SE446096B - Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar - Google Patents

Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar

Info

Publication number
SE446096B
SE446096B SE8400689A SE8400689A SE446096B SE 446096 B SE446096 B SE 446096B SE 8400689 A SE8400689 A SE 8400689A SE 8400689 A SE8400689 A SE 8400689A SE 446096 B SE446096 B SE 446096B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
dihydropyridine
carboxylic acid
trifluoromethylphenyl
ester
Prior art date
Application number
SE8400689A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8400689D0 (sv
SE8400689L (sv
Inventor
Y Sato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of SE8400689D0 publication Critical patent/SE8400689D0/sv
Publication of SE8400689L publication Critical patent/SE8400689L/sv
Publication of SE446096B publication Critical patent/SE446096B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Uw 10 15 20 ZS 30 35 -'+ (1 Ku 8400689-9 ísopropylestern av 4-(2-trífluormetylfenyl)-6-íormy1-5-metoxí- karbonyl-2~mety}-1,4-dihydropyrídín~3-karboxylsyra; ísoprópylestern av 4-(2~klorfeny1)-6-formyl-5-metoxíkarbonyl-2- metyl-l,4-dihydropyrídín-3-karboxylsyra;W 2-fenoxíetylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trífluormety1feny1)- -6~dietoxímetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridín-3-karboxylsyra; 2-etoxíetylestern av 5-etoxikarbony1-4-(2-trifluormetylfenyl)~ -6-díetoximetyl-Z-metyl-1,4-díhydropyridín-3-karboxylsyra; Z-bensyloxíetylestern av 5~etoxíkarbony1-4-(Z-firiflu0rmetyl- fenyl)-6-dietoxímetyl-Z-metyl-1,4-díhydropyridinf3-karboxylsyra; isopropylestern av 6-dimetoximetyl-5-metoxikarbony1-Z-mety1- -4-(3-nitrofenyl)-1,4-díhydropyridín-3-karboxylsyra; ísopropylestern av 4-(2~trífluormety1feny1)-6-dimetoxímety1~5- metoxíkarbonyl-2-metyl-1,4-díhydropyridín-3~karboxy1syra; 0Ch isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-dimetoxímetyl-5-metoxi- karbonyl-2-metyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
Med avseende på föreliggande förening och ovanstående formel (I) bör det observeras, att ett par av två optiska ísome- rer kan föreligga genom den asymmetriska kolatomen í dihydropyrí- dinkärnans 1-position, och denna typ-av isomerer innefattas följaktligen inom ramen för Föreliggande uppfinning och represen- teras med samma formeln (I).
Enligt föreliggande uppfinning kan föreliggande föreningar (I) framställas genom förfaranden såsom illustreras med följande schemor.
(I) Uppbyggnad av den fundamentala strukturen: (1) E§:íazaaâa;l= 1 R 1 4 2 20 3 R -cn=c-co-Ra + ¿H3-c=cH-coon -»R oc I oon I 3 COOR NH N '4 2 C53 H Ra (II-i) (III-l) (1-1) kr» 10 15 20 25 30 35 40 8400689-9 'vi vari R1, R3, RS och R: (a) R1 är 2-trifluormetylfenvl, Rz är Z-etoxietyl, Z-fenoxí- etyl eller Z-bensyloxietyl, R3 är etyl och R: är di- är valda ur någon av följande kombinationer: etoximetyl, eller (b) R1 är 2-trifluormetylfenyl, 2-klorfenyl eller 3-nitro- , _ fenyl, R* är ísopropyl, R° är metyl och R: är dímetoxi- metyl. (2) Förfarande 2: Rl Rl-cxfic-cocns + R:-c=cH~cooR3->R2ooc ooR3 conz in l l 4 . 2 CH N (n -21 (IH-ß) ß H a (I-l) vari kombinationerna av Rl, R2, R3 och R: har ovan angiven be- tydelse.
(II) Omvandlingar av funktionell grupp: (3) Eëßïiflêllfiàï nl Rl 2 3 , 2 3 R OOC COOR Hydrolys. R OOC COOR -----> lNl 4 lNfl CH3 H Ra CH3 H CHO (I-1) (I-2) 1 2 3 . _ . 4 . vari kombinationerna av R , R , R och R har ovan angiven bety- dO] 50 . u Förfaranden för framställning av mellanprodukten (I) för fram- ställning av 2-metyldíhydropyridinföreningarna återges detaljerat nedan. (1) Förfarande 1: Detta förfarande avser en metod för framställning av en förening (I-1) genom omsättning av en förening (Il-1] med en aminoförening (III-1).
Vardera av utgångsföreningarna (TI-ll och (III-1) inne- fattar geometriska cis- och trans-isomcrer genom dubbelbindningcn i deras molekyler, och enligt detta förfarande kan föreningen (l-1) framställas med godtycklig ordningsföljd genom omsättning 10 15 20 25 30 35 40 8400689-9 4 av endera geometriska isomerer av föreningen (Il-1) med vilken som helst isomer av föreningen (III-l), och följaktligen inne- fattas samtliga isomerer och optiska blandningar av isomerer av dessa utgàngsföreningar (II-l) och (III-l) inom ramen för före- liggande förfarande.
Omsättningen kan utföras vid rumstemperatur eller under uppvärmning eller upphettning. Reaktionen kan företrädesvis ut- föras i frånvaro av ett lösningsmedel men kan även utföras i ett lämpligt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, kloroform, koltetraklorid, metylenklorid, etylenklorid eller något annat kon- ventionellt lösningsmedel. Reaktionen kan företrädesvis accele- reras genom närvaro av ett ämne, såsom en syra (ex.vis ättiksyra), en bas (ex.vis pyridin eller pikolin) eller i en konventionell buffertlösning. Dessa ämnen verkar som reaktionsacceleratorer och kan användas som lösningsmedel om de utgöres av vätskor.
Reaktionen kan aocelereras genom uppvärmning eller upphettning.
Reaktionsbetingelserna kan variera alltefter typen av reaktanter, lösningsmedel och/eller andra ämnen som omnämnts ovan som användes. (2) Förfarande 2: Detta förfarande avser en metod för framställning av en förening (I-1) genom omsättning av en förening (II-2) med en amino- förening (III-2).
Detta förfarande är i huvudsak detsamma som förfarande l och kan följaktligen utföras genom omsättning av föreningen (II-2) med (III-2) på samma sätt som angivits under förfarande 1.
Samma reaktionsbetingelser (ex.vis reaktionstemperatur, lösnings- medel, accelerator, etc) som omnämnts under förfarande 1 kan så- lunda tillämpas vid föreliggande förfarande, förutsatt att för- eningen (II-2) 0Ch föreningen (ïïI'2) användes vid föreliggande förfarande i stället för föreningen (II-1) resp. föreningen (III-1) i förfarande 1. (3) Förfarande 3: Detta förfarande avser en metod för framställning av en förening (I-2) genom hydrolys av en förening (141).
Föreningen (I-1) kan framställas genom ovan illustrerad teknik (förfarandena 1 och 2).
Vid föreliggande förfarande överföres dietoximetyl- eller dímetoxímetylgruppen för R: av föreningen (I-1) till en formyl- 15 25 30 35 40 S 8400689-9 STUPP.
Hydrolys kan utföras på konventionellt sätt som är till- lämpbart på spjälkning av en s.k. acetalfunktion till motsvarande karbonylfunktion och företrädesvis ex.vis som sur hydrolys, dvs i närvaro av en syra, såsom en oorganisk syra (ex.vis saltsyra, svavelsyra, etc) eller en organisk syra (ex.vis myrsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra, p-toluensulfonsyra, etc) eller ett surt jon- bytarharts.
Denna hydrolys kan utföras i ett lämpligt konventionellt lösningsmedel, såsom vatten, aceton, metyletylketon, dioxan, etanol, metanol, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, eller bland- ningar därav eller en buffertlösning därav. Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reaktionen kan vanligen utföras under kylning, vid rumstemperatur eller under något förhöjd temperatur. _ Enligt föreliggande uppfinning kan ifrågavarande reaktionsÄ produkt separeras och isoleras från reaktionsblandningen och renas genom förfaranden som vanligen användes för detta ändamål, ex.vis. extraktíon med lämpligt lösningsmedel, kromatografi, utfällning, återkrístallisation osv.
Mellanprodukten (I) enligt uppfinningen är användbar vid framställning av aktiva 2-metyldihydropyridinföreningar med formeln: r Rl Rzooc cooR3 I I R4 (IV) N H b CH3 vari R1, RB, RS och Rs är valda ur någon av följande kombinationer: (a) R1 är 2-trifluormetylfenyl, RZ är 2-etoxietyl, Z~fenoxietyl eller 2-bensyloxietyl, R3 R4b är hydroximetyl eller cyano, är etyl och (b) R1 är Z-trifluormetylfenyl eller 5-nitrofenyl, Rz är ísopropyl, R3 är metyl och R: är hydroximetyl eller (C) R] är 2-klorfenyl, R2 är isopropyl, RS är metyl och R4 är cyano. b cyano, eller 10 20 30 35 40 8400689-9 <> Mellanprodukten (I) kan omvandlas till Z-metyldihydro- pyridinföreníngen (IV) genom följande metoder A och B.
(A) Metod A: Rå Rå Rzooc coo1z° Redaktion nzooc coons cH iNl cflo 'NI s H ans H cazoa (I-2') (IV~1) vari RÅ, R: och R3 är valda ur någon av följande kombinationer: (a) R; är 2-trífluormetylfenyl, R2 är 2-etoxietyl, 2-fenoxíetyl eller 2-bensyloxietyl och R3 är etyl, eller (b) RQ är 2-trifluormetylfenyl eller 3-nitrofenyl, RZ är isopropyl och R3 är metyl.
(B) Metod B: al (i) nyafoxyianfin nl RZOOC I COORÜ* eller ett salt 32005 500113 dar v Åfiïifl: (i) Dehydratise- N CH3 H CHO ringsmedel CH3 H CN (I-2) (IV-2) vari R1, RZ och R3 är valda ur någon av följande kombinationer: (a) R1 är 2-trifluormetylfenyl, R2 är 2-etoxietyl, Z-fenoxietyl eller 2-bensyloxietyl och R3 är etyl, eller I (b) R1 är 2-trifluormetylfenyl eller 3-nitrofenyl, R2 är ísopropyl och R3 är metyl, eller (c) R] är 2-klorfenyl, R2 är ísopropyl och R3 är metyl.
Beträffande reaktionssättet och/eller reaktionsbetingel- serna (ex.vis lösningsmedel, reaktionstemperatur, etc.) för ovan- stående Metoder A och B hänvisas till beskrivningen för fram- ställning av nedan nämnda Z-metyldihydropyridinföreningar.
Den sålunda erhållna mellanprodukten (I) innefattar ofta minst ett par optiska ísomerer genom närvaron av en asymmet- risk kolatom i 4-position av 1,4-dihydropyridinkärnan och kan föreligga som enskild optisk isomer eller som en blandning därav.
En racemisk förening kan upplösas i optiska isomerer genom kon- ventionellt förfarande för racemisk uppdelning, såsom kemisk 10 15 20 25 30 40 r 8400689-9 upplösning av salterna av diastereoisomeren med en konventionell optískt aktiv syra (ex.vis vinsyra eller kamforsulfonsyra, etc.).
I ändamål att visa användbarheten av föreningen (I) som mcllnnprndukt redovisas nedan farmakologiska testrcsultat av vissa representativa föreningar av Z-metyldihydropyridinför- eningarna (IV), som härletts därur.
Testföreningar: Nífedipine (referensföreníng). (referensförening).
Förening A-l: Förening A-2: Förening A-3: (referensföreníng).
Förening A-4: (referensförening).
Förening A-5: (referensförening).
Förening A-6: (referensförening).
N02 A~l CH300ö;E I COOCHS (U S Pat. 3 485 847) N CH3 H CH3 (Nifedipíne) Oz A_¿ C¿n5ooc\ OOCZHS (nos 26 29 892) I N N C33 H N02 A_3 C2H50OC I | COOCZHS (Svenska patentansökan nr.
N 7607566~Z) CH3 H CH20H 10 15 20 25 30 35 40 8400689 A-4 Föfeníng B: Förening C: Förening D: Förening E: Förening F: Förening G: ..9 8 °z c2H5o0C\ ÛÛCZHS (Svenska patentansökan nr.
N 7607566-2) CH3 H cazon N02. °6HsC“i\“NcH ca 000 OOCZH (Svenska Patent' CHš”' 2 -2 ansökan nr.
N 7607566-2) Cflz H CN clv C'á'o0c 003235 (Svenska patent- 2 5 ansökan nr.
CH3 § CH2°C0CH3 7607566-2) Isopropylester av 6-cyano-5-metoxikarbonyl-2-metyl- Ä-(5-nitrofenyl)-1,Ä-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
Isopropylester av 4-(2-klorfenyl)-6-cyano-5-metoxi- karbonyl-2-meuyl-1,4-dinydropyridin-3-karboxylsyra.
Isopropylester av 6-cyano-4-(2-trifluormetylfenyl)- 5-metóxikarbonyl-2-metyl-1,4-a1hydropyrid1n-3- karboxylsyra. 2-fenoxietylester av 6-cyano-4-(2-trifluormetyl- fenyl)-5-etoxikarbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin- 5-karboxylsyra.
Isopropylester av 4-(2-trifluormetylfenyl)-6- hydroximetyl-5-metoxikarbonyl-2-metyl-1,Ä-dihydro- pyridin-3-karboxylsyra. 2-fenoxíetylester av 4-(2-trifluormetylfenyl)-5- etoxikarbonyl-6-hydroximetyl-2-metyl-1,Ä-díhydro- pyrïdin-5-karboxylsyra. 10 15 25 30 35 4 Û 8400689-9 Föfeníng H1 lsopropylestern av 6-hydroximetyl-5-metoxikarbo- ny1-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-díhydropyrídin-3- ~karhoxy1syra. l~u1oxicty1estorn av 5-otoxíkarhonyl-4-(3-tri- fluormetylfenyl)-0-hydroximetyl-2-metyl-1,4-dí- Förening I: hydropyrídín-3-karboxylsyra.
J-bonsyloxíetylestern av 5-etoxíkarbony1-4-(2- ~tríf1uormety1feny1)-b-hydroximetyl-2-metyl-1,4- -díhydropyridin-3-karboxylsyra.
Z-etoxietylestern av 6-cyano-5-etoxíkarbonyl-4- -(2-trifluormetylfenyl)-2-mety1~1,4-dihydropyrí- din-3-karboxylsyra.
Z-bensyloxíetylestern av 6-cyano-S~etoxikarbonyl~ -4-(2-trífluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyrí- din-3-karboxylsyra.
Förening J: Förening K: Förening L: Hypotensiv effekt Testmetod: S Wístar-råttor användes per grupp. Varje djur immobilí- serades i en efter kroppsstorleken anpassad bur. Blodtrycket upp- mättes på femurartären medelst en trycktransduktor och registre- rades som elektrískt integrerade värden av medelartärtrycket, och hjärtrytmen bestämdes med en pulsvågdetektor. Operation för katetiseríng utfördes under lätt anestesi med eter. Testföreningen adminístrerades oralt 3 timmar efter operatíonens fullbordande.
Testresultat: Medelvärden av A-maximisänkníng av blodtrycket (mmHg) visas i följande tabell.
TABELL 1 Dos 1 mg/kg 16 mg/kg Förening A-1 -15,6 f 1,5 -44,0 ï 1,2 A-5 -11,0 ej testad A-6 -10,2 ej testad B -44,6 ï 1,7 -50,0 f 1,3 <3 -19,2 ï 3,0 -4o,@ ï 2,: D -31,@ f 0,9 -11,4 ï 1,3 E -21,8 f 2,1 -44,2 1 1,5 F -18,0 i 1,9 -40,6 1 2,1 G -13,2 ï 3,3 -4",s 3 3,4 10 15 25 30 35 40 8400689-9 w Effekt av koronärblodflöde: Testmetod: Mongrel-hunder, vägande 8-15 kg, anestetiserades med en intrapektoneal dos av pentobarbitalnatrium 35 mg/kg. Därefter öppnades thorax under artiticiell respiration, en flödesmätar- sond infördes i vänstra circumflexgrenen av koronärartären.
Blodtrycket uppmättes i femurartären och föreningen enligt före- liggande uppfinning injicerades intravenöst. Värden av toppblod- flödet uppmättes.
Testresultat: TABELL Z Ökning av koronärblodflöde (%). Angivna värden anger procenttal jämfört med kontroll.
D05 ng/kg 10 100 Testföreningar A-1 89 72 A-4 ej testad l09 B 181 219 H ej testad 144 Vasodílaterande effekt på den isolerade artären: Testmetod: Den stora koronårartären med 2 mmzs ytterdiameter av- lägsnades från en pentobarbitalanesticerad hund. En spiralformig remsa med en ungefärlig längd av l5 mm skars ut från den stora artären och suspenderades i ett organbad innehållande Tyrods lös- ning vid 37°C, som luftades med en gasblandning av 95 % syre och 5 % koldioxid. Remsans tonus registrerades under användning av en kraftförskjutande transduktor och en polygraf. Efter det att begynnelsevilopåkänningen justerats till 1,0 g för den stora artären, sattes kaliumklorid (2,61 mg/ml, 35 mmol) till organ- badet för att öka pâkänningstonus på remsorna från den stora artären till 1,4-1,6 g. De kumulativa koncentrationerna för testföreningarna adderades sedan, och slutligen tillsattes papaverine (3,8 X l0_Sg/ml, l0_4mol) för bestämning av den maximala relaxatíonen.
Testresultat: Värdena i följande tabell anger den maximala relaxation, som förorsakas av administrering av testföreningarna Û X 10- g/ml), i procent (mcdolvärdel i förhållande till det fall att den 'Jq 10 15 20 ZS 30 35 40 maximala 10" 4 mol papaverín, sättes till 100 0.
Tcstiürvnxng 11 v! ¶ABELL_¿ 'festrcsultat 8400689-9 relaxationen, som förorsakas av administrering av A-2 18 (%) A-3 13 A-4 20 B 85 G 60 I 44 J 76 K 56 L 71 10 15 20 25 30 35 40 8400689-9 , Följande exempel återges i ändamål att illustrera före- liggande uppfinning.
Framställning av utgângsföreningarna för förfarandena 1 och 2 Framställning 1 1) Till en lösning av 3-nitrobensoaldehyd (7,56 g) och metyl- 4,4-dimetoxiacetoacetat (7,93 g) i torkad bensen (50 ml) sattes ättiksyra (0,18 g) och piperidin (0,17 g), och blandningen upp- hettades under återflöde i 3,5 timmar under det att vattnet azeo- tropiskt avlägsnades. Efter tillsats av bensen till reaktions- blandningen tvättades lösningen i tur och ordning med vatten, utspädd vattenlösning av natriumvätekarbonat, vatten och en mättad vattenlösning av natríumklorid och torkades sedan. Avlägs- nande av lösningsmedlet under reducerat tryck gav en oljeartad återstod (15,74 g), som kromatograferades över silikagel (470 g) med en blandning av bensen och etylacetat (25:1 på volymen) som elueringsmedel till bildning av en gul olja (8,06 g) av metyl-4,4- dimetoxi-2-(3-nitrobensyliden)acetoacetat (en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 5 ppm (CDCl3): 3,45 (s, 6H), 3,48 (s, 6H), 3,88 (s, SH) 3,91 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 7,25-8,4 (SH, m).
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt framställning 1-1).
Z) Metyl-2-(2-klorbensyliden)-4,4-dimetoxiacetoacetat [en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 6 ppm (CDCl3): 3,28 (s, ÖH), 3,41 (S, 6H), 3,71 (5, SH), 3,81 (s, SH), 4,68 (5, 1H), 5,08 (S, 1H), 7-7,5 (4H, m), 8,02 (S, 1H), 8,12 (s, 1H). 3) Metyl-2-C2-trifluormetylbensyliden)-4,4-dimetoxiaceto- acetat (en blandning av cis- och trans-isomerer).' NMR s ppm (cocism 3,28 (s, sa), 3,42 (s, an), 3,61 (s, 314), 3,84 Cs, ßfl), 4,62 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,2-7,8 (4H, m), 8,0-8,14 (1H, m). 4) 2-fenoxietylestern av 2-(2-trifluormetylbensyliden)aceto- ättiksyra (en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 6 ppm (CDC13): 2,18 (s, SH), 2,47 (s, SH), 3,9-4,9 (4H, m), 6,8-8,2 (10H, m). 10 15 20 25 30 35 40 15 8400689-9 5) 2-etoxietylestern av 2-(2-trífluormetylbensyliden)aceto- ättiksyra (en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 5 ppm (CCl4): 1,10 (t, J=7Hz, SH), 1,18 (t, J=7Hz, SH), 2,11 (s, SH), 2,38 (s,3H), 4,1-4,5 (2H,m), 7,3-8,0 (SH, m), 3,1-3,8 (4H, m). 6) 2-bensyloxietylestern av Z-(2-trifluormetylbensyliden)- acetoättiksyra (en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 6 ppm (CCl4): 2,10 (S, 3H), 2,37 (s,3H), š,4-3,9 CZH, m), 4,1-4,7 (m, 4H), 4,37 (s, 4H), 4,53 (s, 4H), 7,2-8,0.(10H, m).
Framställning av föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning Exemgel 1 1) En blandning av metgl-4,4-dimetoxi-2-(3-nitrobensy1iden)- acetoacetat (8,0 g) och isopropyl-3-aminokrotonat (N,O7 g) upp- hettades vid 7000 i 1 timme under omröring, och omröring utfördes vid 1oo°c under 1 timme och vid 12o°c under ytterligare 2,5 timmer.
Efter upplösning av reaktionsblandningen i etylacetat tvättades. lösningen med vatten och en vattenlösning av natriumklorid, torka- des över magnesiumsulfat och indunstades sedan till torrhet under reducerat tryck till bildning av en gulorange olja (11,0Ö 8) av isopropylestern av 5-metoxikarbonyl-6-dimetoximetyl-2-metyl-4-(3- nibrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyra.
NMR ö ppm (CDCl3): 1,13 (d, J=7,0Hz, 6H), 1,27 (d, J=7,0Hz, ÖH), 2,40 (än, s), 5,47 (s. 6H), 3,50 (s, 611), 5,69 (5H, s), 5,0 (ln, nepcet, J=7,oHz). 5,17 (lH, s), 6,04 (lH, s), 6,92 (lH, bred s), 7,2-8,2 (ÄH, m).
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt ex. 1-1. 2) Isopropylestern av 4-(Z-klorfenyl)-5-metoxikarbony1-6- dímetoxímetyl-2-metyl-1,4-díhydropyridin-3-karboxylsyra, smp. se-s7,s°c. 3) Isopropylestern av 4-(2-trífluormetylfenyl)-5-metoxi- karbonyl-6-dimetoxímetyl-Z-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra, smp. 92-94°c 4) 2-fenoxíetylestern av 5-etoxikarbonyl-6-díetoximetyl-4- (2-trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-kar- boxylsyra. 10 15 20 25 30 35 40 8400689-9 I 14 1,0-1,5 (9H, m), 2,37 (SH, s), 3,5-4,6 (10H, m), 5,67 (1H, s), 7,12 (1H, s), 6,7-7,8 (10H, m). 5) 2-etoxíetylestern av 5-etoxíkarbonyl-6-dietoximety1-4- (2-trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karbóxylsyra. ' NMR 6 ppm (cc14): 1,0-1,4 (12H, m), 2,38 (3H, s), 3,3-4,3 (12H, m), 5,5-5,7 (1H, m), 6,10 (ifl, s), 6,47 (in, S), 7,2-7,7 (4H, m)- 6) 2-bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-dietoxímetyl- 4-(2-trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-. karboxylsyra.
NMR 6 ppm (CDCl3): 1,0-1,6 (9H, m),- 2,52 (5H, s), NMR 6 ppm (CDCl3): 5,ü-4,4 (IOH, M), 4,47 (2H, S), 5,6-5,7 (IH, M), _ 6,11 (1H, s), 6,6-6,8 (1H, bred s), 7,2-7,7 (9H, m).
Exemgcl 2 1) En blandning av 2-fenoxietylestern av 2-(2-trifluormetyl- bensyliden)acetoacetat (19,62 g) och etyl-2-amino-4,4-dietoxi- krotonat (ll,95 g) upphettades i 20 timmar vid 100-1lO°C och under ytterligare 12 timmar vid 120-13000. Erhållen blandning upplöstes i etylacetat och tvättades med vatten och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation till bildning av en råolja (27,7 g), som kromatogra- ferades över silikagel med en blandning av bensen och etylacetat (5021, räknat på volymen) som elueringsmedel till bildning av 2-fenoxietylestern av 5-etofii-6-dietoximetyl-4-(2-trif1uormetyl- fenyl)-2-metyl-l,4-dihydropyridin-5-karboxylsyra (l9,}4 g).
NMR 6 ppm (cDc13)= 1,0-1,5 (9H, m), 2,37 (BH, s), 3,5-4,6 (IOH, m), §,6? (IH, S), 7,12 (IH, S), 6,7-7,8 (10H, m).
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som _enligt ex. 2-l. 2) Z-etoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-dietoximety1-4- (2-trífluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra.
NMR 6 ppm (cc14); 1,0-1,4 (1zfl, m), 2,38 (SH, S), 3,3-4,3 (12H, m), 5,5-5,7 (IH, m), 6,10 (IH, s), 6,47 (TH, 5), 7,2-7,7 (4H, m). 10 15 20 25 30 35 40 13 8400689-9 3) Z-bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-díetoximetyl- 4-(2-trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra.
NMR 0 ppm (cnc131: 1,0-1,6 (9H, m), 2,32 (sn, S), 3,4-4,4 (IOH, m), 4,47 (ZH, s), 5,6-5,7 (1H, m) 6,11 (TH, S), 6,6-6,8 (1H, bred s), 7,2-7,7 (9H, m).
Isopropylestern av 5-metoxikarbonyl~6-dimetoximetyl-2- metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
NMR 0 ppm (cnc13)= 1,13 (d, J=7,oHz} 6H), 1,27 (d, J=7,0Hz, 6H), 2:40 (BH: 5): 3:47 (S: 65): 3:50 (S: 6H): 3,69 (BH, s), 5,0 (lH, heptet, J=7,0Hz), 5,17 (lH, s), 6,04 (lH, s), 6,92 (lH, bred s), 7,2-8,2 (ÄH, m). 5) Isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-5-metoxíkarbonyl-6- dímetoximetyl-Z~metyl-1,4-dihydropyrídín-3-karboxylsyra, smp. 86-s7,s°c. 6) Isopropylestern av 4-(2~trif1uormetylfenyl)-5-metoxi- karbonyl-6-dímetoxímetyl-2~metyl-1,4-díhydropyridin-3- karboxylsyra. 4) IR 0 N“j°1; 3400, 1720, 1690, 1053, 1493, 1319, ma* 1310, 1278, 1200, 1095, 1035, 951, 768 cm'1 Exempel 3 1) Till en lösning av 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbonyl- 6~dietoximetyl-4-(2-trífluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-díhydropyrídín- 3-karboxylsyra (15,85 g) í aceton (159 ml) sattes 6N saltsyra (l5,85 ml) vid rumstemperatur under omröring, och omröringen upp- rätthölls i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen neutraliserades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och acetonet av- Återstoden upplöstes 1 etylacetat, tvättades Avlägsnande av lösnlngsmedlet gav lägsnades i vakuum. med vatten och torkades sedan. en olja (l5,56 g) av 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbony1-4- (2-trifluormetylfenyl)-6-formyl-2-metyl-1,4-d1hydropyridin-5- karboxylsyra. _ NMR 3 ppm (cDc13)= 1,22 (3H, c, J=7,5Hz), 2,40 (33, s), 4,0- 4,6 (6H, m), 5,71 (ln, s), 6,7-7,7 (1oH, m), 10,26 (1H, S). 10 15 20 25 30 35 40 8400689-9 W Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt ex. 3-1. 2) Isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-formyl-5-metoxi- karbonyl-2-metyl-1,üsdihydropyridin-3-karboxylsyra, smp. 102-1o3°c. 3) Isopropylestern av 4-(2-trifluormetylfenyl)-6-formyl-5- metoxikarbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra, smp. 83-8500. A 4) 2-etoxíetylestern av 5-etoxikarbonyl-6-formyl-4-(2-tri- fluormetylfenyl)-2-metyl-l,H-dihydropyrídin-5-karboxylsyra. 1,14 (t, J=7Hz, 6H), 1,26 (t, J=7Hz, 6H), 2:a; (BH: 5): 3:3'3:8 (ÄH: 79): IÖOJÜS (ÄH, m), 5,7-5,8 (lH; m), 6,8-7,0 (IH, m), 7:1”7:8 (ÄH: m)1 10:27 (IH: 5)' 5) 2-bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-formy1-4-(2- ' trifluørmetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra.
NMR 6 ppm (CC1¿): 1,25 (EH, t, J=7,5Hz), 2,40 (BH, s), 3,4- 4,5 (6H, m), 4,41 (2H, s), 5,7-5,8 (lH, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,2-7,8 (9H, m), 10,28 (1H. s).
NMR 6 ppm (CDC13): Exemgel 4 En blandning av isopropylestern av S-metoxikarbonyl-6- dimetoximety1-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra (ll,O g) och 6N saltsyra (ll ml) 1 aceton (110 ml) omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Efter avlägsnande av acetonet sattes vatten till reaktionsblandníngen och justerades till pH 7,5 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat.
Den bildade vattenlösningen extraherades med etylacetat, extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfrítt magnesíumsulfat.
Avlägsnande av lösningsmedlet gav en oljig återstod, som omedel- bart stelnade till bildning av gulorange råkristaller av isopropyl- estern av 6-formyl-5-metoxikarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridin-5-karboxylsyra.
NMR ö ppm (CDCl3): 1,13 (EH, d, J=7Hz), 1,28 (BH, d, J=7Hz), 1,79 (3H,sL3,8O (BH, s), 5,02 (1H, heptet, J=7Hz), 5,27 (1H, s), 7,11 (IH, bred s), 7,4-8,2 (4H, m), 10,60 (ln, s). 10 15 Z0 25 30 35 40 17 8400689-9 Framställning av 2-metyldihydropyrídínföreníngar (IV) Framställning_l 1) Till en lösning av isopropylestern av 6-formyl-5-metoxi- karbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat (4,2 g) i etanol (85 ml) sattes successivt portionsvis natrium- borhydrid (O,ü09 g) under en tidsperiod av 35 min. under kylning under OOC med omröring. Därefter surgjordes reaktionsblandningen med en 50% vattenlösning av ättiksyra och etanolen avlägsnades under reducerat tryck. Den erhållna vattensuspensionen utspäddes med vatten och det utfällda blekgula pulvret uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och torkades. Pulvret (3,89 g) àterkristalliserades med etanol till bildning av ett gult pulver (5,05 g) av isopropylestern av 6-hydroximetyl-5-metoxikarbonyl- 2-metyl-ü-(3-nitrofenyl)-1,Ä-dihydropyrídin-3-karboxylsyra, smp. 164-166°c.
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt Framställning 1-1). 2) Isopropylestern av 4-(2-trifluormetylfenyl)-6~hydroxi- metyl-5-metoxikarbonyl-2-metyl-1,4-díhydropyrídín-3- karboxylsyra, smp. 123-TZSOC. 3) 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbony1-4-(2-trif1uormetyl-' fenyl)-6-hydroximetyl-2-metyl-l,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra, smp. lü8~l49°C. 2-etoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-Ä-(2-trifluormetyl- fenyl)-6-hydroxímetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra, smp. 65-66,500. 5) 2~bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trifluor- metylfenyl)~6-hydroximetyl-2-metyl-l,ü-dihydropyridin-3- karboxylsyra, smp. 104-10600.
Framställning 2 1) Till en lösning av isopropylestern av 6-formyl-5-metoxi- karbonyl-2-metyl-4-(5-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-}-karboxyl- syra (4,5 g) i ättiksyra (35 ml) sattes hydroxylaminhydroklorid (O,97 g) och natriumacetat (l,ü} g), och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 timmar. Därefter sattes till reaktionsbland- ningen ättiksyraanhydrid (4,14 g) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar och vid 95-l0O°C i ytterligare Ü 4) 10 15 20 25 30, 35 40 8400689-9 18 timmar. Ättiksyran och överskottet ättiksyraanhydrid avlägsnades 1 vakuum, varefter till återstoden sattes vatten och neutralise- rades med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Den er- hållna vattensuspensionen extraherades 2 ggr med etylacetat, och de sammanslagna extrakten tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till torrhet under reducerat tryck till bildning av en rödbrun olja (4,88 g), som kromatograferades över silikagel (150 g) med en blandning av bensen och etylacetat (1051 räknat på'Volymen) som elueringsmedel till bildning av râkristaller (2,99 g). Dessa àterkristalliserades ur etanol till bildning av gula prismor (l,89 g) av isopropylestern av 6-cyano-5-metoxikarbonyl-2-metyl-4-(5-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylsyra, smp. 148-15000.
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt Framställníng Z-1). 2) Isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-cyano-5-metoxi- karbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra, smp. 176-17700. 3) Isopropylestern av 6-cyano-4-(2-trifluormetylfenyl)-5- metoxikarbonyl-2-metyl-l,4-dihydropyridín-3-karboxyl- ' syra, smp. 172-17300. 4) Z-fenoxíetylestern av 6-cyano-5-etoxíkarbonyl-4-(2- trifluormetylfenyl)-Z-metyl-1,4-dihydropyridín-3-karboxyl- syra, smp. 11s-119°c. 5) 2-etoxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-4-(2-tri- l fluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxyl- syra, smp. 104-lO5°C. 6) 2-bensyloxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-#-(2- trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,Ä-dihydropyridin-3-karboxyl- syra, smp. 146-l4T,5°C.

Claims (6)

8400689-9 19 gATENTKR/xv
1. Mellnnprodukt tí]1 användning för framställning av farma- kologískt aktiva 2-metyldihydropyridinföreningar, k ä n n e- t e c k n a d därav, att den är: 2-fenoxíetylestern av 5-etoxíkarbony1~4-(2-trif1uormety1fenyl)- -6-formyl-2-metyl-1,4-díhydropyrídín-3-karboxylsyra; 2-etoxíefylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trif1uormetylfeny1)- -6-formyl-2-metyl-1,4-díhydropyrídín-5-karboxylsyra; 2-bensyloxíetylestern av 5-etcxíkarbony1-4-(2-tríf1uormetyl- fenyl)-6-formyl-2-metyl-1,4-díhydropyrídín-3-karboxylsyra; ísopropylestern av 6-formyl-5-metoxíkarbony1-2-mety1-4-(3- nitrofenyl)-1,4-díhydropyridin-3-karboxylsyra; isopropylestern av 4-(2-trífluormetylfenyl)-6-formy1-5-metoxí- karbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyrídín-3-karboxylsyra; ísopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-formy1-5-metoxíkarbony1-2- metyl-1,4-díhydropyridin-3-karboxylsyra; 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trif1uormety1feny1)- -6-díetoximetyl-2-metyl-1,4-díhydropyrídin-3-karboxylsyra; 2-etoxíetylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trif1uormety1feny1)- -6-dietoximetyl-Z-metyl-1,4-dihydropyrídin-3-karboxylsyra;
2. -bensyloxietylestern av 5-etoxíkarbony1-4-(2-tríf1uormety1- fenyl]-6-dietoximetyl-2-metyl-1,4-dihydropyrídin-
3. -karboxylsyra; isopropylestern av 6-dímetoxímetyl-5-metoxikarbony1-2-mety1- -
4. -(3~nítrofeny1]-1,4-díhydropyridín-3-karboxylsyra; isopropylestern av 4-(2-trífluormetylfenyl)-6-dimetoxímety1-
5. - metoxikarbonyl-2-metyl-1,4-díhydropyridín-3-karboxylsyra; ellerv ísopropylestern av 4-(2-klorfenylj-
6. -dimetoxímety1-S-metoxí- karbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3~karboxy1syra.
SE8400689A 1978-10-10 1984-02-09 Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar SE446096B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7839978 1978-10-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8400689D0 SE8400689D0 (sv) 1984-02-09
SE8400689L SE8400689L (sv) 1984-02-09
SE446096B true SE446096B (sv) 1986-08-11

Family

ID=10500226

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7908367A SE446265B (sv) 1978-10-10 1979-10-09 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar
SE8400689A SE446096B (sv) 1978-10-10 1984-02-09 Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7908367A SE446265B (sv) 1978-10-10 1979-10-09 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar

Country Status (10)

Country Link
JP (2) JPS5562065A (sv)
BE (1) BE879263A (sv)
CA (1) CA1117117A (sv)
CH (1) CH642353A5 (sv)
DE (1) DE2940833A1 (sv)
FR (1) FR2438654A1 (sv)
GB (1) GB2036722B (sv)
IT (1) IT1125469B (sv)
NL (1) NL7907482A (sv)
SE (2) SE446265B (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
JPS57175164A (en) * 1981-04-18 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
DE3312216A1 (de) * 1983-04-05 1984-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8431119D0 (en) * 1984-12-10 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-arteriosclerotic composition
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
JPS63115890A (ja) * 1986-10-31 1988-05-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ２位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体
US5114946A (en) * 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
DE3877630T2 (de) * 1987-06-12 1993-06-03 American Cyanamid Co Transkutane verabreichung von pharmazeutika.
US5045553A (en) * 1987-06-24 1991-09-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter
EP0322747B1 (en) * 1987-12-29 1994-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A brain neuron protecting agent containing a dihydropyridine compound
DE3889532T2 (de) * 1987-12-29 1994-08-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridin-Verbindung zur Verbesserung der Adernausdehnung und Hemmung der Herzhypertrophie.
JP2007230869A (ja) * 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
CN101987833B (zh) * 2009-08-04 2014-07-30 北京利乐生制药科技有限公司 尼伐地平晶型及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
SE8400689D0 (sv) 1984-02-09
FR2438654A1 (fr) 1980-05-09
GB2036722A (en) 1980-07-02
DE2940833C2 (sv) 1989-01-26
SE446265B (sv) 1986-08-25
BE879263A (fr) 1980-04-08
IT7926362A0 (it) 1979-10-09
JPS6143343B2 (sv) 1986-09-26
SE8400689L (sv) 1984-02-09
SE7908367L (sv) 1980-04-11
JPS61118366A (ja) 1986-06-05
FR2438654B1 (sv) 1983-01-14
IT1125469B (it) 1986-05-14
JPS6125711B2 (sv) 1986-06-17
CA1117117A (en) 1982-01-26
DE2940833A1 (de) 1980-04-30
GB2036722B (en) 1982-12-01
CH642353A5 (de) 1984-04-13
NL7907482A (nl) 1980-04-14
JPS5562065A (en) 1980-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3985758A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
Meguro et al. New 1, 4-dihydropyridine derivatives with potent and long-lasting hypotensive effect
US4705797A (en) N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use
SE446265B (sv) 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar
PL185099B1 (pl) Dihydropirydyny o krótkim działaniu oraz sposób ich wytwarzania
DK142869B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser.
US4021434A (en) Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
US5017586A (en) 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
JPS62175462A (ja) 置換１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ピペラジド類
SU1097195A3 (ru) Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина
CA1176255A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same
CS268828B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid&#39;s asymmetric heterocyclic ester&#39;s derivative preparation
GB2233974A (en) Dihydropyridine antiinflammatory agent
US4963554A (en) 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US4634712A (en) Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid
US4252956A (en) Derivatives of 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol acids
US5047543A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0285267A3 (en) Pyridine derivatives for treatment and prevention of liver damage, and their preparation
CA2048668A1 (en) Ethynylphenyl derivative, process for preparing the same and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient
US5030635A (en) 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
JPH02240060A (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
JPH02223580A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPH0550505B2 (sv)
JPH0674269B2 (ja) ４−（置換フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8400689-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8400689-9

Format of ref document f/p: F