JPS6144886A - Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）アルキル安息香酸アミド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−（２’−テトラヒドロフラニル）アルキ
ル安息香酸アミド、及びその製造方法に関する。

ＲＲ 式中、Ｒ８はアルキレン基を表わし、 Ｒ７けアルキル基を表めす、 の１−アルキル−２−アミノアルキルピロリジンは、各
種の医薬品、工業薬品等の合成中間体として公知の化合
物であり、従来、例えばｌ−エチル−２−アミノメチル
ピロリジンは、１−エチル−８−クロロピロリジン塩酸
塩をアンモニアと加熱して得ることが提案されている（
米国特許第３，０８１．４５２号ＥＪ４細書）。しかし
この公知の方法では、１−エチル−８−ヒドロキシピペ
リジンが副生じ、その副生物の分離が困難であるため、
特に高純度のものが要求される医薬品の合成中間体とし
ては不適当であるという欠点がある。さらに、上記公知
方法の改良方法として、下記の反応工程により前記式（
Ｉ）の化合物を製造する方法も提案されている（特公昭
４６−２７４５７号公報）。

反応式Ａ 上記式中、Ｒ，及びＲ１は前記定義の通りである。

しかしながら、上記の改良方法は式（Ｉ）の化合物の収
率が低く（原料のテトラヒドロフラニルアルキルクロリ
ドを基準にして約１８〜５０％の収率）、寸だ工業的に
商価な試薬（７タルイミドカリクム及びヨク化カリクム
）を必要とする、等の欠点がある０ 零発明者らは、上記式（Ｉ）の１−アルキル−２−アミ
ノアルキルピロリジンの工業的に有利な製造方法につき
種々研究を行なった結果、工業的に極めて容易に入手し
得る安息香酸と２−テトラヒドロフラニルアルキルアミ
ンとから、以下に述べる方法により、式（Ｉ）の化合物
が極めて高収率で得ることができることを見い出し、本
発明に到ったものである。

すなわち、本発明によれば、上記式（Ｉｌの１−アルキ
ル−２−アミノアルキルピロリジンは、（ａ）安息香酸
又けその反応性誘導体を式 式中、Ｒｌｔ−を前記定義の通りである、の２−テトラ
ヒドロ７ラニルアルキルアミン又はその反応性Ｍ導体と
反応せしめ、 （ｂ）　　得られる式 式中、ＲＩ　Ｇｄ前記定義の通りである、のＮ−（２′
−テトラヒドロフラニル）アルキル安息香酸アミドを塩
化チオニルと反応せしめ、（Ｃ）　　生成する式 式中、Ｒ１＃−ｉ前記定義の通りである、のＮ−ジクロ
ロアルキル安息香酸アミドを式Ｒｔ　　ＮＨｔ　　　　
　　　　　　（６）式中、Ｒ，け前記定義の通りである
、 のアルキルアミンと反応せしめ、 （ｄ）　　次いでかくして得られる式 式中、Ｒ１及びＲ２け前記定義の通りである、のＮ−（
１’−アルキル−２′−ピロリジニル）アルキル安息香
酸アミドをアルカリ金属水酸化物で処理してアミド結合
を開裂せしめることにより製造される。本発明の化合物
は、上記の方法において使用される中聞体化合物である
。

本明細書において、「アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖
状のいずれであってもよく、炭素原子数１０個まで、特
に炭素原子数５個までの低級のものが好寸しく、例えば
メチル、エチル、ｎ−もしくは１ｓｏ−プロピル、ｎ−
１ｉｓｏ　−１ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル等が包含され、Ｒ１に対しては特にエチルが
好ましい。また、「アルキレン基」は直鎖状又は分岐鎖
のいずれであってもよく、特に炭素原子数６個までの低
級のものが好適であり、例えば、メチレン、エチレン、
プロピレン、メチルエチレン、ブチレン、メチルプロピ
レン、ジメチルエチレン等が挙げられるが、Ｒ１に対し
ては就中メチレンが好ましい。

本発明において先ず、安息香酸又はその反応性誘導体が
前記式（財）の２−テトラヒドロフラニルアルキルアミ
ン又はその反応性誘導体と反応せしめられる。

安息香酸の反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野
においてアミド化反応を行なうに際しカルボキシル基の
活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり
、例えば次のものが挙げら′れる。

（１）酸ハライド ＣＯＸ　１（■−ａ） 式中、Ｘｌはハロゲン原子、特に塩素原子である、 （１１）エステル Ｃ０ＯＲ３（Ｖｌｌ　−ｂ　） 式中、Ｒ，は低級アルキル基、特にメチル基又はエチル
基；又は活性エステル残基、例え（釦　混合酸無水物 式中、Ｒ１は有機又は無機の酸残基、例えばアセチル、
プロピオニル等のアシル基；基−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ
ｓＩＩ′ｉ炭素数６以下の低級アルキル基である）；又
は しくけ相異なり、各々アルキル基、アリール基又はアラ
ールキル基を表わすか、或いＶｉＲｉとＲ７とは一緒に
なってアルキレン基又ｆｄ　ｏ　−フェニレン基を表わ
す）で６る、 幹）活性アミド 式中、Ｒ＠Ｌｄ　Ｈ換又は未置換の１−イミグゾリ／Ｉ
’基又ｄｌ−ピラゾリル基を表わす、（Ｖ）　　酸アジ
ド また、前記式（ｌＤのアミンの反応性誘導体としては、
ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行なうに際
しアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使
用可能であり、例えば次のものが挙けられる。

（１）インシアネート（又はイソチオシアネート）〔ツ
ーＲ，−Ｎ＝Ｃ＝０（又はＳ）Ｃｍ−８）式中、Ｒ１は
前記定義の通りである、 （１１）　　フォス７アゾ化合物 又は 式中、Ｒ１ｄ前記定義の通りである、 （ｉｎ）　　フオスフオロアミダイト化合物式中、Ｒ１
、Ｒ６及びＲ７は前記定義の通りである。

（ＩＶ）　　フオスフオロアミｙ’−）化合物又は 式中、１＜１、Ｒ６及びＲ２は６ｒＩ記定義の通りであ
る。

安息香酸又けその反応性誘導体と式（ｌ′ｌＩ）のアミ
ン又はその反応性誘導体とのアミド化反応はそれ自体公
知の抽々の方法に従って行なうことができる。

例えば、該アミド化は安息香酸と式（ｔｉｌｌのアミン
との面接縮合により行なうことができる。反応は無溶媒
の状態で行なうこともできるが、一般に不活性有機溶媒
中、例えばベンゼン、トルエン、キシレンの如き灰化水
素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、グイグライムの如きエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；ジクロロ
メタン、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素；ジメ
チルスルホキシドなどの中で行なうのが好ましい。

反応温度及び圧力には特に制約はなく、使用する原料物
質等に応じて広範に変化させることができる。が、通常
反応温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好寸しく
に室温乃至２００℃であり、圧力は有利には常圧である
。また、反応は必要に応じて、組合剤の存在下に実施す
ることができ、使用し得る縮合剤さしては、例えばルイ
ス酸、特に四塩化硅素、トリクロロフェニルシラン及び
四塩化チタン等、Ｎ−エチル−Ｎ′−ジエチルアミノプ
ロピルカルポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド等；トリアリールフォスフインとジスルフ
ィドとの組合せ；アンバーライトＩＲ−１２０等の強酸
性イオン交換樹脂が挙げられる。

また、前記アミド化は、安息香酸の前述した如き反応性
誘導体と前記式側の遊離アミンとの間で、或いは遊離の
置換安息香酸と前記式（２）のアミンの前述した如き反
応性誘導体との間で行々うとともできる。本アミド化も
また、必要に応じて溶媒を用いずに行なうこともできる
が、通常上記した如き不活性有機溶媒又は高沸点のアル
コール類（例えばエチレングリコール、グリゼリン等）
中で行なうのが有利である。反射温度及び圧力は臨界的
ではないが、通常反応温度としては、約−２０℃乃至反
応混合物の還流温度、好ましくけ０℃乃至１８０℃であ
り、圧力は有利には常圧である。

かくして、前記式（Ｉｖ）のＮ−（２’−テトラヒドロ
フラニル）アルキル安息香酸アミドが得られる。

このものはそのまま又は単離した後に次の反応に供する
ことができる。反応後の反応混合物からの弐倍）の化合
物の分離及び精製はそれ自体公知の方法、例えば−過、
抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の方法で容易に行
なうことができる。

得られる式ＱＶ）のＮ−（２’−テトラヒドロフラニル
）アルキル安息香酸アミドは従来の文献に未載の新規な
化合物であり、その代表例を示せば次の通りである。

Ｎ−（２’−テトラヒドロ７ラニル）メチル安息香酸ア
ミド、 Ｎ−（２’−テトラヒドロフラニル）エチル安息香酸ア
ミド、 Ｎ−（２’−テトラヒドロフラニル）プロピル安息香酸
アミド、 Ｎ−Ｃｌ’−（２“−テトラヒドロフラニル）エチル〕
安息香酸アミド。

これらのうち、Ｎ−（２’−テトラヒドロフラニル）メ
チル安息香酸アミドが特に好適である。

上記で得られる式（Ｉｖ）の化合物は、塩化チオニル（
５ＯＣＩｌ琺反応せしめるときにより、前記式ｆｆ）の
Ｎ−ジクロロアルキル安息香酸アミドに変えられる。

式（ｌｖ）の化合物と塩化チオニルとの反応は、溶媒の
存在下に行なうこともできるが、一般に溶媒の不存在下
で行なうのが有利である。溶媒を用いる場合に使用し得
る溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素；四塩化炭素、クロロホルム、クロロベン
ゼン等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。

該反応の温度は臨界的ではないが、一般に約６０℃以上
の加熱下に行なうのが好ましく、反応混合物の還流温度
において有利に行なわれる。

塩化チオニルの使用量もまた臨界的なものではないが、
一般に式偵）の化合物１モルに対して、少なくさも８モ
ル、好ましくＨ４〜６モルの過剰量で使用するのが好適
である。

かくして、本反応により、実質的に無水の条件下に式 式中、Ｒ，け前記定義の通りである、 の化合物が生成し、この成像）の化合物は反応系から単
離することもできるが、反応混合物に水を加えれば直ち
にｏａ記式（Ｖ）の化合物に変る。

生成する式ｆｆ）の化合物はそのまま次の反応に供する
か、成いは反応混合物から一旦単離するようにしでもよ
い。式（ｖ）の化合物の分離及び精製はそれ自体公知の
方法で行なうことができ、例えばｐ過、遠心分離、抽出
、クロマトグラフィー、再結晶等の手段を用いることが
できる。

かくして得られた前記式ｆｆ）のＮ−ジクロルアルキル
安息香酸アミドもまた、従来の文献に未載の新規な化合
物であり、その代表例を示せば次の通りである。

Ｎ　　（２’　＋　５　’−ジクロルペンチル）安息香
酸アミド、 Ｎ−（８’、６’−ジクロルヘキシル）安息香酸アミド
、 Ｎ−（４’、？’−ジクロルヘプチル）安息香酸アミド
、 Ｎ−（２’、５’−ジクロル−１−メチルペンチル）安
息香酸アミド。

これら化合物のうち Ｎ−（２’、５’−ジクロルペンチル）安息香酸アミが
特に好適な化合物である。

かくして生成せしめられた式ｆｆ）のＮ−ジクロロアル
キル安息香酸アミドは、次いで式 ％式％（） 式中、Ｒ７は前記定義の通りである、 のアルキルアミンと反応せしめることにより、式式中、
Ｒ１及びＲ，Ｖｉ前記定義の通りである、のＮ−（１’
−アルキル−２′−ピロリジニル）アルキル安息香酸ア
ミドにすることができる。

式ｆｆ）の化合物と式（■）のアルキルアミンとの反応
は、溶媒の存在下又は不存在下のいずれの状態において
も行なうことができる。溶媒を使用する場合に用いうる
溶媒としては、例えばエタノール、インプロパツール、
ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリ
コールの如キアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンの如きエーテル類；ジメチル
ホルムアミド、ジ〆チルアヤトテミド等のア三ド類；ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；　トリエチルアミン
、ピリジン、コリジン、ピコリンの如き有機アミン類；
水、等の極性溶媒が好適に使用される。

反応温度は厳密ではないが、一般に加熱下、好捷しくけ
約６０℃以上特に８０℃以上反応混合物の還流温度まで
の温度において反応を行なうのが有利である。また反応
の圧力も特に制限はなく通常常圧で行なわれるが、必要
に応じて減圧又は加圧下に行なってもよい。

式（Ｗ）のアルキルアミンの使用量も臨界的ではなく、
式ｆｆ）の化合物及び／又は式（１１）のアルキルアミ
ンの種類、反応条件等に応じて広範に変えることができ
るが、通常、式ｆｆ）の化合物１モルに対して少なくと
も等モル、好ましくは８モル以上であり、上限は特に制
限はないが、必要以上に多用に使っても無駄であり、１
０モル以下で充分である。また、反応に際しては、詠ア
ルキルアミンを過剰に使用する代りに、酸結合剤を使用
してもよい。

式（ｖ）の化合物から弐（ＩＩ）の化合物への閉環反応
の根病は正確にはわからないが、例えばＲ１がメチレン
基である場合には、式ｆｆ＋の化合物から式（ＩＩ）の
化合物への１３１１　Ｗ反応において、中間で式の化合
物の存在が認められる。

かくの如くして得られる式（ＩＩ）の化合物は必要に応
じて反応混合物から分離した後、本発明の最終工程の反
応に供することができる。該分離は常法に従って、例え
ばｐ過、遠心分離、クロマトグラフィー、抽出、蒸留等
の手段により行なうことができる。

得られる式（ロ）の化合物もまた、従来の文献に未載の
新規な化合物であり、その代表的なものを例示すれば次
の通りである。

Ｎ−（１’−エチル−２７ｉロリシニル）メチル安息香
酸アミド、 Ｎ−（１’−メチル−２１−ピロリジニル）メチル安息
香酸アミド、 Ｎ−（１’−７’ロピルー２′−ピロリジニル）メチル
安息香酸アミド、 Ｎ−（１’−イアプロピル−２′−ピロリジニル）メチ
ル安息香酸アミド、 Ｎ−（１’−ブチル−２′−ピロリジニル）メチル安息
香酸アミド、 Ｎ−（１’−エチル−２’−ピロリジニル）エチル安息
香酸アミド、 Ｎ−（１’−フチルー２′−ピロリジニル）エチル安息
香酸アミド、 Ｎ−（１’−エチル−２１−ピロリジニル）プロピル安
息香酸アミド、 Ｎ−（１’−プロピル−２′−ピロリジニル）プロピル
安息香酸アミド、 Ｎ−ＣＩ’−（１”−プロピル−２〃−ピロリジニル）
エチル〕安息香酸アミド、 Ｎ−（１’−（１〃−エチル−２″−ピロリジニル）エ
チル〕安息香酸アミド。

上記化合物中式 式中、Ｒｔ１Ｖｉ低級アルキル基を表わす、の化合物が
好適であり、就中Ｎ−（１’−エチル−２′−ピロリジ
ニル）メチル安息香酸アミドが好ましい化合物である。

上記の如くして得られた式（ＩＩ）の化合物は、本発明
ニよれば、アルカリ金属水酸化物で処理することにより
、アミド結合が開裂せしめられ、目的とする式（Ｉ）の
１−アルキル−２−アミノアルキルアミンにされる。

該アルカリ金属水酸化物による処理は、該アルカリ金属
水酸化物の少なくとも一部を溶解し得る、実質的に水を
含まない不活性有機溶媒中で行なうのが有利である。か
かる不活性有機溶媒としては、メタノール、エタンーノ
ｖ、ｎ−７’ロパノーノＬｚ、　ｆｉ−ブタノール、メ
トキシエタノール、エトキシエタノール、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール
、クリセリン等ノ如き低級アルコールが最も適している
。これらのうち、特にメタノール、エタノール、エチレ
ングリコール及びグリセリンが便利に用いられる。これ
ら溶媒は無水であることが望ましいか、反応を大きく阻
害しない程汝の少量（通常５重量％まで）の水の存在は
許容しうる。

使用し得るアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ
るが、本発明においては殊に前２者の使用が望捷しい。

上記の処理の際の温度は厳密ではなく、使用する式（［
１）の化合物及び／又はアルカリ金属水酸化物の種類や
他の反応条件等に応じて広範に変えることができるが、
一般に約５０℃以上、特に６０℃以上反応混合物の還流
温度までの範囲の温度を使用することが有利である。該
処理の際の圧力も特に制約はないが、通常大気圧で充分
であり、必要に応じて減圧又は加圧を用いることができ
る。

上記アルカリ金属水酸化物の使用量もまた臨界的ではな
く、式（ＩＩ）の化合物及び／又はアルカリ金属水酸化
物の種類や反応条件に応じて広範に変えることができる
が、一般に該アルカリ金属水酸化物を過剰に使用するの
が適当であり、例えば式（ＩＩ）の化合物１モルに対し
て、アルカリ金属水酸化物受なくとも５当量、好適には
８〜１５当量の範囲で用いるのが有利である。

かくして、前記式（Ｉ）の１−アルキル−２−アミノア
ルキルピロリジンを高収率で生成せしめることができる
。゛この式（Ｉ）の化合物の反応混合物からの単離は、
それ自体公知の方法、例えば抽出、クロマトグラフィー
、蒸留等の手段を用いて容易に行なうことができる。

本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、各種工業
薬品、医薬品の合成中間体として使用することができる
。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ 塩化ベンゾイル（１４１５ｇ）をベンゼン（４２，４ｄ
）に溶かし、テトラヒドロフルフリルアミン（１ｏ、１
９）およびトリエチルアミン（１０，１９）を冷却下に
滴加する。室温にて２時間攪拌した後、反応液に水を加
える。有機層を水洗し、芒硝で乾燥する。減圧下に溶媒
を留去するとＮ−（２’−テトラヒドロフラニル）メチ
ル安息香酸アミド（２０，１ｇ）が結晶として得られる
。

融点８８〜９０℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｓ　＋δ）；１．
９付近（４Ｈ９多重線）、８．１〜４．２（５Ｈ，多重
線）、６．８（ＬＨ，多重線）、７３〜７．９　（５Ｈ
、多重線）。

Ｎ−（２’−テトラヒドロフラニル）メチル安息香酸ア
ミドは以下の方法によっても製造される。

すなわち、安息香酸（１２，２９）をジメチルホルムア
ミド（６０ｍｌ’）およびトリエチルアミン（１０，６
９）に溶かし、タロルギ酸イソプロピル（１２，８５ｇ
）を冷却下に滴加する。室温にて１時間撹拌した後、再
び冷却し、テトラヒドロフルフリルアミン（１０，ｆＨ
＋）を滴加する。軍温にて２時間撹拌した後、反応液を
水にあけ、ベンゼンで抽出する。有機層を水洗し、芒硝
で乾燥する。

溶媒を留去するとＮ−（２’−テトラヒドロ７ラニル）
メチル安息香酸アミド（２０，０ｇ）が得られる。融点
８８〜９０℃。

上で得られるＮ〜（２′−テトラヒドロフラニル）メチ
ル安息香酸アミド（４０ｇ）を塩化チオニル（７６，７
９）とともに４時間加熱還流する。反応液を氷水にあけ
、炭酸カリウムで中和する。析出する結晶を戸取し、水
洗した後乾燥するとＮ　−（２′、５’−ジクロルペン
チル）安息香酸アミド（４７，２９）か得られる。融点
５６〜５７℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ＋　ａ　）　；　２ｋｏ付近（４Ｈ
，多重ｉ）、８．８〜４．８（５Ｈ，多重線）、６．９
付近（ＩＨ５多重線）、７８〜７．９（５Ｈ，多重線）
０上で得られるＮ−（２’、５’−ジクロルペンチル）
安息香酸アミド（２＆９ｇ）を７０％エチルアミン溶液
（２３，９ｆｎＩりおよびエタノール（２＆９ｒｎＩり
とともに２０時間加熱する。エチルアミンを減圧下に出
来るだけ留去し、４時間加熱する。反応液に４％苛苛性
ソーダ液液加えた後ベンゼンで抽出する。有機層を水洗
後芒硝で乾燥する。浴Ｕ、を程４去するトＮ−（１’−
エチル−２′−ピロリジニル）メチル安息香酸アミド（
１８，１１）が油状物として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１ｘ＋々）；１．１１（８Ｈ９三重線ＩＪ＝７Ｈ２）、
１．８付近（４Ｈ９多重線）、１．９〜３．５（７Ｈ，
多重線）、７．８〜７、９　（５Ｈ、多重線）。

Ｎ−（１’−エチル−２′〜ヒロリジニル）メチル安息
香酸アミド（１２０９）をエタノール（６００ｍｅ　）
および水酸化カリウム（８００ｇ）とともに４時間加熱
還流する。析出する結晶を沖去し、Ｆ液の溶媒を減圧下
にできるだけ留去した後ベンゼンで抽出する。水洗した
後芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。残留物を減圧蒸留す
ると１）ｉ）ｚ。６０〜６１℃の油（６０，８ｇ）を得
る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ、δ）；１．０９１Ｈ，三重
線、Ｊ＝７Ｈｚ）、１５〜８．８（ＩＩＨ，多重線）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるＮ−（２′−テトラヒドロフラニル）アル
   キル安息香酸アミド。但し、Ｒ＿１はアルキレン基を表
   わす。 ２、Ｒ＿１がメチレン基である、特許請求の範囲第１項
   記載のＮ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル安息
   香酸アミド。 ３、安息香酸又はその反応性誘導体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる２−テトラヒドロフラニルアルキルアミン
   又はその反応性誘導体と反応させることを特徴とする、
   Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）アルキル安息香酸
   アミドの製造方法。但し、Ｒ＿１はアルキレン基を表わ
   す。 ４、上記反応を溶媒の不存在下に行なう、特許請求の範
   囲第３項に記載する方法。 ５、上記反応を不活性有機溶媒の存在下に行なう、特許
   請求の範囲第３項に記載する方法。 ６、上記反応を反応混合物の還流温度において行なう、
   特許請求の範囲第３項に記載する方法。 ７、上記反応を縮合剤の存在下に行なう、特許請求の範
   囲第３−６項の何れかの項に記載する方法。