JPS6251265B2

JPS6251265B2 -

Info

Publication number: JPS6251265B2
Application number: JP54169463A
Authority: JP
Inventors: Osamu Nishikawa; Kenji Ishimaru; Tooru Takeshita; Hideki Tsuruta
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-12-27
Filing date: 1979-12-27
Publication date: 1987-10-29
Also published as: JPS5692266A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は活性型ビタミンD₃類の製造法に関す
る。更に詳細には１α−ヒドロキシコレカルシフ
エロール、１α，24−ジヒドロキシコレカルシフ
エロール、１α，25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロール等の活性型ビタミンD₃類を、その水酸
基が特定の保護基で保護されたヒドロキシコレス
ト−５−エン類を用いて、高収率で効率よく、工
業的に有利に製造する方法に関する。

１α−ヒドロキシコレカルシフエロール、１
α，24−ジヒドロキシコレカルシフエロール等の
化合物は、活性型ビタミンD₃類としてよく知ら
れたものである。

かかる活性型ビタミンD₃類の製造方法は例え
ば１α−ヒドロキシコレカルシフエロールの製造
法としてその水酸基を保護したヒドロキシコレス
ト−５−エンをアリル位ブロム化剤で処理し、次
いで脱臭化水素剤と反応させて、ヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエンを得、これを紫外線照射、
熱異性化、脱保護せしめて、１α−ヒドロキシコ
レカルシフエロールを製造する方法が知られてい
る。

このように活性型ビタミンD₃を製造する場合
に、ヒドロキシコレスト−５−エン類を用いて、
これをアリル位ブロム化、脱臭化水素化して、ヒ
ドロキシコレスタ−５，７−ジエン類とし、これ
を光照射、熱異性化して活性型ビタミンD₃を得
る方法によるときには、上記、アリル位ブロム化
並びに脱臭化水素反応の工程において、副反応を
おさえ、収率を向上させるために、その水酸基を
保護したヒドロキシコレスト−５−エン類を用い
て、アリル位ブロム化、脱臭化水素反応を行つ
て、ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類とし
て、これを光照射、熱異性化、脱保護して活性型
ビタミンD₃を製造する必要がある。

しかして、例えば特開昭48−62750号公報、
Tetrahedron Letters No.40、4147〜4750、1972
等には、その水酸基をアセチル基で保護せしめ
た、１α，３β−ジアセトキシコレスト−５−エ
ン、１α，３β，24−トリアセトキシコレスト−
５−エン等のヒドロキシコレスト−５−エン類を
用いて、アリル位ブロム化、脱臭化水素反応し
て、対応するヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
ン類を製造して、これを紫外線照射、熱異性化、
脱保護して活性型ビタミンD₃類を製造する方法
が記載されている。

また、Chem.Pharm.Bull.23、695〜697
（1975）等には、ベンゾイル基で保護したヒドロ
キシコレスト−５−エン類を用いて、アリル位ブ
ロム化、脱臭化水素反応を行つてヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエン類とし、これを紫外線照
射、熱異性化して活性型ビタミンD₃を製造する
方法が記載されている。

しかしながらこれらの方法は、ヒドロキシコレ
スト−５−エン類からアリル位ブロム化、脱臭化
水素反応して得られるヒドロキシコレスタ−５，
７−ジエン類の単離収率が15〜30％程度にすぎ
ず、しかもその収率の再現性が悪いという欠点が
あり、また副生成物として、生じるヒドロキシコ
レスタ−４，６−ジエン類の生成割合いが多いと
いう欠点があるため、活性型ビタミンD₃類の製
造法として、必ずしも満足すべき方法とは言い難
いものである。

他方、Journal of American Chemical
Society 72、5530〜5536（1950）、Journal of
American Chemical Society 74、3309〜3313
（1952）には、３位の水酸基をエトキシカルボニ
ル基で保護したコール酸誘導体を用いて、これを
酸化する方法が記載されているが、１α，３β−
ジヒドロキシコレスト−５−エン、１α，３β，
25−トリヒドロキシコレスト−５−エン等のヒド
ロキシコレスト−５−エン類の水酸基をエトキシ
カルボニル基で保護することに関しては何らの記
載もされていない。

本発明者らは、１α，３β−ジヒドロキシコレ
スト−５−エン、１α，３β，24−トリヒドロキ
シコレスト−５−エン等のヒドロキシコレスト−
５−エン類を用いて、高収率で、工業的に有利に
活性型ビタミンD₃類を製造する方法について検
討したところ、ヒドロキシコレスト−５−エン類
の水酸基を、数多くの保護基のなかでも特に、エ
トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニ
ル基で保護せしめたヒドロキシコレスト−５−エ
ン類を使用し、これをアリル位ブロム化、脱臭化
水素反応すれば極めて高収率で、副生成物の生成
割合いも低く、ヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン類が得られ、これを紫外線照射、熱異性化、
脱保護することによつて、工業的に有利に活性型
ビタミンD₃類が得られることを見出し本発明に
到達したものである。

すなわち、本発明は下記式〔Ｉ〕、〔式中、R₁、R₂は低級アルコキシカルボニル基を
表わし、R₃、R₄はそれぞれ独立に水素原子また
は低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わ
す。〕で表わされるヒドロキシコレスト−５−エン類を
アリル位ブロム化剤、次いで脱臭化水素剤と反応
せしめて対応するヒドロキシコレスタ−５，７−
ジエン類とし、次いで紫外線照射、熱異性化、脱
保護することを特徴とする下記式〔〕、〔式中、R₃′、R₄′はそれぞれ独立に水素原子また
は水酸基を表わす。〕で表わされる活性型ビタミンD₃の製造法であ
る。

本発明で出発原料として用いられる化合物は上
記式〔Ｉ〕で表わされるヒドロキシコレスト−５
−エン類である。上記式〔Ｉ〕においてR₁及び
R₂は低級アルコキシカルボニル基であり、R₃、
R₄はそれぞれ独立に水素原子または低級アルコ
キシカルボニルオキシ基である。かかる低級アル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基等の低級ア
ルコキシカルボニル基が挙げられ、なかでも特に
エトキシカルボニル基が本発明においては好まし
い。このように水酸基を低級アルコキシカルボニ
ル基で保護せしめたヒドロキシコレスト−５−エ
ン類を用いることによつて、極めて高収率で、ヒ
ドロキシコレスタ−５，７−ジエン類を得ること
ができる。

上記式〔Ｉ〕で表わされるコレスト−５−エン
類の具体的なものとしては、以下の如きものをあ
げることができる。

(1) １α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エン、 (2) １α，３β，24−トリエトキシカルボニルオ
キシコレスト−５−エン、 (3) １α，３β，25−トリエトキシカルボニルオ
キシコレスト−５−エン、 (4) １α，３β，24，25−テトラエトキシカルボ
ニルオキシコレスト−５−エン。

このような上記式〔Ｉ〕で表わされるヒドロキ
シコレスト−５−エン類を製造するには、例えば
遊離の水酸基を有するヒドロキシコレスト−５−
エン類をエチルクロロホルメートと、４−ジメチ
ルアミノピリジンの如き第３級アミン触媒の存在
下に反応せしめることにより容易に製造すること
ができる。反応は室温〜80℃で進行する。なおエ
チルクロロホルメートは低沸点であることに起因
して注意して反応を行う必要があり、通常20〜30
時間かけて行うのが望ましい。

かくして得られる、低級アルコキシカルボニル
基で保護された水酸基を有するヒドロキシコレス
ト−５−エン類をアリル位ブロム化剤、次いで脱
臭化水素剤と反応せしめることによつて、ヒドロ
キシコレスタ−５，７−ジエン類が得られる。

本発明においてアリル位ブロム化剤としては、
通常アリル位のブロム化に使用されるものであれ
ばよく、例えばＮ−ブロモサクシノイミド、１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、
Ｎ−ブロモカプロラクタム等が好ましく用いられ
る。これらのアリル位ブロム化剤は、原料である
前記一般式〔〕のヒドロキシコレスト−５−エ
ン類に対して、好ましくは0.5〜２当量倍の割合
で通常使用される。

反応は、先ず一般式〔〕のヒドロキシコレス
ト−５−エン類を、アリル位ブロム化剤と不活性
有機溶媒中で反応せしめるのであるが、その際反
応は室温〜140℃の温度で行なうことが適当であ
る。

不活性有機溶媒としては、アリル位ブロム化剤
と反応しないものが用いられる。例えばヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼン、
クロルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、
１，２−ジクロルエタン、１，２−ジブロモエタ
ン等の炭化水素あるいはハロゲン化炭化水素が有
利に用いられる。

また、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチルセロソルブ、フエニルセロソ
ルブ等のエーテル系溶媒等も用いられる。

これらの不活性有機溶媒は、単独でも混合物と
しても用いられる。

また、反応は上記の如き温度で進行するが、そ
の際赤外線〜紫外線の波長を有する活性光線を照
射せしめてもよい。この場合には、反応によつて
は室温より低い温度においても反応が進行する。
さらにアゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイル
パーオキシド、シクロヘキセニルハイドロパーオ
キシド等のラジカル発生剤を少量添加してもよ
い。

上記反応により得られたヒドロキシコレスト−
５−エン類のブロム体は、次いで、脱臭化水素剤
と反応せしめることによりヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエン類に変換される。

この反応には、反応溶媒の存在は必ずしも必要
ではない。なぜなら、脱臭化水素剤をそのまま反
応溶媒として作用せしめることもできるからであ
る。反応溶媒を用いる場合には、好適な反応溶媒
は先の臭素化反応の溶媒と必ずしも一致するもの
が少ないため、先の反応の反応溶媒を追い出した
のち、この反応に好適な反応溶媒を新たに加えて
反応を行う方法が通常採用される。

しかして、好適な反応溶媒の例としては、例え
ば、キシレン、ブロムベンゼン、クロルベンゼ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等があげられ
る。

また、脱臭化水素剤としては、例えば、トリメ
チルホスフアイト、Ｓ−コリジン、ジエチルアニ
リン等が特に好ましく用いられる。これらは、併
用して用いることも可能であり、理論的には先の
臭素化反応で生成したブロム体に対し等モルあれ
ば反応は充分に進行するが、反応速度あるいは反
応収率等を好ましいものとするため通常該ブロム
体に対し約２モル倍以上の割合で用いるのが好ま
しい。上記した通り、脱臭化水素剤は一方では反
応溶媒としても作用するものであるため使用量に
は特に上限はない。

反応は、通常、100〜180℃の温度で好適に進行
する。反応時間は、使用する脱臭化水素剤あるい
は反応溶媒等によつて変わるが、例えば、キシレ
ン−Ｓ−コリジン系で還流下に実施した好ましい
態様では約20分程度の短時間で反応は終了する。

反応終了後、反応生成物であるヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエン類の分離精製は、例えば反
応溶媒を追い出してのち、再結晶等をすることに
より容易に行われる。

本発明の如く、水酸基を低級アルコキシカルボ
ニル基で保護したヒドロキシコレスト−５−エン
類を用いて、ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
ン類を製造する場合には、従来の方法に比較して
収率が高く、また副生成物として生じるヒドロキ
シコレスタ−４，６−ジエン類の生成割合が低
く、更に加えて、低級アルコキシカルボニル基の
保護基がその目的物の結晶性を高めるという効果
があるために、前述したアリル位ブロム化、脱臭
化水素反応後に得られるヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエン類の単離精製を再結晶法という極
めて簡便な方法で高純度で単離し得る利点を有し
ている。

ここで再結晶を行うには、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、メトキシエタノール、
ｎ−ヘキサノール等の低級脂肪族アルコールと、
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等の低級脂肪族エ
ーテルとの混合溶媒を用いて、公知の方法で再結
晶するのが好ましい。

かくして得られる、水酸基が低級アルコキシカ
ルボニル基で保護されたヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエン類を次いで紫外線照射、熱異性
化、脱保護することによつて、活性型ビタミン
D₃類が製造される。

ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類は、先
ず紫外線の照射を受けて、下記式〔〕〔式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記定義に同じ〕で表わされるプレビタミンD₃類に変換される。
この変換反応はヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン類の９，10位炭素−炭素結合の開裂反応であ
り、水酸基の保護基の如何は反応に直接的な影響
を及ぼさない。

紫外線としては、約200〜360nmのもの、好ま
しくは260〜310nmのものが用いられる。

この変換反応は、不活性有機溶媒中において好
適に行なわれる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、四塩化炭素の如き炭化水素もしくはハロゲン
化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンの如きエーテル類あるいはメタ
ノール、エタノール、プロパノールの如きアルコ
ールが好適に用いられる。

又、変換反応に対し、反応温度はあまり重要な
意味は持たないが、通常−20℃〜120℃特に−10
〜20℃で行なわれるので工業的にさして問題はな
い。

次いで、上記の如くして製造された上記式
〔〕で表わされるプレビタミンD₃類は、熱エネ
ルギーによりビタミンD₃型に異性化される。こ
の異性化反応は、上記式〔〕のプレビタミン
D₃類とビタミンD₃類との平衡反応であり、両者
の平衡値は、反応温度によつて異るものである。
このようなビタミンD₃とプレビタミンD₃との熱
による平衡関係は古くから知られている事実であ
る。一般に、異性化反応温度が高くなるほどプレ
ビタミンD₃からビタミンD₃への異性化反応速度
は早くなるが、平衡値はビタミンD₃が減少する
側へ移行する傾向がある。

本発明においては、このような事情を考え、異
性化反応は20〜120℃、好ましくは40〜100℃で行
なわれる。又、この異性化反応は、上記変換反応
で用いられた不活性有機溶媒中でそのまま充分に
進行する。

それ故、例えば、上記プレビタミンD₃類を製
造する変換反応を例えば、40℃で実施した場合等
においては、変換反応の進行と同時に生成したプ
レビタミンD₃類が反応系中において除々にビタ
ミンD₃類に異性化する反応が起ることになる。
活性型ビタミンD₃類を得るには上記紫外線によ
る変換反応および熱エネルギーによる異性化反応
に引きつづき、水酸基の保護基を除去する必要が
ある。この脱離反応は、それ自体公知の反応であ
り、低級アルコキシカルボニル基の保護基は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
と接触することによつて容易に除去することがで
き、目的とする活性型ビタミンD₃類が得られ
る。

以上に説明したように、低級アルコキシカルボ
ニル基で保護した、ヒドロキシコレスト−５−エ
ン類を用いることによつて、対応するヒドロキシ
コレスタ−５，７−ジエン類を極めて高収率で効
率よく得ることができ、引き続きこれを紫外線照
射、熱異性化、脱保護反応を行うことによつて、
工業的に極めて効率よく、高収率で活性型ビタミ
ンD₃類を製造することができる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例１ (1) １α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エンの合成；１α−ヒドロキシコレステロール10grと４−
ジメチルアミノピリジン12grを塩化メチレン
100mlに加え、窒素雰囲気下に撹拌して溶解
し、次いで氷水冷却下にクロル炭酸エチル47.5
mlを滴下した。

滴下後、バス温60℃で加熱し28時間撹拌し
た。得られた反応混合物を氷水中に注ぎ塩化メ
チレンで抽出を行つた。塩化メチレン抽出液を
2N−塩酸次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、過、減圧濃縮を行い、13.34gr
の残渣を得た。

この残渣をシリカゲル300gr充填したカラム
クロマトグラフイー（溶媒ベンゼン−酢エチ
系）に付すことにより、１α，３β−ジエトキ
シカルボニルオキシコレスト−５−エン12.6gr
（93％）を得た。

(2) １α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５，７−ジエンの合成；１α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスト−５−エン5.46gr（10mmol）をｎ−ヘ
キサン（Na乾燥）100mlに加え、95℃の油浴中
で加熱し、撹拌下に１，３−ジブロモー５，５
−ジメチルヒダントイン1.716gr（6mmol）を
加え赤外線照射下に15分撹拌した。

室温に放冷した後、析出物を過し、ｎ−ヘ
キサンで洗浄した。ｎ−ヘキサン液および洗
液を40℃で減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。

キシレン（Na乾燥）33mlに溶解したＳ−コ
リジン25mlを170℃の油浴中で加熱し、撹拌下
に上記濃縮残渣（粗ブロム体）をキシレンに溶
解した溶液を滴下し（滴下に用いた滴下ロート
を更にキシレンで洗浄した）、20分間加熱還流
を行つた。室温に放冷後、析出物を別しキシ
レンで洗浄した。

キシレン液および洗液を40℃で減圧下に濃
縮し、濃縮残渣（主成分ジエン体）を得た。

このものを酢酸エチル200mlに溶解し、1N塩
酸100mlで３回洗浄した。更に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、過、減圧濃縮し、粗
生成物6.68grを得た。

(3) １α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５，７−ジエンの単離；上記(2)で得られた粗生成物6.68grの全量をメ
タノール170mlとエーテル16mlの混合溶液中
に、バス温80℃で加熱還流し溶解した。室温に
放冷２時間半後、冷暗所（５℃）に１晩放置し
た。析出した白色針状晶を取し、−20℃の冷
メタノールで洗浄し、暗所で減圧乾燥すること
により下記性状を示す１α，３β−ジエトキシ
カルボニルオキシコレスタ−５，７−ジエン
3.41gr（収率＝62.5％）を得た。

融点（℃）：140.5〜142（エーテル−メタノ
ール再結） IR（KBr、cm^-1）： 2950、2860、1740、1465、1370 NMR（CDCl₃、δ（ppm））： 0.62（3H、ｓ、Ｃ−18−CH₃） 0.86（6H、ｄ、Ｃ−26−27−CH₃） 1.31（6H、ｔ、Ｃ−１＆３−エトキシカル
ボニル基CH₃×２） 4.20（4H、ｑ、Ｃ−１＆３−エトキシカル
ボニル基CH₂×２） 4.86（2H、ｂ、Ｃ−１＆３−Ｈ×２） 5.37および5.67（2H、ｂ、Ｃ−６＆７−Ｈ×
２） U.V（エタノール、λmax、nm）： 293（ε＝6760）、281（ε＝11530） 271（ε＝10800）、262（シヨルダーε＝
7580） U.V（エーテル、λmax、nm）： 293（ε＝7710）、281（ε＝13010） 271（ε＝12360）、 262（シヨルダーε＝8910） (4) １α−エトキシカルボニルオキシプレコレカ
ルシフエロール−３β−エトキシカルボネート
の合成；１α，３β−ジエトキシカルボニルオキシコ
レスタ−５，７−ジエン272mg（0.5mmol）の
エーテル600ml溶液を冷却後、アルゴン下に
200wハノビア水銀灯を用いバイコールフイル
ターを通して、12分間照射した。反応終了後、
溶媒を室温において減圧下にて除去した。上記
と同じ条件下で更に１α，３β−ジエトキシカ
ルボニルオキシコレスタ−５，７−ジエン
8.436g（15.5mmol）を31バツチに分けて反応
を行つた。得られた１α−エトキシカルボニル
オキシプレコレカルシフエロール−３β−エト
キシカルボネートを含む残渣は精製せずに原料
化合物として用いた。

(5) １α−エトキシカルボニルオキシコレカルシ
フエロール−３β−エトキシカルボネートの合
成；上記(4)で得られた粗１α−エトキシカルボニ
ルオキシプレコレカルシフエロール−３β−エ
トキシカルボネートのベンゼン１溶液をアル
ゴン雰囲気下にてバス温60℃で７時間加熱し
た。

反応終了後反応液を25℃で減圧下濃縮する事
により、１α−エトキシカルボニルオキシコレ
カルシフエロール−３β−エトキシカルボネー
トを含む粘性油を得た。粗１α−エトキシカル
ボニルオキシコレカルシフエロール−３β−エ
トキシカルボネートは精製せずに原料化合物と
して用いた。

(6) １α−ヒドロキシコレカルシフエロールの合
成；上記(5)で得られた粗１α−エトキシカルボニ
ルオキシコレカルシフエロール−３β−エトキ
シカルボネートをメタノール：ベンゼン（１：
１）320ml混合液に溶解し、この混合溶液に室
温撹拌下2N−水酸化カリウム−メタノール溶
液160mlを滴下し、滴下後55℃で１時間加熱撹
拌した。

反応終了後、反応液を25℃で減圧下濃縮し
た。得られた残渣に水400ml及び酢酸エチル400
mlを加え分液し、更に水溶液を酢酸エチルで３
回抽出した。有機分液と酢酸エチル抽出液を合
わせ、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過後濃縮することにより１α−
ヒドロキシコレカルシフエロールを含む粘性油
7.06grを得た。

得られた残渣7.06grをシリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−200）5.30grを充填したカラムクロマト
グラフイーに付す（溶媒ベンゼン−アセトン
系）ことによつて、１α−ヒドロキシコレカル
シフエロール1.277g（収率20％；１α，３β−
ジエトキシカルボニルオキシコレスター５，７
−ジエン8.708grを基準にして）を得た。この
ものの物性値は次の通りであつた。

融点：142〜142.5℃（エーテル−ペンタン再
結：針状晶） U.V（エタノール、λmax、nm）： 265（ε17800）また他の物性値は従来から知られている１α
−ヒドロキシコレカルシフエロールのそれと一
致した。

比較例 (1) １α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７
−ジエンの合成；１α，３β−ジアセトキシコレスト−５，７
−エン22.1g（45.5mmol）を、550mlのｎ−ヘ
キサンに溶解し、95℃（バス温）で撹拌下に
1.3−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン7.1g（24.8mmol）を加え、赤外線照射下に
20分間撹拌した。

得られた反応混合物を室温に放冷後、析出物
を別しｎ−ヘキサンで洗浄した。液および
洗液を一緒にし、40℃で減圧濃縮して残渣（粗
ブロム体）を得た。

キシレン300mlにｓ−コリジン（114.4ml）を
溶解した溶液を170℃（バス温）に加熱し、こ
れに撹拌下に上記粗ブロム体をキシレン200ml
に溶解した溶液を滴下し（滴下ロートを更にキ
シレン50mlで洗浄した）25分間加熱還流した。
室温に放冷後、析出物を別することなしに60
℃で減圧濃縮した。

この残渣に150mlのジメチルホルムアミドを
加えて180℃（バス温）に加熱し、15分間撹拌
した。室温に放冷後、60℃で減圧濃縮した。残
渣にベンゼン500mlを加え析出物（主成分、ｓ
−コリジン・HBr）を別し、液を減圧濃縮
して、１α，３β−ジアセトキシコレスタ−
５，７−ジエン、１α，３β−ジアセトキシコ
レスタ−４，６−ジエン、１α，３β−ジアセ
トキシコレスト−５−エンおよび１α，−アセ
トキシコレスタ−２，４，６−トリエンを含む
残渣を得た。

(2) １α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７
−ジエンの単離； 200gのシリカゲルを充填剤としたカラムを
調製し（充填溶媒、ベンゼン）、展開溶媒とし
てベンゼン−酢酸エチルを用い上記残渣をクロ
マトグラフイーにかけた。主成分として、１
α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジ
エン、１α，３β−ジアセトキシコレスタ−
４，６−ジエンおよび１α，３β−ジアセトキ
シコレスト−５−エンを含む15.5gの取得物を
得た。

このものを、更に、エタノール100mlに50℃
（バス温）で加熱溶解し、冷暗所に24時間放置
した。

析出物を別後、冷ユタノールで洗浄した。
融点113〜115℃（エタノール）を示す１α，３
β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジエン
7.6g（収率＝34.4％；１α，３β−ジアセトキ
シコレスト−５−ユンを基準として）が得られ
た。

(3) １α−アセトキシプレコレカルシフエロール
−３β−アセテートの合成；１α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７
−ジエン24.2mg（0.5mmol）のベンゼン600ml
溶液を冷却後、アルゴン下に200wハノビア水
銀灯を用いバイコールフイルターを通して、22
分間照射した。

反応終了後、溶媒を25℃で減圧下にて除去し
た。上記と同じ条件下で更に１α，３β−ジア
セトキシコレスタ−５，７−ジエン1.21g
（2.5mmol）を５バツチに分けて反応を行つ
た。得られた１α−アセトキシプレコレカルシ
フエロール−３β−アセテートを含む残渣は精
製せずに原料化合物として用いた。

(4) １α−アセトキシコレカルシフエロール−３
β−アセテート；上記(4)で得られた粗１α−アセトキシプレコ
レカルシフエロール−３β−アセテートのベン
ゼン800ml溶液をアルゴン雰囲気下にてバス温
80℃で2.5時間加熱した。

反応終了後反応液を25℃で減圧下濃縮する事
により、１α−アセトキシコレカルシフエロー
ル−３β−アセテートを含む粘性油を得た。粗
１α−アセトキシコレカルシフエロール−３β
−アセテートは精製せずに原料化合物として用
いた。

(5) １α−ヒドロキシコレカルシフエロール；上記(5)で得られた粗１α−アセトキシコレカ
ルシフエロール−３β−アセテートをメタノー
ル45mlに溶解し、室温撹拌下2.5％水酸化カリ
ウムメタノール溶液11.2mlを滴下した。滴下後
室温で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応
液を25℃で減圧下濃縮した。得られた残渣に水
62ml及びエーテル120ml加え分液し、更に溶液
をエーテルで２回抽出した。有機分液とエーテ
ル抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮することに
より１α−ヒドロキシコレカルシフエロールを
含む粘性油2.1gを得た。得られた残渣2.1gをシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200）75grを充填し
たカラムクロマトグラフイーに付す（溶媒ベン
ゼン−酢エチ系）ことによつて１α−ヒドロキ
シコレカルシフエロール233mg（収率19.5％；
１α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７−
ジエン1.452gを基準として）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔Ｉ〕〔式中、R₁、R₂は低級アルコキシカルボニル基を
表わし、R₃、R₄はそれぞれ独立に水素原子また
は低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わ
す。〕で表わされるヒドロキシコレスト−５−エン類を
アリル位ブロム化剤次いで脱臭化水素剤と反応せ
しめて対応するヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン類とし、次いで紫外線照射、熱異性化、脱保
護することを特徴とする下記式〔〕、〔式中、R₃′、R₄′はそれぞれ独立に水素原子また
は水酸基を表わす。〕で表わされる活性型ビタミンD₃類の製造法。２上記式〔Ｉ〕で表わされるヒドロキシコレス
ト−５−エン類におけるR₁およびR₂がエトキシ
カルボニル基である特許請求の範囲第１項記載の
活性型ビタミンD₃類の製造法。３上記式〔Ｉ〕で表わされるヒドロキシコレス
ト−５−エン類におけるR₃、R₄がそれぞれ独立
に水素原子またはエトキシカルボニルオキシ基で
ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載の活性
型ビタミンD₃類の製造法。