/ja
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は冠血管拡張作用及び血圧降下作用等の
血管拡張作用を有する新規な２―メチルジヒドロ
ピリジン誘導体の中間体に関するものである。 本発明で提供される２―メチルジヒドロピリジ
ン誘導体の中間体は下記の一般式で示される。 （式中、R1は３―ニトロフエニル、２―クロ
ロフエニルまたは２―トリフルオロメチルフエニ
ル、R2はイソプロピル、２―フエノキシエチル
または２―ベンジルオキシエチル、R3は低級ア
ルキル、そしてR4はジ（低級）アルコキシメチ
ルまたはホルミルを意味し、R1が３―ニトロフ
エニルであるときは、R2はイソプロピルである
ものとする） 上記（）式で示される２―メチルジヒドロピ
リジン誘導体の中間体に関して、ジヒドロピリジ
ン骨核の第４位における不斎炭素原子に基づく２
つの光学異性体が１対存在しており、これらの型
の異性体は本発明の範囲内に含まれ、且ついずれ
も同一の式（）によつて抱括的に示される。 本発明によれば、２―メチルジヒドロピリジン
誘導体の中間体（）は以下に示す反応方式によ
つて製造することができる。 (1) プロセス１ （式中、R1，R2及びR3は前と同じ意味であ
り、Ｒ４ ａはジ（低級）アルコキシメチルを意味
する） (2) プロセス２ （式中、R1，R2，R3及びＲ４ ａはそれぞれ前と
同じ意味） (3) プロセス３ （式中、R1，R2，R3及びＲ４ ａはそれぞれ前と
同じ意味） 以下に、本明細書において使用される定義の詳
細な説明とそれらの具体例を列挙する。 R3で示される「低級アルキル」とはC1〜C6の
アルキルを含み、好ましいものはC1〜C3アルキ
ルで、更に好ましいものは第１級直鎖状アルキ
ル、例えばメチル、エチル、プロピル等である。
Ｒ４ ａで示される「ジ（低級）アルコキシメチル」
とは、ジ（C1〜C6直鎖又は分岐状低級）アルコ
キシメチルを含み、好ましくはC1〜C3のもの、
例えば、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、
ジプロポキシメチル等である。 プロセス１及び２で用いられる出発物質（―
１）及び（―２）は新規のもの及び公知のもの
を共に含むが、新規物質は、下記反応式に示す如
く常法に従つて４―置換アセト酢酸エステル（
Ａ）又は（A′）にアルデヒド（Ｂ）を反応
させることによつて製造することができる。 （式中、R1，R3及びＲ４ ａはそれぞれ前と同じ意
味） （式中、R1及びR2はそれぞれ前と同じ意味） プロセス１及び２で用いられる他の出発物質
（―１）及び（―２）は、下記反応式で示す
様に、４―置換アセト酢酸化合物（Ａ）又は
（A′）にアンモニア又はその塩を反応させるこ
とによつて製造することができる。 （式中、R2は前と同じ意味） （式中、R3及びＲ４ ａはそれぞれ前と同じ意味） ２―メチルジヒドロピリジン誘導体の中間体
（）の製造方法を詳述すると下記の通りであ
る。 (1) プロセス１ このプロセスは、化合物（―１）にアミノ
化合物（―１）を反応させることによつて化
合物（―１）を製造する方法に関するもので
ある。 出発物質（―１）及び（―１）はそれぞ
れ各分子中の２重結合に基づくシス及びトラン
スの各幾何異性体を含み、本プロセスによれ
ば、化合物（―１）と化合物（―１）にお
けるいずれの幾何異性体を用いても反応図式に
従つて化合物（―１）を製造することができ
る。従つて出発物質（―１）及び（―１）
のすべての異性体及びそれらの任意の混合物を
用いても本プロセスの範囲中に含まれる。 反応は室温、加温又は加熱下に遂行される。
反応は好ましくは無溶媒で行なわれるが、適当
な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、あるいはその他の繁用溶媒
中で行なうこともできる。又反応は、酸（例え
ば酢酸）や塩基（例えばピリジンやピコリン）
又はその他の繁用緩衝溶液との試剤によつて反
応を促進させて行なうのが好ましい。これらの
試剤は反応促進剤として作用し、これらが液体
であるときは溶媒の作用を兼ねさせることもで
きる。又反応は加温或は加熱によつて促進する
こともできる。反応条件は、反応化合物、溶媒
及び上記他の試剤の種類に応じて選択できる。 本プロセスの反応様式について、例えば４―
置換アセト酢酸化合物（Ａ）に、アミノ化合
物（―１）の存在下アルデヒド（Ｂ）を反
応させることによつても遂行でき、このような
場合もこのプロセスに含まれる。 (2) プロセス２ このプロセスは、化合物（―２）にアミノ
化合物（―２）を反応させることによつて化
合物（―１）を得る方法に関するものであ
る。 本プロセスはプロセス１と実質的に同じであ
り、化合物（―２）と（―２）の反応をプ
ロセス１と同様の方法で遂行すればよい。即ち
同一の反応条件（例えば反応温度、溶媒、反応
促進剤等）及びプロセス１で述べた反応の様式
は、本プロセスにおいても適用できる。但し、
プロセス１で用いる化合物（―１）又は反応
試剤（Ａ）並びに化合物（―１）はプロセ
ス２では化合物（―２）又は反応試剤（
Ａ）並びに化合物（―２）に置き換える。 (3) プロセス３ このプロセスは化合物（―１）を加水分解
して化合物（―２）を得る方法に関するもの
である。 化合物（―１）は上記プロセス（１及び
２）で示した方法によつて製造される。 このプロセスでは、Ｒ４ ａで示されるジ（低
級）アルコキシメチルがホルミルに変換され
る。 加水分解は、所謂アセタール結合を開裂し
て、対応するカルボニルに変換するときに用い
られる常法に従つて行なわれるが、好ましいの
は、酸例えば無機酸（例えば塩酸、硫酸等）若
しくは有機酸（例えばぎ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸等）、或は酸
性イオン交換樹脂等の酸の存在下に行なう酸性
加水分解である。 この加水分解は好適な常用溶媒、例えば水、
アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、
エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、或はこれ
らの任意の混合物或いは緩衝溶液等の存在下で
行なうことができる。反応温度の制限はなく、
通常は冷却下、室温下或は若干の加温下で遂行
される。 上記プロセスにおいて、一般的な分離法及び精
製法によつて、反応混合物から目的物質を分離及
び精製することができる。上記一般法としては、
好適溶媒による抽出、クロマトグラフ、沈殿、再
結晶等の手段があげられる。 こうして得られる化合物（）は、２―メチル
ジヒドロピリジン骨核の第４位の不斎炭素原子に
由来する少なくとも１対の光学異性体をしばしば
含み、これらは各異性体単独で、又は混合物とし
て存在する。ラセミ化合物は、一般的なラセミ分
割法に従つて各光学異性体に分割することができ
る。該分割法としては、一般的な光学活性酸（例
えば酒石酸、カンフアースルホン酸等）とのジア
ステレオマー塩に導き化学分割する方法が挙げら
れる。 この発明の２―メチルジヒドロピリジン誘導体
の中間体（）はそれ自体上記のような血管拡張
作用を有するが、より強力な血管拡張作用を有す
る下記の一般式（）で示される２―メチルジヒ
ドロピリジン誘導体またはその塩を製造する合成
中間体としても有用である。 （式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前と同じ
意味であり、R5はヒドロキシメチル又はシアノ
を意味する） 上記の２―メチルジヒドロピリジン誘導体
（）は例えば、本発明の化合物（）を出発原
料として下記に示す方法により製造でき、これら
の方法については後述する参考例において具体的
に説明する。 方法 １ （式中、R1，R2及びR3はそれぞれ前と同じ意
味） 方法 ２ （式中、R1，R2及びR3はそれぞれ前と同じ意
味） ２―メチルジヒドロピリジン誘導体の中間体
（）及びそれから誘導されるジヒドロピリジン
誘導体（）の好適な塩としては、医薬として利
用できる塩、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩等）や有機酸塩（例
えばぎ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が
挙げられる。 本発明の化合物（）から得られる２―メチル
ジヒドロピリジン誘導体（）またはその塩は、
強い冠血管拡張作用、降圧作用等の血管拡張作用
を有し、心不全、挟心症、心筋梗塞症の様な冠状
血管疾患又は高血圧症の治療に効果的である。 化合物（）の中間体としての有用性を示す為
に、２―メチルジヒドロピリジン誘導体（）の
代表的な化合物についての薬理試験結果を示す。 血圧降下作用 試験方法； ５匹のウイスターラツトで１群を構成し、体長
に合わせたケージ中に固定した。圧力トランスデ
ユーサーによつて大腿動脈の血圧を測定し、平均
動脈圧の積分値を電気的に記録し、心拍数はパル
ス波検出器で測定した。エーテルでの軽麻酔下に
カテーテルを挿入し、挿入後３時間で試験化合物
を経口投与した。 試験化合物； 化合物Ａ―１ ニフエジピン（比較化合物） 化合物 Ｂ ６―シアノ―５―メトキシカルボニル―２―メ
チル―４―（３―ニトロフエニル）―１，４―
ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソプロ
ピルエステル 化合物 Ｃ ４―（２―クロロフエニル）―６―シアノ―５
―メトキシカルボニル―２―メチル―１，４―
ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソプロ
ピルエステル 化合物 Ｄ ６―シアノ―４―（２―トリフルオロメチルフ
エニル）―５―メトキシカルボニル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸のイソプロピルエステル 化合物 Ｅ ６―シアノ―４―（２―トリフルオロメチルフ
エニル）―５―エトキシカルボニル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―フエノキシエチルエステル 化合物 Ｆ ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―６
―ヒドロキシメチル―５―メトキシカルボニル
―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３
―カルボン酸のイソプロピルエステル 化合物 Ｇ ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―５
―エトキシカルボニル―６―ヒドロキシメチル
―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３
―カルボン酸の２―フエノキシエチルエステル 試験結果 下記の表に血圧の最大降下量（mmHg）の平均
値を示す。
【表】 冠血管流に対する作用 試験方法； 体重８〜15Kgの雑種犬にペントバルビタールナ
トリウム35mg／Kgを腹腔内投与して麻酔した。
人工呼吸下に胸部を切開し、冠動脈左回旋枝に血
流計のプローブを固定した。大腿動脈の血圧を測
定し、本発明の目的物質を静脈注射して血流量の
ピーク値を測定した。 試験結果；
【表】 以下本発明を説明する為の実施例を掲げる。 出発化合物の製造 製造例 １ １ ３―ニトロベンズアルデヒド（7.56g）と
４，４―ジメトキシアセト酢酸メチル
（7.93g）の乾燥ベンゼン（30ml）溶液に酢酸
（0.18g）とピペリジン（0.17g）を加えて還流
下に3.5時間加熱し、その間生成する水を共沸
的に除去した。その反応混合物にベンゼンを加
えた後、水、炭酸水素ナトリウムの希薄水溶
液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次
洗浄し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去すると
油状の残渣（15.74ｇ）が得られ、これをベン
ゼンと酢酸エチル（容量比25：１）を用いてシ
リカゲル（470ｇ）でクロマトグラフを行な
い、溶出物から黄色油状の４，４―ジメトキシ
―２―（３―ニトロベンジリデン）アセト酢酸
メチル（8.06ｇ）（シス及びトランス異性体の
混合物）を得た。
【表】 上記１と実質的に同様の方法で下記の化合物を
得た。 ２ ２―（２―クロロベンジリデン）―４，４―
ジメトキシアセト酢酸メチル（シス及びトラン
ス異性体の混合物）。
【表】
【表】 ３ ２―（２―トリフルオロメチルベンジリデ
ン）―４，４―ジメトキシアセト酢酸メチル
（シス及びトランス異性体の混合物）。
【表】 ４ ２―（２―トリフルオロメチルベンジリデ
ン）アセト酢酸の２―フエノキシエチルエステ
ル（シス及びトランス異性体の混合物）。 ５ ２―（２―トリフルオロメチルベンジリデ
ン）アセト酢酸の２―ベンジルオキシエチルエ
ステル（シス及びトランス異性体の混合物）。
【表】 ２―メチルジヒドロピリジン誘導体の中間体
（）の製造 実施例 １ １ ４，４―ジメトキシ―２―（３―ニトロベン
ジリデン）アセト酢酸メチル（8.0ｇ）と３―
アミノクロトン酸イソプロピル（4.07ｇ）の混
合物を撹拌しつつ70℃で１時間加熱し、引き続
いて100℃で１時間及び120℃で2.5時間撹拌し
た。得られた反応物を酢酸エチルに溶解した
後、水及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に濃縮し
て、黄橙色油状の５―メトキシカルボニル―６
―ジメトキシメチル―２―メチル―４―（３―
ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピリジン
―３―カルボン酸のイソプロピルエステル
（11.03ｇ）を得た。
【表】 上記１と実質的に同様の方法で下記化合物を得
た。 ２ ４―（２―クロロフエニル）―５―メトキシ
カルボニル―６―ジメトキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸のイソプロピルエステル。 mp86〜87.5℃ ３ ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―メトキシカルボニル―６―ジメトキシメチ
ル―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸のイソプロピルエステル。 mp92〜94℃ ４ ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３―カルボン酸の２―フエノキシエチルエス
テル。 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.0―1.5（9H.m）、
2.37（3H，ｓ）、3.5―4.6（10H，ｍ）、
5.67（1H，ｓ）、7.12（1H，ｓ）、6.7―7.8
（10H，ｍ） ５ ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３―カルボン酸の２―ベンジルオキシエチル
エステル。 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.0―1.6（9H.m）、
2.32（3H，ｓ）、3.4―4.4（10H，ｍ）、
4.47（2H，ｓ）、5.6―5.7（1H，ｍ）、6.11
（1H，ｓ）、6.6―6.8（1H，ブロードｓ）、
7.2―7.7（9H，ｍ） 実施例 ２ １ ２―（２―トリフルオロメチルベンジリデ
ン）アセト酢酸の２―フエノキシエチルエステ
ル（19.62ｇ）と２―アミノ―４，４―ジエト
キシクロトン酸エチル（11.95ｇ）の混合物を
100〜110℃で２時間加熱し、更に120〜130℃で
12時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル
に溶解し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して粗製の油状物（27.7ｇ）
を得、これをベンゼンと酢酸エチルの混合物
（容量比50：１）を用いシリカゲルでクロマト
グラフを行ない、溶出物から５―エトキシカル
ボニル―６―ジエトキシメチル―４―（２―ト
リフルオロメチルフエニル）―２―メチル―
１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の
２―フエノキシエチルエステル（19.34ｇ）を
得た。 N.M.R.δppm（CDCl3）：1.0―1.5（9H，
ｍ）、2.37（3H，ｓ）、3.5―4.6（10H，
ｍ）、5.67（1H，ｓ）、７，12（1H，ｓ）、
6.7―7.8（10H，ｍ） 上記１と実質的に同様の方法で下記の化合物を
得た。 ２ ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３―カルボン酸の２―ベンジルオキシエチル
エステル。 N.M.R、δppm（CDCl3）：1.0―1.6（9H，
ｍ）、2.32（3H，ｓ）、3.4―4.4（10H，
ｍ）4.47（2H，ｓ）、5.6―5.7（1H，ｍ）
6.11（1H，ｓ）、6.6―6.8（1H、ブロード
ｓ）、7.2―7.7（9H，ｍ） ３ ５―メトキシカルボニル―６―ジメトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸のイソプロピルエステル。
【表】 ４ ４―（２―クロロフエニル）―５―メトキシ
カルボニル―６―ジメトキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸のイソプロピルエステル。 mp86〜87.5℃ ５ ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―メトキシカルボニル―６―ジメトキシメチ
ル―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸のイソプロピルエステル。 I.R.νヌジヨール： 3400、1720、1690、1653、 1493、1319、1310、1278、 1206、1095、1065、951、 768cm-1 実施例 ３ １ ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３―カルボン酸の２―フエノキシエチルエス
テル（15.85ｇ）のアセトン（159ml）溶液に、
室温で撹拌しつつ6Nの塩酸（15.85ml）を加
え、1.5時間撹拌を続けた。反応物を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液で中和した後、アセト
ンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した
後、水洗し乾燥した。溶媒を除去し、油状の５
―エトキシカルボニル―４―（２―トリフルオ
ロメチルフエニル）―６―ホルミル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―フエノキシエチルエステル（13.56
ｇ）を得た。 N.M.R.δppm（CDCl3）： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、2.40（3H，
ｓ）4.0―4.6（6H，ｍ）、5.71（1H，ｓ）、
6.7―7.7（10H，ｍ）、10.26（1H，ｓ） 上記１と自質的に同様の方法で下記の化合物を
製造した。 ２ ４―（２―クロロフエニル）―６―ホルミル
―５―メトキシカルボニル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソ
プロピルエステル。 mp.102〜103℃ ３ ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
６―ホルミル―５―メトキシカルボニル―２―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸のイソプロピルエステル。 mp.83〜85℃ ４ ６―ホルミル―５―エトキシカルボニル―２
―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエ
ニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―ベンジルオキシエチルエステル。 N.M.R.δppm（CCl4）： 1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、2.40（3H，
ｓ）3.4―4.5（6H，ｍ）、4.41（2H，ｓ）
5.7―5.8（1H，ｍ）、6.8―6.9（1H，ｍ）、
7.2―7.8（9H，ｍ）、10.28（1H，ｓ） 実施例 ４ ５―メトキシカルボニル―６―ジメトキシメチ
ル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―
1.4―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソ
プロピルエステル（11.0ｇ）と6Nの塩酸（11
ml）のアセトン（110ml）混合溶液を室温で４時
間撹拌した。アセトンを除去した後、反応混合物
に水を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で
PH7.5に調整した。得られた水溶液を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。次いで溶媒を除去して油状残
渣を得、これを直ちに凝固させて、粗製の橙黄色
結晶状の６―ホルミル―５―メトキシカルボニル
―２―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―
１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイ
ソプロピルエステルを得た。 N.M.R.δppm（CDCl3）： 1.13（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.28（3H，
ｄ、Ｊ＝７Hz）、1.79（3H，ｓ）、3.80
（3H，ｓ）、5.02（1H，heptet、Ｊ＝７
Hz）、5.27（1H，ｓ）、7.11（1H，ブロー
ドｓ）、7.4―8.2（4H，ｍ），10.60（1H，
ｓ） ２―メチルジヒドロピリジン誘導体（IV）の製
造 参考例 １ １ ６―ホルミル―５―メトキシカルボニル―２
―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソ
プロピルエステル（4.2ｇ）のエタノール（85
ml）溶液に、撹拌下０℃に冷却しつつ水素化ほ
う素ナトリウム（0.409ｇ）を30分を要して
徐々に加えた。反応混合物を酢酸の50％水溶液
で酸性にした後、エタノールを減圧除去し、得
られた水性懸濁液を水で希釈し、沈殿した淡黄
色粉末を濾取水洗後、乾燥した。この粉末
（3.89ｇ）をエタノールで再結晶し、黄色粉末
状の６―ヒドロキシメチル―５―メトキシカル
ボニル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸のイソプロピルエステル（3.05ｇ）を得
た。 mp.164〜166℃ 参考例１―１と実質的に同様の方法で下記の化
合物を製造した。 ２ ６―ヒドロキシメチル―５―メトキシカルボ
ニル―２―メチル―４―（２―クロロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸のイソプロピルエステル。 mp.122〜123℃ ３ ６―ヒドロキシメチル―５―メトキシカルボ
ニル―２―メチル―４―（２―トリフルオロメ
チルフエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸のイソプロピルエステル。 mp.123〜125℃ ４ ６―ヒドロキシメチル―５―エトキシカルボ
ニル―２―メチル―４―（２―トリフルオロメ
チルフエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸の２―フエノキシエチルエステ
ル。 mp.148〜149℃ ５ ６―ヒドロキシメチル―５―エトキシカルボ
ニル―２―メチル―４―（２―トリフルオロメ
チルフエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸の２―ベンジルオキシエチルエ
ステル。 mp.104〜106℃ 参考例 ２ １ ６―ホルミル―５―メトキシカルボニル―２
―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソ
プロピルエステル（４，５ｇ）の酢酸（35ml）
溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（0.97ｇ）と
酢酸ナトリウム（1.43ｇ）を加え、室温で2.5
時間撹拌した。得られた反応混合物に無水酢酸
（4.14ｇ）を加えた後、室温で1.5時間撹拌し、
更に95〜100℃で４時間撹拌した。酢酸と過剰
の無水酢酸を減圧下に除去し、次いで残渣に水
を加えた後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
で中和した。得られた水性懸濁液を２倍量の酢
酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、赤褐
色油状物（4.88ｇ）を得た。これをベンゼンと
酢酸エチル（容量比10：１）を用いシリカゲル
（150ｇ）でクロマトグラフを行ない、溶出物か
ら粗製の結晶（2.99ｇ）を得た。これをエタノ
ールで再結晶し、黄色プリズム結晶状の６―シ
アノ―５―メトキシカルボニル―２―メチル―
４―（３―ニトロフエニル）―１，４―ジヒド
ロピリジン―３―カルボン酸のイソプロピルエ
ステル（1.89ｇ）を得た。 mp.148〜150℃ 参考例２―１と実質的に同様の方法で下記の化
合物を製造した。 ２ ６―シアノ―５―メトキシカルボニル―２―
メチル―４―（２―クロロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソプ
ロピルエステル。 mp.176〜177℃ ３ ６―シアノ―５―メトキシカルボニル―２―
メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―1.4―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸のイソプロピルエステル。 mp.172〜173℃ ４ ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―２―
メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―フエノキシエチルエステル。 mp.118〜119 ５ ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―２―
メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―ベンジルオキシエチルエステル。 mp.146〜147.5℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は３―ニトロフエニル、２―クロ
    ロフエニルまたは２―トリフルオロメチルフエニ
    ル、R2はイソプロピル、２―フエノキシエチル
    または２―ベンジルオキシエチル、R3は低級ア
    ルキル、そしてR4はジ（低級）アルコキシメチ
    ルまたはホルミルを意味し、R1が３―ニトロフ
    エニルであるときは、R2はイソプロピルである
    ものとする） で示される２―メチルジヒドロピリジン誘導体の
    中間体またはその塩。 ２ R3がメチルまたはエチルである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ３ R1が３―ニトロフエニルである特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。 ４ ５―メトキシカルボニル―６―ジメトキシメ
    チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニル）
    ―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の
    イソプロピルエステルである特許請求の範囲第３
    項に記載の化合物。 ５ ６―ホルミル―５―メトキシカルボニル―２
    ―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，４
    ―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸のイソプロ
    ピルエステルである特許請求の範囲第３項に記載
    の化合物。
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