JPS6146477B2 - - Google Patents
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- JPS6146477B2 JPS6146477B2 JP52146327A JP14632777A JPS6146477B2 JP S6146477 B2 JPS6146477 B2 JP S6146477B2 JP 52146327 A JP52146327 A JP 52146327A JP 14632777 A JP14632777 A JP 14632777A JP S6146477 B2 JPS6146477 B2 JP S6146477B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
この発明は抗菌作用を有する新規な７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸誘導体およびその
製造法に関するものであり、さらに詳細には一般
式 ［式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはイミノ
基、R2は水素原子、低級アルケニル基または低
級アルキル基、R3は水素原子または低級アルキ
ル基、R4は水素原子、ハロゲン原子または低級
アルキル基をそれぞれ意味する］ で示される７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸または、そのカルボキシ基における誘導体お
よびそれらの塩類、ならびにその製造法に関する
ものである。 この発明の目的化合物（）ならびに後記の原
料化合物（）および（）はいずれも幾何学異
性体であるところのシン異性体、アンチ異性体ま
たはそれらの混合物からなり、ここでは分子中
に、部分構造式
３−セフエム−４−カルボン酸誘導体およびその
製造法に関するものであり、さらに詳細には一般
式 ［式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはイミノ
基、R2は水素原子、低級アルケニル基または低
級アルキル基、R3は水素原子または低級アルキ
ル基、R4は水素原子、ハロゲン原子または低級
アルキル基をそれぞれ意味する］ で示される７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸または、そのカルボキシ基における誘導体お
よびそれらの塩類、ならびにその製造法に関する
ものである。 この発明の目的化合物（）ならびに後記の原
料化合物（）および（）はいずれも幾何学異
性体であるところのシン異性体、アンチ異性体ま
たはそれらの混合物からなり、ここでは分子中
に、部分構造式
【式】を有するものを
シン（syn）異性体、部分構造式
【式】を有するものをアンチ
（anti）異性体とをそれぞれ定義する。
この発明の目的化合物を表わす一般式（）に
おいてR2の低級アルケニル基としてはアリル、
２−ブテニル、３−ブテニル等が例示される。 R2、R3およびR4の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素残基
が例示される。また、R4のハロゲン原子として
はクロル、ブロム、ヨード等が例示される。 これらの７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（）のカルボキシ基における誘導体として
は例えばメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエス
テル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、２−
アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の
アルカノイルオキシアルキルエステル、メシルメ
チルエステル、エタンスルホニルエチルエステル
等のアルカンスルホニルアルキルエステル、２−
ヨードエチルエステル、２・２・２−トリクロロ
エチルエステル等のモノ（ジもしくはトリ）ハロ
アルキルエステル等の１個以上の適当な置換分を
有するアルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等のアルケニルエステル、エチニルエ
ステル、プロピニルエステル等のアルキニルエス
テル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネ
チルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメ
チルエステル、ジフエニルエチルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３・４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３・４−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１
個以上の適当な置換基を有していてもよいアラル
キルエステル、フエニルエステル、トリエチルエ
ステル、第３級ブチルフエニルエステル、4rクロ
ロフエニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等の１個以上の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル
のようなエステル類が挙げられる。これらの７−
置換−３−セフエム−４−カルボン酸類（）お
よびそのカルボキシ基における誘導体の塩類とし
ては、好ましくは例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機塩基との塩、アルギニン塩、
リジン塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 この発明の目的化合物（）は、例えば一般式 （式中、R3およびR4は前と同じ意味） で示される７−アミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸類、そのアミノ基および（または）カルボ
キシ基における誘導体またはそれらの塩類に一般
式 （式中、ＸおよびR2は前と同じ意味） で示される置換イミノ酢酸類、またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体もしくは塩類を作用
させることにより製造することができる。この方
法で原料として使用される化合物（）のアミノ
基における誘導体としては、化合物（）とトリ
メチルシリルアセトアミド、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルクロライ
ドのようなシリル化合物との反応生成物のほか、
後記の例えばオキシ塩化リン、３塩化リン、塩化
チオニルなどの縮合剤との反応で生成する化合物
などが例示される。 また、化合物（）のカルボキシ基における誘
導体およびそれらの塩類としては、前記の目的化
合物（）の説明において例示したようなカルボ
キシ基における誘導体および塩類がそのままここ
でも例示される。 もう一方の原料化合物（）は、すべて新規で
あり、例えば次式に示す方法により製造すること
ができる。 方 法 （式中、ＸおよびR2は前と同じ意味であり、Hal
はハロゲン原子、R5は低級アルキル基をそれぞ
れ意味する） 置換イミノ酢酸類（）のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アジ
ド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙
げられるが、さらに詳細には、酸クロライド、ジ
アルキル燐酸混合酸無水物、フエニル燐酸混合酸
無水物、ジフエニル燐酸混合酸無水物、ジベンジ
ル燐酸混合酸無水物、ハロゲン化燐酸混合酸無水
物等の置換燐酸混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸
混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混
合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸）混合酸無水物、対
称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾールなどとの酸アミド、ジアノ
メチルエステル、ジメチルアミノメチルエステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、４
−ニトロフエニルエステル、２・４−ジニトロフ
エニルエステル、トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロフエニルエステル、メシルフエニル
エステル、フエニルアゾフエニルエステル、フエ
ニルチオエステル、４−ニトロフエニルチオエス
テル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステルまたはＮ・Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−４−クロロ
−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ
化合物とのエステル等のエステル類等が挙げら
れ、これらは使用する化合物（）の種類に応じ
て適宜選択される。 化合物（）の塩類としては、前記したような
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩
基との塩、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基との塩等が挙げられ
る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、
ベンゼン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリジンな
どのほか、この反応に悪影響を及ぼさない一般有
機溶媒等の溶媒中で行なわれる。これらの溶媒は
任意に混合して使用することもできる。反応温度
は特に限定されないが冷却下から加温下に行なわ
れることが多い。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ・N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、エトキシアセチレン、β−クロロビ
ニルエチルエーテル、１−（４−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−４−クロロ−1H−ベンゾト
リアゾール、亜りん酸トリアルキルエステル、ポ
リりん酸エチルエステル、ポリりん酸イソプロピ
ルエステル、オキシ塩化りん、３塩化りん、塩化
チオニル、オキサリルクロリド、トリフエニルホ
スフイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム
塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソキサゾリウム
−3′−スルホナート、あるいはジメチルホルムア
ミドと塩化チオニルもしくはオキシ塩化燐等とか
ら製造されるいわゆるビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬などの縮合剤の存在下に反応を
行なうのが有利である。 この方法では反応中もしくは後処理において目
的化合物（）、そのカルボキシ基における誘導
体またはそれらの塩類がシン異性体からアンチ異
性体へ、あるいはアンチ異性体からシン異性体へ
それぞれ異性化する場合もあるが、この反応を上
記のビルスマイヤー試薬の存在下、冷却下などの
緩和な条件下に行なうことによつて上記のような
異性化を抑制することができる。 また、目的化合物（）は、一般式 （式中、R2、R3およびR4は前と同じ意味であり、
Ｙはハロゲン原子を意味する） で示される化合物、そのカルボキシ基における誘
導体またはそれらの塩類に一般式 HX−CH2−CH2−SH （） （式中、Ｘは前と同じ意味） で示されるチオール化合物を作用させて製造する
こともできる。 この方法で原料として使用される化合物（）
においてＹで表わされるハロゲンとしてはクロ
ル、ブロム、ヨード等が例示される。 また、化合物（）のカルボキシ基における誘
導体およびそれらの塩類としては、前記の目的化
合物（）のカルボキシ基における誘導体および
それらの塩類として例示したものが、そのままこ
こでも例示される。 なお、原料化合物（）は、例えば前記の化合
物（）にジケテンおよびハロゲンを作用させ
て、３−オキソ−４−ハロブチルアミド体とし、
次いでこれに亜硝酸ナトリウムを作用させて２−
ヒドロキシイミノ−３−オキソ−４−ハロブチル
アミド体とし、さらに必要に応じてこれをアルキ
ル化して２−アルコキシイミノ−３−オキソ−４
−ハロブチルアミド体とすることにより製造でき
る。 この反応は通常、溶媒中で行なわれ、使用され
る溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、水、メタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニト
リル等の他この反応に悪影響を与えない一般有機
溶媒があげられ、これらの溶媒は任意に混合して
使用することもできる。反応温度は特に限定され
ないが、通常冷却下ないし加温化に反応が行なわ
れる。この方法で原料化合物（）のシン異性体
を使用して、緩和な条件下で反応を行なえば目的
化合物（）のシン異性体を選択的に得ることが
できる。また、この反応は脱水剤の存在下に行な
つてもよい。 なお、これらの方法で目的化合物がシン異性体
とアンチ異性体との混合物として得られる場合に
は、それを次いでシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー、高速液体クロマトグラフイー、分別再結
晶、選択的加水分解等それ自体公知の分離方法に
不付して各異性体に分離してもよい。 これらの方法により得られる目的化合物
（）、そのカルボキシ基における誘導体ならびに
それらの塩類は常法により単離、精製され、遊離
の目的化合物（）は所望により、薬理学的に許
容され得る塩類に導いてもよい。 なお、原料化合物（）または（）のカルボ
キシ基における誘導体を原料として使用して上記
の反応を行なつた場合、カルボキシ基における誘
導体の塩類または反応の条件によつては、反応中
あるいは後処理中にカルボキシ基における誘導体
が脱離して遊離のカルボキシ基を有する目的化合
物（）が得られることもあるが、これらの場合
もこの発明の方法に含まれる。 また、反応生成物が化合物（）のカルボキシ
基における誘導体である場合には、加水分解ある
いは還元等の慣用の方法により、これを開裂して
遊離のカルボン酸に導いてもよい。 この発明の目的化合物（）およびその塩類は
すべて新規化合物であり、広範囲な抗菌スベクト
ルを有し、抗菌剤としてこ有用である。なお、こ
の発明の目的化合物（）では、シン異性体が対
応するアンチ異性体に比較して、はるかに高い抗
菌力を有しており、抗菌剤としての価値はシン異
性体の方がはるかに優れている。 この発明の目的化合物（）のうち、例えば７
−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−
５−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）の
抗菌活性を寒天平板希釈法により測定した結果
（最低発育阻止濃度）を次に示す。
おいてR2の低級アルケニル基としてはアリル、
２−ブテニル、３−ブテニル等が例示される。 R2、R3およびR4の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素残基
が例示される。また、R4のハロゲン原子として
はクロル、ブロム、ヨード等が例示される。 これらの７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（）のカルボキシ基における誘導体として
は例えばメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエス
テル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、２−
アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の
アルカノイルオキシアルキルエステル、メシルメ
チルエステル、エタンスルホニルエチルエステル
等のアルカンスルホニルアルキルエステル、２−
ヨードエチルエステル、２・２・２−トリクロロ
エチルエステル等のモノ（ジもしくはトリ）ハロ
アルキルエステル等の１個以上の適当な置換分を
有するアルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等のアルケニルエステル、エチニルエ
ステル、プロピニルエステル等のアルキニルエス
テル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネ
チルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメ
チルエステル、ジフエニルエチルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３・４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３・４−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１
個以上の適当な置換基を有していてもよいアラル
キルエステル、フエニルエステル、トリエチルエ
ステル、第３級ブチルフエニルエステル、4rクロ
ロフエニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等の１個以上の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル
のようなエステル類が挙げられる。これらの７−
置換−３−セフエム−４−カルボン酸類（）お
よびそのカルボキシ基における誘導体の塩類とし
ては、好ましくは例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機塩基との塩、アルギニン塩、
リジン塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 この発明の目的化合物（）は、例えば一般式 （式中、R3およびR4は前と同じ意味） で示される７−アミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸類、そのアミノ基および（または）カルボ
キシ基における誘導体またはそれらの塩類に一般
式 （式中、ＸおよびR2は前と同じ意味） で示される置換イミノ酢酸類、またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体もしくは塩類を作用
させることにより製造することができる。この方
法で原料として使用される化合物（）のアミノ
基における誘導体としては、化合物（）とトリ
メチルシリルアセトアミド、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルクロライ
ドのようなシリル化合物との反応生成物のほか、
後記の例えばオキシ塩化リン、３塩化リン、塩化
チオニルなどの縮合剤との反応で生成する化合物
などが例示される。 また、化合物（）のカルボキシ基における誘
導体およびそれらの塩類としては、前記の目的化
合物（）の説明において例示したようなカルボ
キシ基における誘導体および塩類がそのままここ
でも例示される。 もう一方の原料化合物（）は、すべて新規で
あり、例えば次式に示す方法により製造すること
ができる。 方 法 （式中、ＸおよびR2は前と同じ意味であり、Hal
はハロゲン原子、R5は低級アルキル基をそれぞ
れ意味する） 置換イミノ酢酸類（）のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アジ
ド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙
げられるが、さらに詳細には、酸クロライド、ジ
アルキル燐酸混合酸無水物、フエニル燐酸混合酸
無水物、ジフエニル燐酸混合酸無水物、ジベンジ
ル燐酸混合酸無水物、ハロゲン化燐酸混合酸無水
物等の置換燐酸混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸
混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混
合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸）混合酸無水物、対
称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾールなどとの酸アミド、ジアノ
メチルエステル、ジメチルアミノメチルエステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、４
−ニトロフエニルエステル、２・４−ジニトロフ
エニルエステル、トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロフエニルエステル、メシルフエニル
エステル、フエニルアゾフエニルエステル、フエ
ニルチオエステル、４−ニトロフエニルチオエス
テル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステルまたはＮ・Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−４−クロロ
−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ
化合物とのエステル等のエステル類等が挙げら
れ、これらは使用する化合物（）の種類に応じ
て適宜選択される。 化合物（）の塩類としては、前記したような
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩
基との塩、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基との塩等が挙げられ
る。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、
ベンゼン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリジンな
どのほか、この反応に悪影響を及ぼさない一般有
機溶媒等の溶媒中で行なわれる。これらの溶媒は
任意に混合して使用することもできる。反応温度
は特に限定されないが冷却下から加温下に行なわ
れることが多い。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ・N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、エトキシアセチレン、β−クロロビ
ニルエチルエーテル、１−（４−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−４−クロロ−1H−ベンゾト
リアゾール、亜りん酸トリアルキルエステル、ポ
リりん酸エチルエステル、ポリりん酸イソプロピ
ルエステル、オキシ塩化りん、３塩化りん、塩化
チオニル、オキサリルクロリド、トリフエニルホ
スフイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム
塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソキサゾリウム
−3′−スルホナート、あるいはジメチルホルムア
ミドと塩化チオニルもしくはオキシ塩化燐等とか
ら製造されるいわゆるビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬などの縮合剤の存在下に反応を
行なうのが有利である。 この方法では反応中もしくは後処理において目
的化合物（）、そのカルボキシ基における誘導
体またはそれらの塩類がシン異性体からアンチ異
性体へ、あるいはアンチ異性体からシン異性体へ
それぞれ異性化する場合もあるが、この反応を上
記のビルスマイヤー試薬の存在下、冷却下などの
緩和な条件下に行なうことによつて上記のような
異性化を抑制することができる。 また、目的化合物（）は、一般式 （式中、R2、R3およびR4は前と同じ意味であり、
Ｙはハロゲン原子を意味する） で示される化合物、そのカルボキシ基における誘
導体またはそれらの塩類に一般式 HX−CH2−CH2−SH （） （式中、Ｘは前と同じ意味） で示されるチオール化合物を作用させて製造する
こともできる。 この方法で原料として使用される化合物（）
においてＹで表わされるハロゲンとしてはクロ
ル、ブロム、ヨード等が例示される。 また、化合物（）のカルボキシ基における誘
導体およびそれらの塩類としては、前記の目的化
合物（）のカルボキシ基における誘導体および
それらの塩類として例示したものが、そのままこ
こでも例示される。 なお、原料化合物（）は、例えば前記の化合
物（）にジケテンおよびハロゲンを作用させ
て、３−オキソ−４−ハロブチルアミド体とし、
次いでこれに亜硝酸ナトリウムを作用させて２−
ヒドロキシイミノ−３−オキソ−４−ハロブチル
アミド体とし、さらに必要に応じてこれをアルキ
ル化して２−アルコキシイミノ−３−オキソ−４
−ハロブチルアミド体とすることにより製造でき
る。 この反応は通常、溶媒中で行なわれ、使用され
る溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、水、メタノール、エタノール、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニト
リル等の他この反応に悪影響を与えない一般有機
溶媒があげられ、これらの溶媒は任意に混合して
使用することもできる。反応温度は特に限定され
ないが、通常冷却下ないし加温化に反応が行なわ
れる。この方法で原料化合物（）のシン異性体
を使用して、緩和な条件下で反応を行なえば目的
化合物（）のシン異性体を選択的に得ることが
できる。また、この反応は脱水剤の存在下に行な
つてもよい。 なお、これらの方法で目的化合物がシン異性体
とアンチ異性体との混合物として得られる場合に
は、それを次いでシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー、高速液体クロマトグラフイー、分別再結
晶、選択的加水分解等それ自体公知の分離方法に
不付して各異性体に分離してもよい。 これらの方法により得られる目的化合物
（）、そのカルボキシ基における誘導体ならびに
それらの塩類は常法により単離、精製され、遊離
の目的化合物（）は所望により、薬理学的に許
容され得る塩類に導いてもよい。 なお、原料化合物（）または（）のカルボ
キシ基における誘導体を原料として使用して上記
の反応を行なつた場合、カルボキシ基における誘
導体の塩類または反応の条件によつては、反応中
あるいは後処理中にカルボキシ基における誘導体
が脱離して遊離のカルボキシ基を有する目的化合
物（）が得られることもあるが、これらの場合
もこの発明の方法に含まれる。 また、反応生成物が化合物（）のカルボキシ
基における誘導体である場合には、加水分解ある
いは還元等の慣用の方法により、これを開裂して
遊離のカルボン酸に導いてもよい。 この発明の目的化合物（）およびその塩類は
すべて新規化合物であり、広範囲な抗菌スベクト
ルを有し、抗菌剤としてこ有用である。なお、こ
の発明の目的化合物（）では、シン異性体が対
応するアンチ異性体に比較して、はるかに高い抗
菌力を有しており、抗菌剤としての価値はシン異
性体の方がはるかに優れている。 この発明の目的化合物（）のうち、例えば７
−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−
５−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）の
抗菌活性を寒天平板希釈法により測定した結果
（最低発育阻止濃度）を次に示す。
【表】
この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容され得る塩は、その有効かつ非毒性量を
含有し、経口または非経口投与に適した組成物の
形で投与される。この場合の経口剤としては錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、散剤等の
固体製剤あるいはシロツプ剤等の液剤が挙げら
れ、非経口剤としては注射剤、坐剤等が挙げられ
る。これらの組成物は医薬の製剤において慣用さ
れている無機もしくは有機の固体または液体の製
剤用担体と共に常法により製剤される。 なお、この目的化合物（）の投与量は人の年
令および症状により異なるが、通常一日に0.5〜
5.0ｇであり、好ましくは0.25〜2.0ｇ使用され
る。 次に、この発明の目的化合物（）の製造方法
を実施例により説明すると共に、原料化合物
（）の製造方法を参考例により説明する。 参考例 １ (i) ２−メルカプトエタノール25ｇ、トリエチル
アミン35ｇおよび乾燥クロロホルム70mlからな
る混液に、２−クロロアセチル−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル65ｇを乾燥クロロホルム130
mlに溶解した溶液を20℃で30分間要して撹拌し
ながら滴下した後、同温度で25時間撹拌する。
これに10％塩酸を氷冷下に加えてPH1.0に調整
し、クロロホルム層を分取し、２回水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを40℃
で減圧濃縮すると、黄色油状物を得る。これを
トルエン600mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸5.5ｇを加えた後、生成する水を除きなが
ら、２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷
却し、不溶物を去し、液を水100mlで３
回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液100mlで２
回、水100mlで２回順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。これを40℃で減圧濃縮し
て、残渣をシリカゲル60（メルク社製）１Kgを
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼンで溶出する。溶出液を40℃で減圧濃縮し、
濃縮物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾
燥するとmp64〜66℃、淡黄色結晶の２−（２・
３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異
性体）21ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1715、1650、1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.25（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.13（2H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
3.83（3H、ｓ）、4.15〜4.40（4H、ｍ）、
5.88（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル（シン異性体）4.6ｇおよびメ
タノール50mlからなる溶液に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液24mlを加えて、室温で16時間撹拌す
る。反応液を40℃で減圧濃縮し、残渣を水に溶
解する。これを酢酸エチルで１回洗浄した後、
10％塩酸でPH1.0に調整する。これを酢酸エチ
ルで抽出し、氷水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。これを40℃で減圧濃縮し、残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥す
るとmp129−131℃（分解）、白色結晶の２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）3.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2550〜2600、1725、1650、
1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.06（2H、ｔ、
Ｊ＝４Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.18（2H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、5.80（1H、ｓ） 参考例 ２ (i) ２−メルカプトエタノール7.8ｇ、２−（２−
クロロアセチル）−２−メトキシイミノ酢酸エ
チル20.8ｇおよび乾燥クロロホルム200mlから
なる混液に、トリエチルアミン11ｇおよび乾燥
クロロホルム30mlからなる溶液を20℃で撹拌し
ながら滴下した後、同温度で３時間撹拌する。
反応液を10％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および水で順次２回ずつ洗浄したのち、硫
酸マグネシウムで乾燥する。これを40℃で減圧
濃縮した後、残渣を乾燥トルエン200mlに溶解
する。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸３ｇ
を加えて、生成する水を留去しながら撹拌下、
30分加熱還流する。反応液を室温で放置し、活
性炭処理した後、酢酸エチル150mlを加える。
これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水
で２回ずつ順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを40℃で減圧下に濃縮乾固する
と、黄色油状の２−（２・３−ジヒドロ−１・
４−オキサチイン−６−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル（シン異性体およびアンチ異
性体の混合物）18.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：2800〜2900、1715、1620cm-1 (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル16ｇ、メタノール160mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液85mlを混合し、室
温で25分間撹拌する。反応液に10％塩酸を加え
てPH4.5に調整した後、40℃で減圧濃縮する。
残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および酢
酸エチルを加え、PH7.5で充分に振とうする。
水層を分取し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液で抽出し、抽出液を先に分取した水層
と合わせた後、10％塩酸でPH1.0に調整する。
これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを、40
℃で減圧濃縮した後、残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄すると、mp108〜110℃（分解）、
黄色結晶の２−（２・３−ジヒドロ−１・４−
オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（アンチ異性体）3.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2550〜2650、1695、1620、
1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.06（2H、ｔ、
Ｊ＝５Hz）、4.20（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、
4.89（3H、ｓ）、6.43（1H、ｓ） 参考例 ３ (i) エタン−１・２−ジチオール20.6ｇ、トリエ
チルアミン21ｇおよび乾燥クロロホルム60mlか
らなる混液に、２−クロロアセチル−２−メト
キシイミノ酢酸エチル41.4ｇを乾燥クロロホル
ム100mlに溶解した溶液を20℃で撹拌しながら
１時間で滴下する。これを18〜21℃で25時間撹
拌した後、10％塩酸でPH1.0に調整する。クロ
ロホルム層を分取し、水100mlで３回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧
下40℃で濃縮乾固した後、残渣をトルエン300
mlに溶解する。この溶液にＰ−トルエンスルホ
ン酸３ｇを加え、水を除きながら３時間加熱還
流する。反応液を室温まで冷却し、不溶物を
去した後、液を40℃で減圧濃縮する。残渣を
酢酸エチル300mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で３回、次いで水で２回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを40℃
で減圧下に濃縮乾固すると、黄色油状物を得
る。これをシリカゲル60（メルク社製）１Kgの
カラムクロマトグラフイー（溶離溶媒：ベンゼ
ン）に付し、ベンゼン溶出液を40℃で減圧濃縮
する。これをジイソプロピルエーテルで洗浄し
乾燥すると、mp65〜67℃、白色結晶の２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−５−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン
異性体）11ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1725、1670cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.25（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.25（4H、ｓ）、3.80（3H、
ｓ）、4.30（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.78
（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル（シン異性体）2.47ｇ、メタノール
30mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液20mlか
らなる混液を室温で24時間撹拌する。反応液を
減圧下に濃縮した後、残渣を水に溶解する。こ
れを酢酸エチルで洗浄し、氷冷下に10％塩酸を
滴下してPH1.0に調整した後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を氷水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥するこれを40℃で減圧濃縮し、残渣
をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥
すると、mp120〜122℃（分解）、白色結晶の２
−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−５
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）2.0ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2500〜2600、1720、1670、
1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：320（4H、ｓ）、
3.80（3H、ｓ）、6.61（1H、ｓ） 参考例 ４ (i) ２−メルカプトエチルアミン塩残塩10.0ｇお
よびクロロホルム100mlからなる溶液にトリエ
チルアミン18.7ｇを、次いで２−メトキシイミ
ノ−２−クロロアセチル酢酸エチル26.2ｇ（純
度70％）を氷冷下に撹拌しながら加えて、室温
で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残
渣に水を加えた後、ジエチルエーテルで４回抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で
１回洗浄した後10％塩酸で４回抽出する。塩酸
抽出液をジエチルエーテルで２回洗浄し、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液でPH6.5に調整した
後、ジエチルエーテルで４回抽出する。これを
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去すると、油状の２−（２・３−ジヒドロ−4H
−１・４−チアジン−５−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル（シン異性体）5.2ｇを得
る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3400（肩）、1740、1635 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CCl4：ppm）：1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、2.9〜3.2（2H、ｍ）、3.5〜3.8（2H、
ｍ）、3.89（3H、ｓ）、4.30（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、5.00（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−4H−
１・４−チアジン−５−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル（シン異性体）5.8ｇを、無
水酢酸7.7ｇおよび義酸3.48ｇからなる溶液を
予め50で42時間加温したものに、氷冷しながら
加えた後、室温で一夜撹拌する。反応液に冷水
100mlを加えた後、酢酸エチルで３回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で１
回、炭酸水素ナトリウム水溶液で４回、次いで
塩化ナトリウム飽和水溶液で１回順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧
濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテル15
mlで結晶化する。結晶を取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄すると、mp94〜96℃の２−
（４−ホルミル−２・３−ジヒドロ−4H−１・
４−チアジン−５−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチル（シン異性体）5.0ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1735、1725、1675cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3：ppm）：3.16（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.95（3H、ｓ）、2.96〜3.28（2H、
ｍ）、3.78〜4.20（2H、ｍ）、4.38（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.15（1H、ｓ）、8.62
（1H、ｓ） (iii) 上記で得た２−（４−ホルミル−２・３−ジ
ヒドロ−4H−１・４−チアジン−５−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）
4.8ｇおよびエタノール48mlの懸濁液に1N水酸
化カリウム水溶液22.3mlを加えて、１時間15分
室温で撹拌する。反応液からエタノールを留去
し、残留液に水を加え、全量を100mlに調整し
た後、ジエチルエーテルで１回洗浄する。これ
を冷却下に10％塩酸でPH１に調整して塩析す
る。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣
にジエチルエーテル15mlを加えて結晶化した
後、析出物を取しジエチルエーテルで洗浄す
ると、mp145℃（分解）の２−（４−ホルミル
−２・３−ジヒドロ−4H−１・４−チアジン
−５−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン
異性体）3.51ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1710、1610cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.08（2H、ｍ）、
3.80（2H、ｍ）、3.83（3H、ｓ）、6.40
（1H、ｓ）、8.47（1H、ｓ） 参考例 ５ (i) Ｏ−エチルキサントゲン酸ナトリウム31ｇ、
メタノール150mlおよび水150mlからなる溶液に
２−クロロアセチル−２−メトキシイミノ酢酸
エチル31.2ｇを滴下し、15℃で１時間撹拌す
る。反応液からメタノールを減圧留去した後、
残渣をベンゼンで抽出すると、２−エトキシチ
オカルボニルチオアセチル−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1735、1700、1593cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CCl4、ppm）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.12
（3H、ｓ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.32（2H、ｓ）4.58（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz） 上記で得た２−エトキシチオカルボニルチオ
アセチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル41
ｇ、濃硫酸８mlおよびベンゼン300mlを、反応
中生成する水を留去しながら２時間加熱還流す
る。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを活性炭処理し、溶媒を減圧留
去すると、油状の２−（２−オキソ−１・３−
ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル34.3ｇを得る。これをシリカゲル・
カラムクロマトグラフイー〔溶離溶媒：ベンゼ
ン〕に付して分離精製すると、上記化合物のシ
ン異性体13.5ｇおよびアンチ異性体8.5ｇをそ
れぞれ得る。 シン異性体 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1735、1710、1650cm−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.35（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.95（3H、ｓ）、4.34
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.63（1H、ｓ） アンチ異性体 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1740、1720、1640cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.30（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.08（3H、ｓ）、4.33
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、8.00（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２−オキソ−１・３−ジチ
オール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
エチル（アンチ異性体）1.7ｇをエタノール20
mlに溶解し、これに炭酸ナトリウム・10水和物
2.2ｇを水10mlに溶解した溶液を加えた後、室
温で３時間撹拌する。反応液からエタノールを
留去し、残留液を塩酸酸性に調整した後、ジエ
チルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
すると、油状物質を得る。これを冷蔵庫中に放
置して固化すると、２−（２−オキソ−１・３
−ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（アンチ異性体）0.75ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3270、1730、1625cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：4.02（3H、ｓ）、
8.0（1H、ｓ） (iii) 他方、上記で得た２−（２−オキソ−１・３
−ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチル（シン異性体）１ｇ、テトラヒド
ロフラン10mlおよびエタノール20mlからなる溶
液に、炭酸ナトリウム・10水和物1.3ｇを水20
mlに溶解した溶液を加えた後、室温で３時間撹
拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残留液
をジエチルエーテル洗浄した後、液性をPH２に
調整する。これをジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これら溶媒
を減圧留去すると、２−（２−オキソ−１・３
−ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）0.2ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1725、1625cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.93（3H、ｓ）、
7.57（1H、ｓ） 参考例 ６ (i) ２−メルカプトフエノール3.5ｇ、トリエチ
ルアミン3.0ｇおよび乾燥クロロホルム35mlか
らなる溶液に、２−クロロアセチル−２−メト
キシイミノ酢酸エチル6.2ｇを乾燥クロロホル
ム60mlに溶解した溶液を、20℃で撹拌下に30分
間要して滴下した後、18〜22℃で25時間撹拌す
る。反応液を10塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。これを40℃で減圧濃縮し、残渣
をトルエン100mlに溶解する。この溶液にＰ−
トルエンスルホン酸１ｇを加えて生成する水を
反応系から留去しながら３時間加熱還流する。
反応液を、室温で放冷し、酢酸エチル50mlを加
えた後、活性炭で処理する。これを1N水酸化
ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、40℃で減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル60（メルク社製）140ｇ
を用いたカラム・クロマトグラフイー（溶離溶
媒：ベンゼン）に付して分離、精製する。精製
物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥す
ると、mp78〜80℃、淡黄色結晶の２−（１・４
−ベンズオキサチイン−２−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチル（シン異性体）1.2ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3050、1725、1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.25（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.33（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.25（1H、ｓ）、7.24
（4H、ｍ） (ii) 上記で得た２−（１・４−ベンズオキサチイ
ン−２−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体）1.2ｇ、メタノール17mlおよ
び1N水酸化ナトリウム水溶液８mlからなる混
液を室温で24時間撹拌する。反応液を40℃で減
圧濃縮し、残渣を水に溶解した後、酢酸エチル
で洗浄する。これを10％塩酸でPH1.0に調整し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを、40
℃で減圧濃縮すると、mp143〜145℃（分解）
の２−（１・４−ベンズオキサチイン−２−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
0.9ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2600〜2500、1735、1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.90（3H、ｓ）、
6.15（1H、ｓ）、6.8〜7.2（4H、ｍ） 参考例 ７ (i) Ｏ−ベンゼンジチオール7.1ｇ、トリエチル
アミン5.5ｇおよびクロロホルム70mlからなる
溶液に、２−クロロアセチル−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル11.4ｇをクロロホルム50mlに溶
解した溶液を20℃で撹拌しながら加えた後、18
〜20℃で５時間撹拌する。反応液を10％塩酸で
洗浄した後、1N−水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。抽出液に10％塩酸を氷冷下に加えて
PH１に調整した後、酢酸エチルで逆抽出する。
この抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮する。残渣12ｇをトルエン
120mlに溶解し、Ｐ−トルエンスルホン酸1.5ｇ
を加えた後、反応中生成する水を留去しながら
３時間加熱還流する。反応液を室温まで放冷
し、酢酸エチル200mlに溶解して活性炭処理す
る。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次
いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。これを40℃で減圧濃縮すると、油状物４ｇ
を得る。この油状物をシリカゲル60（メルク社
製）100ｇを用いたカラム・クロマトグラフイ
ー（溶離溶媒：ベンゼン）に付し、ベンゼン溶
出液を40℃で減圧濃縮すると、mp79〜81℃、
黄色結晶の２−（１・４−ベンゾジチイン−２
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シ
ン異性体）1.0ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1725、1620、1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：1.20（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.90（3H、ｓ）、4.20（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.03（1H、ｓ）、7.2〜7.5
（4H、ｍ） (ii) 上記で得た２−（１・４−ベンゾジチイン−
２−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル
（シン異性体）1.0ｇ、エタノール12mlおよび
1N−水酸化ナトリウム水溶液６mlからなる溶
液を室温で８時間撹拌する。反応液を、40℃で
減圧濃縮し、残渣を水に溶解して、酢酸エチル
で洗浄する。これに10％塩酸を氷冷下に加え、
PH1.0に調整して、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
40℃で減圧濃縮すると、２−（１・４−ベンゾ
ジチイン−２−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体）0.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：2550〜2600、1735、1650、1625
、
1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.9（3H、ｓ）、
7.00（1H、ｓ）、7.2〜7.5（4H、ｍ） 参考例 ８ (i) ４−クロロ−３−オキソ−２−ｎ−プロポキ
シイミノ酪酸エチルエステル180.0ｇを、２−
メルカプトエタノール71.6ｇおよびクロロホル
ム1.8からなる溶液に撹拌下に加えた後、ト
リエチルアミン93.1ｇおよびクロロホルム200
mlからなる溶液を５分間要して滴下する。これ
を内温20℃で１時間20分撹拌する。反応液を10
％塩酸で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で２回、次いで水で順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。これを減圧濃縮すると、
油状の４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−
オキソ−２−ｎ−プロポキシイミノ酪酸エチル
エステル178.7ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：2980、1740、1685cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（Ｃ Cl3、ppm）：0.99（3H、ｔ、Ｊ＝
8.0Hz）、1.39（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、1.50
〜2.10（2H、ｍ）、2.80（2H、ｔ、Ｊ＝6.0
Hz）、3.74（2H、ｓ）、4.31（2H、ｔ、Ｊ
＝8.0Hz）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz） (ii) ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−オキ
ソ−２−ｎ−プロポキシイミノ酪酸エチルエス
テル178.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸25.0ｇ
およびトルエン1.6からなる溶液を、生成す
る水分を除きながら150℃で30分間撹拌する。
反応液を活性炭で処理し、酢酸エチル１を加
えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２
回、水で２回順次洗浄する。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥した結果、減圧濃縮すると、油状
の２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ
酢酸エチルエステル（シン異性体およびアンチ
異性体の混合物）153.4ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：2970、2940、2880、1735、1665
cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝
7.0Hz）、1.35（3H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、1.27
〜1.9（2H、ｍ）、3.06（2H、ｍ）、4.0〜
4.6（6H、ｍ）、5.67、6.49（1H、ｓ、ｓ） (iii) ２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ
酢酸エチルエステル（シン異性体およびアンチ
異性体の混合物）１ｇをメタノール10mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液６mlからなる溶液
に加え、室温で18時間撹拌する。反応液からメ
タノールを減圧留去する。残渣に炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液15mlおよび酢酸エチル15mlを
加え、充分に振とうした後、水層を分取する。
これを10％塩酸でPH1.0に調整した後、酢酸エ
チル20mlで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧乾固する。これ
にｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混液
（１：１）を加えて粉末化し析出物を取す
る。これを同混液で洗浄すると、２−（２・３
−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イ
ル）−２−ｎ−プロポキシイミノ酢酸（シン異
性体）0.30ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1740cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.86（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz）、1.59（2H、ｍ）、3.07（2H、
ｔ、Ｊ＝4.0Hz）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、4.28（2H、ｔ、Ｊ＝4.0Hz）、5.80
（1H、ｓ） 参考例 ９ (i) ４−クロロ−３−オキソ−２−ｎ−ヘキシル
オキシイミノ酪酸エチルエステル255.0ｇ、２
−メルカプトエタノール86.1ｇ、トリエチルア
ミン111.3ｇおよびクロロホルム2.8を参考例
８(i)と同様に処理し、室温で3.5時間撹拌す
る。反応液を参考例８(i)と同様に処理すると、
４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−オキソ
−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酪酸エチルエ
ステル290.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイレムｎａｘ：2930、1740、1680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：0.70〜2.07（14H、
ｍ）、2.53〜3.07（4H、ｍ）、3.07（2H、
ｍ）、4.22（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.38
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (ii) ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−オキ
ソ−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酪酸エチル
エステル300ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸42.0
ｇおよびトルエン2.5を参考例８(ii)と同様に
処理し、1.5時間加熱還流する。反応液を参考
例８(ii)と同様に処理すると、２−（２・３−ジ
ヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）−
２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酪酸エチルエス
テル（シン異性体とアンチ異性体の混合物）
186.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：2930、1735、1665cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：0.67〜2.00（1H、
ｍ）、3.10（2H、ｍ）、3.93〜4.63（6H、
ｍ）、5.63、6.47（Ｈ、ss） (ii) ２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイ
ミノ酪酸エチルエステル（シン異性体とアンチ
異性体の混合物）186.8ｇ、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液472mlおよびメタノール1.8を室温で
35分撹拌した後、不溶物を去する。液を室
温で43時間撹拌した後、参考例８(iii)と同様に処
理すると、２−（２・３−ジヒドロ−１・４−
オキサチイン−６−イル）−２−ｎ−ヘキシル
オキシイミノ酢酸（シン異性体）43ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1735cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.67〜2.13
（11H、ｍ）、3.10（2H、ｍ）、4.00〜4.60
（4H、ｍ）、5.80（1H、ｓ） 参考例 10 (i) ４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノ−３−オ
キソ酪酸エチルエステル50ｇおよびクロロホル
ム100mlからなる溶液を、２−メルカプトエタ
ノール20.5ｇ、トリエチルアミン26.6ｇおよび
クロロホルム100mlからなる溶液に室温で撹拌
下1.5時間要して滴下した後、同温度で２時間
撹拌する。反応液からクロロホルムを減圧留去
し、残渣に水600mlおよび酢酸エチル600mlを加
えた後、濃塩酸で1H1.0に調整する。酢酸エチ
ル層を分取し、水200mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去す
ると、油状の４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸
エチルエステル38.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：3450、2980、2930、1730cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：1.37（3H、ｔ）、2.83
（2H、ｍ）、3.67〜4.0（4H、ｍ）、4.42
（2H、ｑ） (ii) 沃化カリウム3.98ｇアリルブロマイド2.90ｇ
およびアセトン45mlからなる溶液に加え、室温
で１時間撹拌した後、不溶物を去する。液
を４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−ヒド
ロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチルエステル
4.07ｇ、炭酸カリウム4.15ｇおよびアセトン40
mlからなる懸濁液に加えて室温で２時間撹拌す
る。不溶物を去する。液を減圧濃縮する。
残渣にジエチルエーテル35mlおよび水50mlを加
えて充分に振とうした後、有機層を分取する。
これを水20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮すると油状の２−アリルオ
キシイミノ−４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−３−オキソ酪酸エチルエステル4.30ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：3460、2980、2930、2860、
1730、1680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：1.36（3H、ｔ）、2.76
（2H、ｍ）、3.68（2H、ｍ）、4.10〜4.67
（4H、ｍ）、4.75（2H、ｍ）、5.32（2H、
ｍ）、5.96（1H、ｍ） (iii) ｐ−トルエンスルホン酸0.40ｇを２−アリル
オキシイミノ−４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−３−オキソ酪酸エチルエステル4.30ｇお
よびトルエン43mlからなる溶液に加え、生成す
る水を除きながら20分間加熱還流する。放冷
後、反応液に酢酸エチル10mlを加えた後、水40
mlで２回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去すると、油状物
3.3ｇを得る。これをシリカゲル・カラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出し
液出液を減圧下に濃縮すると、２−（２・３−
ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）
−２−アリルオキシイミノ酪酸エチルエステル
2.92ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：3060、2980、2940、2880、1730
cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：1.33（3H、ｔ）、3.07
（2H、ｍ）、4.17〜4.50（4H、ｍ）、4.67
（2H、ｍ）、5.30（2H、ｍ）、5.67（1H、
ｓ）、6.60（1H、ｍ） (iv) 1N水酸化ナトリウム水溶液1.22mlを、２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−アリルオキシイミノ酢酸エチ
ルエステル0.90ｇおよびメタノール９mlからな
る溶液に加え、室温で22時間撹拌する。反応液
からメタノールを留去して残渣を水20mlに溶解
する。これを濃塩酸でPH7.0に調整し、酢酸エ
チル20mlで洗浄したのち、濃塩酸でPH1.5に調
整し、酢酸エチル50mlで抽出する。抽出液を水
50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテ
ル、ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混
液（１：１：１）から再結晶すると、無色結晶
の２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−アリルオキシイミノ酢
酸シン異性体）0.50ｇを得る。mp119〜121
℃。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3060、1730cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：3.05（2H、ｍ）、4.40
（2H、ｍ）、4.68（2H、ｍ）、5.30（2H、
ｍ）、5.80（1H、ｓ）、6.02（1H、ｍ） 実施例 １ 乾燥ジメチルホルムアミド0.44ｇ、酢酸エチル
２mlおよびオキシ塩化燐0.92ｇを用いてビルスマ
イヤー試薬を調製する。これに酢酸エチル10mlお
よび２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン
−５−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）1.2ｇを加えて酸クロライドの溶液を調製
する。他方、７−アミノ−２−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸1.07ｇ、トリメチルシリル
アセトアミド4.5ｇおよび酢酸エチル20mlからな
る混合物を室温で１時間撹拌する。これに、上で
得た酸クロライドの溶液を−15℃で撹拌しながら
一度に加えたのち、−10℃で１時間撹拌する。反
応液を水60mlで洗浄したのち、水150mlを加え、
炭酸水素ナトリウムでPH6.5に調整する。水層を
分取し、ジエチルエーテルで洗浄したのち、窒素
ガスを導入して有機溶媒を除去する。これを氷冷
撹拌下に10％塩酸でPH2.2とし、析出する沈澱物
を取し、水洗、乾燥すると淡黄白色粉末状の７
−〔２−２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−
５−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）1.45ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、2600〜2500、1790、
1735、1670、1635cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：1.43（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz）、3.18（4H、ｓ）、3.70〜3.80（4H、
ｍ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.79
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.55（1H、ｓ）、9.65
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) 乾燥ジメチルホルムアミド440mg、乾燥酢酸
エチル2.0mlおよびオキシ塩化燐920mgを用いて
ビルスマイヤー試薬を調整する。これに乾燥酢
酸エチル10mlおよび２−（２・３−ジヒドロ−
１・４−ジチイン−５−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）1.2ｇを加えて酸ク
ロライドの溶液を調整する。他方、７−アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロ
ベンジルエステル1.68ｇ、トリメチルシリルア
セトアミド4.6ｇおよび乾燥酢酸エチル20mlか
らなる混合物を40〜50℃で1.5時間撹拌する。
これを−15℃に冷却したのち、上で得た酸クロ
ライドの溶液を撹拌下に一度に加える。これを
−10℃で１時間撹拌したのち、水60mlを加え、
10℃以下で1.5時間撹拌する。析出する沈澱物
を取し、水洗、乾燥すると、黄色粉末状の７
−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン
−５−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体）2.1ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3350、1785、1700、1690、
1635、1610、1530、1350cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.20（4H、ｓ）、
3.53（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.90（3H、
ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.35
（2H、ｓ）、5.68（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.48（1H、ｓ）、6.58（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.58（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.23（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.60
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチ
イン−５−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（シン異性体）2.0
ｇ、メタノール20ml、テトラヒドロフラン40
ml、酢酸0.3ml、水３mlおよびパラジウム炭素
0.8ｇを混合し、常温、常圧で４時間接触還元
する。反応液を減圧過して触媒を除去したの
ち、液を40℃で減圧下に濃縮乾固する。残渣
に酢酸エチル20mlを加え、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液でPH6.5〜7.0とし、30分間撹拌した
のち、減圧過する。不溶物を水10mlで洗浄し
洗液と液を合わせ、水層を分取する。これを
酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸でPH5.0とす
る。これに炭末0.1ｇを加え、５分間撹拌した
のち、減圧過する。液をジエチルエーテル
で洗浄したのち、窒素ガスを導入して有機溶媒
を除去する。これを10％塩酸でPH２とし、酢酸
エチル50mlで２回抽出する。抽出液を氷水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、過
する。液を40℃で減圧下に濃縮し、残渣にジ
エチルエーテル30mlを加えて結晶化する。析出
物を取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
すると、淡黄色粉末状の７−〔２−（２・３−ジ
ヒドロ−１・４−ジチイン−５−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）0.9ｇを得
る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、2500〜2600、1790、
1735、1660、1640cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.16（4H、ｓ）、
3.58（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.77（3H、
ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.43
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.54（1H、ｓ）、
9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ 原料化合物の製造： (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル５ｇ、トリメチ
ルシリルアセトアミド13.8ｇ、ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド10mlおよび乾燥酢酸エ
チル50mlからなる混合物を45℃で1.5時間撹拌
する。他方、ジケテン1.5ｇを塩化メチレン７
mlに溶解した溶液を−40℃に冷却し、これに臭
素2.88ｇおよび塩化メチレン７mlからなる溶液
を20分間で滴下したのち、−30℃で１時間撹拌
する。これを上で得た酢酸エチル溶液に−15℃
で滴下し、同温度で30分間撹拌したのち、水51
mlを加える。酢酸エチル層を分取し、水層を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を分取した酢酸エ
チル層と合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮する。残渣を減圧
乾燥すると、粉末状の７−（３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル6.15を
得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1780、1740、1630cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.62（4H、broad
ｓ）、4.37（2H、ｓ）、5.08（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.40（2H、ｓ）、5.77〜6.05
（1H、ｍ）、6.67（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、
7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.04（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (2) ７−（３−オキソ−４−ブロモブチルアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル8.40ｇをテトラヒドロフ
ラン150mlと水30mlの混液に懸〓し、次いで酢
酸エチル50mlを加える。これに亜硫酸ナトリウ
ム1.20ｇの水溶液15mlを20℃で加え、同温度で
1.5時間撹拌する。反応液を氷水300mlに注入
し、20分間撹拌する。析出物を取し、水洗、
乾燥すると、７−（２−ヒドキシイミノ−３−
オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエ
ステル（シン異性体）の粗結晶6.4ｇを得る。
本品を酢酸エチルから再結晶すると、mp153〜
162℃の精製品を得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3250、1780、1720、1705、
1650、1610、1600（sh）、1500〜1520cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.67（2H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、4.63（1.5H、ｓ）、4.88
（0.5H、ｓ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.45（2H、ｓ）、5.93（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝
５Hz、８Hz）、6.72（1H、ｔ、Ｊ＝４
Hz）、7.73（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.28
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.38（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、11.27（1H、ｓ） 目的化合物の製造： (1) ２−アミノエタンチオールの塩酸塩0.25ｇを
水１mlとテトラヒドロフラン２mlの混液に懸〓
し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH7.5と
する。この溶液を７−（２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体）1.05ｇおよびテト
ラヒドロフラン30mlからなる懸〓液に加え、室
温で４時間撹拌する。反応液から減圧下に溶媒
を留去し残渣に水および酢酸エチルを加える。
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に酢酸エチルを留去する。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄すると、７−〔２−（２・
３−ジヒドロ−１・４−チアジン−５−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体）0.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3350〜3200、1780、1730、
1670、1630、1605、1520cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：2.93（2H、ｍ）、
3.30〜3.83（4H、ｍ）、5.03（1H、ｓ）、
5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.47（2H、
broad ｓ）、5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
6.70（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、7.75（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.30（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−チア
ジン−５−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体）
0.5ｇをテトラヒドロフラン15mlとメタノール
15mlの混液に溶解する。これに10％パラジウム
炭素0.3ｇを加え、常温、常圧で接触還元す
る。反応後、触媒を去し、液を減圧下に濃
縮する。残渣に水および酢酸エチルを加えたの
ち、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてPH8.0
とする。不溶物を去後、水層を分取し、10％
塩酸でPH5.5とし、酢酸エチルおよび塩化メチ
レンで順次洗浄する。これに窒素ガスを導入
し、残存する有機溶媒を除去したのち、10％塩
酸でPH3.3とし、非イオン性吸着樹脂、HP−20
（商標、三菱化成工業株式会社製）30mlに吸着
させる。これを水洗後、40％含水アセトンで溶
出する。溶出液から減圧下にアセトンを留去
し、残留物を凍結乾燥すると、粉末状の７−
〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−チアジン−
５−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）90mgを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3400〜3200、1750、1650、
1590cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：2.90（2H、ｍ）、
3.80〜3.30（4H、ｍ）、5.00（2H、ｍ）、
5.63（1H、ｍ）、6.3（1H、ｍ） 同様にして次の化合物を得る。 (イ) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−アリルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） (ロ) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） 実施例 ４ ジメチルホルムアミド0.41ｇ、酢酸エチル1.5
mlおよびオキシ塩化燐0.85ｇを用いてビルスマイ
ヤー試薬を調整する。これに２−（２・３−ジヒ
ドロ−１・４−ジチイン−５−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（シン異性体）1.15ｇおよび酢酸
エチル10mlを加えて酸クロライドの溶液を調整す
る。他方、７−アミノ−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸1.07ｇおよびトリメチルシリ
ルアセトアミド３ｇを酢酸エチル25mlに加え、40
℃で７時間撹拌する。これを−15℃に冷却したの
ち、上で得た酸クロライドの溶液を撹拌下に加
え、−５〜−10℃で１時間撹拌する。この反応液
に水50mlを加え、有機層を分取する。これに水50
mlを加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.0としたの
ち、水層を分取する。これをエーテルで洗浄した
のち、窒素ガスを導入して残存する有機溶媒を除
去する。これを氷冷撹拌下に10％塩酸でPH2.5と
し、析出物を取し、水洗、乾燥すると、淡黄
色、粉末状の７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・
４−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）0.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、2500〜2600、1785、
1720、1660、1640、1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：2.00（3H、ｓ）、
3.17（4H、ｓ）、3.43（2H、AB−ｑ、Ｊ＝
12Hz）、3.75（3H、ｓ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.65（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.62（1H、ｓ）、9.70（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） 実施例 ５ (1) 乾燥ジメチルホルムアミド1.25ｇ、オキシ塩
化燐2.61ｇおよび乾燥酢酸エチル６mlを用いて
ビルスマイヤー試薬を調整する。これに酢酸エ
チル20mlを加え−10℃に冷却したのち、２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）3.0ｇを一度に加え、同温度で30分間撹
拌して酸クロライドの溶液を調整する。他方、
７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル4.51ｇ、トリメチ
ルシリルアセトアミド14.2ｇおよび酢酸エチル
180mlの混合物を45℃で１時間撹拌したのち、−
15℃に冷却する。これに、上で得た酸クロライ
ドの溶液を一度に加え、−15℃で１時間撹拌す
る。反応液を水100ml、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液60mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
100mlで順次洗浄したのち、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をエ
ーテルで洗浄すると、７−〔２−（２・３−ジヒ
ドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体）4.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3280、1770、1730、1650cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.08（2H、broad
ｓ）、3.64（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18Hz）、
3.80（3H、ｓ）、4.27（2H、broad ｓ）、
5.12（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、5.40（2H、
ｓ）、5.76（1H、ｓ）、5.80（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.65（1H、ｔ、Ｊ
＝４Hz）、7.70（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.22
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.40（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（シン異性体）
3.30ｇをテトラヒドロフラン150ml、メタノー
ル70ml、水10mlおよび酢酸１mlの混液に懸〓す
る。これに10％パラジウム炭素2.3ｇを加え、
水素ガスを導入しながら室温で45分間撹拌す
る。反応後、反応液から触媒を去し、液を
減圧下に濃縮乾固する。残渣に水および炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液を加えてPH7.0とする
（液量約50ml）。不溶物を去し、液を酢酸エ
チル30mlで２回、塩化メチレン20mlで１回それ
ぞれ洗浄したのち、窒素ガスを導入して有機溶
媒を除去する。これを氷冷下に10％塩酸でPH
2.0とし、析出物を取し、水洗、乾燥する
と、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）1.55ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3225、1770、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.07（2H、broad
ｓ）、3.57（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18Hz）、
3.78（3H、ｓ）、4.27（2H、broad ｓ）、
5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.71（1H、
ｓ）、5.72（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.45（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、9.58
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ (1) ジメチルホルムアミド0.4ｇおよびオキシ塩
化燐0.86ｇを用いてビルスマイヤー試薬を調整
する。これを乾燥酢酸エチル20mlに懸〓し、−
５℃に冷却したのち、２−（２・３−ジヒドロ
−１・４−オキサチイン−６−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸（シン異性体）1.0ｇを加
え、同温度で30分間撹拌する。他方、７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸の４−ニトロベンジルエステルの塩酸塩2.0
ｇおよびトリメチルシリルアセトアミド5.2ｇ
を酢酸エチル40mlに溶解し、−30℃に冷却す
る。これに上記で得た溶液を加え、−20〜−10
℃で２時間撹拌したのち、水を加える。これを
酢酸エチル100mlで抽出し、水層をさらに酢酸
エチル60mlで抽出する。両抽出液を合わせ、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄したのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体）2.6ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3250、1775、1730、1655、
1610、1590、1525cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.10（2H、broad
ｓ）、3.83（3H、ｓ）、3.93（2H、broad
ｓ）、4.28（2H、broad ｓ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.48（2H、ｓ）、5.75
（1H、ｓ）、5.85（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、7.73（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.27（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.73（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体）2.5ｇをテトラヒドロフラン40ml
およびメタノール40mlの混液に溶解する。これ
に10％パラジウム炭素1.2ｇを加え、常温、常
圧で４時間接触還元する。反応液から触媒を
去し、液を減圧下に濃縮する。残渣に水およ
び酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でPH7.5とし、不溶物を去する。液
から水層を分取し、これに酢酸エチルを積層
し、10％塩酸でPH1.5とする。酢酸エチル層を
分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶
媒を留去する。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて粉末化し、析出物を取し、乾燥する
と、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）1.3ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3260、1760、1720、1655、
1620、1580、1530cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.10（2H、broad
ｓ）、3.85（3H、ｓ）、3.87（broad ｓ）、
4.33（2H、broad ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.77（1H、ｓ）、5.87（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、9.7（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ ２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイ
ン−６−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン
異性体）1.4ｇ、乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド0.59ml、オキシ塩化燐1.17ｇおよび乾燥酢酸
エチル12.3mlからなる溶液と、７−アミノ−２−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸1.35ｇ、
トリメチルシリルアセトアミド5.75ｇおよび酢酸
エチル40mlからなる溶液を実施例１と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−
オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−２−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）1.45ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3160、1765、1660、1635cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：1.42（3H、ｄ、Ｊ
＝7.0Hz）、3.07（2H、ｍ）、3.79（3H、ｓ）、
4.27（2H、ｍ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.72（2H、ｍ）、6.40（1H、ｄ、Ｊ＝
7.0Hz）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ８ (1) 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド1.26ml、
オキシ塩化燐1.48ml、２−（２・３−ジヒドロ
−１・４−オキサチイン−６−イル）−２−ｎ
−プロポキシイミノ酢酸（シン異性体）3.48ｇ
および乾燥酢酸エチル５mlを常法に従い処理し
て、活性化された酸の溶液を得る。別に、７−
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル5.0ｇ、トリメチルシ
リルアセトアミド12.6ｇ、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド8.3ｇおよび酢酸エチル700
mlからなる溶液を40℃で１時間撹拌する。これ
に上で得た活性化された酸の溶液を−30℃で一
度に加えた後、−10〜−30℃で２時間撹拌す
る。反応液に水50mlを加え、室温に戻した後、
酢酸エチル層を分取する。これを炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化する。析出物を取し、
ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７−
〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイ
ン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（シン異性体）
6.80ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3250、1780、1730、16607cm
-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.79（3H、ｔ、
Ｊ＝7.0Hz）、1.52（2H、ｍ）、3.00（2H、
ｍ）、3.55（2H、ｍ）、3.89（2H、ｔ、Ｊ
＝６Hz）、4.20（2H、ｍ）、5.60（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.33（2H、ｓ）、5.62
（1H、ｓ）、5.75（1H、dd、Ｊ＝4.0Hz、
8.0Hz）、6.58（1H、ｍ）、7.62（2H、ｄ、
Ｊ＝8.0Hz）、8.15（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、
9.54（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体）6.7ｇ、テトラヒドロフラン200ml、メタ
ノール67ml、酢酸２ml、水６mlおよび10％パラ
ジウム炭素3.3ｇを実施例５−(2)と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）2.59ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、1790、1776、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.87（3H、ｔ、
Ｊ＝7.6Hz）、1.30〜1.96（2H、ｍ）、3.10
（2H、ｍ）、3.60（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz）、
4.00（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz）、4.31（2H、
ｍ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.72
（1H、ｓ）、5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.48（1H、ｍ）、9.58（1H、
ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ９ Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド0.579ｇ、オキ
シ塩化燐1.214ｇ、および酢酸エチル３mlから常
法に従い、ビルスマイヤー試薬を調整し、これに
酢酸エチル７mlを加える。これに−10℃で２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６
−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酢酸
（シン異性体）2.00ｇを撹拌下に加え、活性化さ
れた酸の溶液を得る。別に７−アミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸1.46ｇ、トリメチルシリル
アセトアミド3.84ｇ、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド4.40mlおよび酢酸エチル24mlからな
る溶液を調整する。これに上で得た活性化された
酸の溶液を−10℃で一度に加えた後、同温度で
1.5時間撹拌する。反応液に水30mlおよび酢酸エ
チル15mlを加え、充分に振とうした後、有機層を
分取する。これに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
30mlを加え充分に振とうしたのち、水層を分取す
る。これを濃塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル
60mlで抽出する。この抽出液を水20mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、酢酸エチ
ルを減圧留去する。残渣にジイソプロピルエーテ
ル50mlを加え、粉末化した後、析出物を取する
と、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）2.40ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3280、1785、1730、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.67〜1.83（11H、
ｍ）、3.07（2H、ｍ）、3.60（2H、ｑ、Ｊ＝
14Hz）、3.99（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.37
（2H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.68
（1H、ｓ）、5.74（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、
８Hz）、6.46（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、9.55
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 10 Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド0.175ｇ、オキ
シ塩化燐0.367ｇおよび酢酸エチル0.5mlから常法
に従いビルスマイヤー試薬を調整し、これに酢酸
エチル５mlを加える。これに２−（２・３−ジヒ
ドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）−２−
アリルオキシイミノ酢酸（シン異性体）0.500ｇ
を−15℃で加え、同温度で20分間撹拌して、活性
化された酸の溶液を得る。これを７−アミノ−３
−セフエム−４−カルボン酸0.524ｇ、トリメチ
ルシリルアセトアミド1.4ｇ、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド1.5mlおよび酢酸エチル7.5
mlからなる溶液に、−15℃で一度に加えた後、同
温度で２時間撹拌する。反応液に水10mlを加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整した
後、水層を分取する。この水層を10％塩酸でPH３
に調整し、析出物を取し、水洗すると、７−
〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン
−６−イル）−２−アリルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）0.73ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3225、1770、1708、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.07（2H、ｍ）、
3.55（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.27（2H、
ｍ）、4.53（2H、ｍ）、5.07〜5.40（3H、
ｍ）、5.67〜6.27（3H、ｍ）、6.45（1H、ｔ、
Ｊ＝４Hz）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 12 (1) ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル塩
酸塩5.0ｇ、トリメチルシリルアセトアミド
11.3ｇおよび乾燥酢酸エチル100mlからなる溶
液と、２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）3.13ｇ、乾燥Ｎ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド1.13ml、オキシ塩化燐
1.33mlおよび酢酸エチル54.4mlからなる溶液と
を実施例６(1)と同様に処理すると、７−〔２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体）7.10ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1780、1730、1675、1607cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.87（3H、ｔ、
Ｊ＝7.0Hz）、1.30〜1.90（2H、ｍ）、3.10
（2H、ｍ）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz）、
4.28（2H、ｍ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.48（2H、ｓ）、5.73（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、8.2Hz）、
7.74（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）、8.29（2H、
ｄ、Ｊ＝9.0Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体）7.0ｇ、酢酸２ml、水10
ml、10％パラジウム炭素3.5ｇ、テトラヒドロ
フラン100mlおよびメタノール100mlを実施例６
−(2)と同様に処理した後、得られる結晶を塩化
メチレン20mlから再結晶すると、７−〔２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）2.31ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、1784、1740、1665cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.87（3H、ｔ、
Ｊ＝8.0Hz）、1.61（2H、ｍ）、3.08（2H、
ｍ）、3.83（2H、ｑ、Ｊ＝16.8Hz）、3.97
（2H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）、4.28（2H、ｍ）、
5.23（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.68（1H、
ｓ）、5.74（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、9.0
Hz）、9.64（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 実施例 13 (1) ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル塩
酸塩4.06ｇ、トリメチルシリルアセトアミド
9.19ｇおよび酢酸エチル40mlからなる溶液と、
２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−
５−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）2.2ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.8ｇ、オキシ塩化燐1.67ｇおよび酢酸エチル
24mlからなる溶液とを実施例６(1)と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体）5.1ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3280、1790、1740、1680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.20（4H、ｓ）、
3.80（3H、ｓ）、3.93（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.48
（2H、ｓ）、5.87（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝８
Hz、５Hz）、6.6（1H、ｓ）、7.73（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.30（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチ
イン−５−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体）5.0ｇ、テトラヒドロフラン50ml（メ
タノール30ml、10％パラジウム炭素２ｇ、水７
mlおよび酢酸0.7mlを実施例６(2)と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）1.6ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、1780、1730、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.20、（4H、
ｓ）、3.81（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18Hz）、
3.80（3H、ｓ）、5.72（1H、dd、Ｊ＝８
Hz、５Hz）、6.55（1H、ｓ）、9.77（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）
して許容され得る塩は、その有効かつ非毒性量を
含有し、経口または非経口投与に適した組成物の
形で投与される。この場合の経口剤としては錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、散剤等の
固体製剤あるいはシロツプ剤等の液剤が挙げら
れ、非経口剤としては注射剤、坐剤等が挙げられ
る。これらの組成物は医薬の製剤において慣用さ
れている無機もしくは有機の固体または液体の製
剤用担体と共に常法により製剤される。 なお、この目的化合物（）の投与量は人の年
令および症状により異なるが、通常一日に0.5〜
5.0ｇであり、好ましくは0.25〜2.0ｇ使用され
る。 次に、この発明の目的化合物（）の製造方法
を実施例により説明すると共に、原料化合物
（）の製造方法を参考例により説明する。 参考例 １ (i) ２−メルカプトエタノール25ｇ、トリエチル
アミン35ｇおよび乾燥クロロホルム70mlからな
る混液に、２−クロロアセチル−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル65ｇを乾燥クロロホルム130
mlに溶解した溶液を20℃で30分間要して撹拌し
ながら滴下した後、同温度で25時間撹拌する。
これに10％塩酸を氷冷下に加えてPH1.0に調整
し、クロロホルム層を分取し、２回水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを40℃
で減圧濃縮すると、黄色油状物を得る。これを
トルエン600mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸5.5ｇを加えた後、生成する水を除きなが
ら、２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷
却し、不溶物を去し、液を水100mlで３
回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液100mlで２
回、水100mlで２回順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。これを40℃で減圧濃縮し
て、残渣をシリカゲル60（メルク社製）１Kgを
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼンで溶出する。溶出液を40℃で減圧濃縮し、
濃縮物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾
燥するとmp64〜66℃、淡黄色結晶の２−（２・
３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異
性体）21ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1715、1650、1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.25（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.13（2H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
3.83（3H、ｓ）、4.15〜4.40（4H、ｍ）、
5.88（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル（シン異性体）4.6ｇおよびメ
タノール50mlからなる溶液に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液24mlを加えて、室温で16時間撹拌す
る。反応液を40℃で減圧濃縮し、残渣を水に溶
解する。これを酢酸エチルで１回洗浄した後、
10％塩酸でPH1.0に調整する。これを酢酸エチ
ルで抽出し、氷水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。これを40℃で減圧濃縮し、残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥す
るとmp129−131℃（分解）、白色結晶の２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）3.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2550〜2600、1725、1650、
1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.06（2H、ｔ、
Ｊ＝４Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.18（2H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、5.80（1H、ｓ） 参考例 ２ (i) ２−メルカプトエタノール7.8ｇ、２−（２−
クロロアセチル）−２−メトキシイミノ酢酸エ
チル20.8ｇおよび乾燥クロロホルム200mlから
なる混液に、トリエチルアミン11ｇおよび乾燥
クロロホルム30mlからなる溶液を20℃で撹拌し
ながら滴下した後、同温度で３時間撹拌する。
反応液を10％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および水で順次２回ずつ洗浄したのち、硫
酸マグネシウムで乾燥する。これを40℃で減圧
濃縮した後、残渣を乾燥トルエン200mlに溶解
する。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸３ｇ
を加えて、生成する水を留去しながら撹拌下、
30分加熱還流する。反応液を室温で放置し、活
性炭処理した後、酢酸エチル150mlを加える。
これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水
で２回ずつ順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを40℃で減圧下に濃縮乾固する
と、黄色油状の２−（２・３−ジヒドロ−１・
４−オキサチイン−６−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル（シン異性体およびアンチ異
性体の混合物）18.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：2800〜2900、1715、1620cm-1 (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル16ｇ、メタノール160mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液85mlを混合し、室
温で25分間撹拌する。反応液に10％塩酸を加え
てPH4.5に調整した後、40℃で減圧濃縮する。
残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および酢
酸エチルを加え、PH7.5で充分に振とうする。
水層を分取し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液で抽出し、抽出液を先に分取した水層
と合わせた後、10％塩酸でPH1.0に調整する。
これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを、40
℃で減圧濃縮した後、残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄すると、mp108〜110℃（分解）、
黄色結晶の２−（２・３−ジヒドロ−１・４−
オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（アンチ異性体）3.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2550〜2650、1695、1620、
1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.06（2H、ｔ、
Ｊ＝５Hz）、4.20（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、
4.89（3H、ｓ）、6.43（1H、ｓ） 参考例 ３ (i) エタン−１・２−ジチオール20.6ｇ、トリエ
チルアミン21ｇおよび乾燥クロロホルム60mlか
らなる混液に、２−クロロアセチル−２−メト
キシイミノ酢酸エチル41.4ｇを乾燥クロロホル
ム100mlに溶解した溶液を20℃で撹拌しながら
１時間で滴下する。これを18〜21℃で25時間撹
拌した後、10％塩酸でPH1.0に調整する。クロ
ロホルム層を分取し、水100mlで３回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧
下40℃で濃縮乾固した後、残渣をトルエン300
mlに溶解する。この溶液にＰ−トルエンスルホ
ン酸３ｇを加え、水を除きながら３時間加熱還
流する。反応液を室温まで冷却し、不溶物を
去した後、液を40℃で減圧濃縮する。残渣を
酢酸エチル300mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で３回、次いで水で２回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを40℃
で減圧下に濃縮乾固すると、黄色油状物を得
る。これをシリカゲル60（メルク社製）１Kgの
カラムクロマトグラフイー（溶離溶媒：ベンゼ
ン）に付し、ベンゼン溶出液を40℃で減圧濃縮
する。これをジイソプロピルエーテルで洗浄し
乾燥すると、mp65〜67℃、白色結晶の２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−５−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン
異性体）11ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1725、1670cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.25（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.25（4H、ｓ）、3.80（3H、
ｓ）、4.30（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.78
（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル（シン異性体）2.47ｇ、メタノール
30mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液20mlか
らなる混液を室温で24時間撹拌する。反応液を
減圧下に濃縮した後、残渣を水に溶解する。こ
れを酢酸エチルで洗浄し、氷冷下に10％塩酸を
滴下してPH1.0に調整した後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を氷水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥するこれを40℃で減圧濃縮し、残渣
をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥
すると、mp120〜122℃（分解）、白色結晶の２
−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−５
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）2.0ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2500〜2600、1720、1670、
1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：320（4H、ｓ）、
3.80（3H、ｓ）、6.61（1H、ｓ） 参考例 ４ (i) ２−メルカプトエチルアミン塩残塩10.0ｇお
よびクロロホルム100mlからなる溶液にトリエ
チルアミン18.7ｇを、次いで２−メトキシイミ
ノ−２−クロロアセチル酢酸エチル26.2ｇ（純
度70％）を氷冷下に撹拌しながら加えて、室温
で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残
渣に水を加えた後、ジエチルエーテルで４回抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で
１回洗浄した後10％塩酸で４回抽出する。塩酸
抽出液をジエチルエーテルで２回洗浄し、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液でPH6.5に調整した
後、ジエチルエーテルで４回抽出する。これを
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去すると、油状の２−（２・３−ジヒドロ−4H
−１・４−チアジン−５−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル（シン異性体）5.2ｇを得
る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3400（肩）、1740、1635 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CCl4：ppm）：1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、2.9〜3.2（2H、ｍ）、3.5〜3.8（2H、
ｍ）、3.89（3H、ｓ）、4.30（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、5.00（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２・３−ジヒドロ−4H−
１・４−チアジン−５−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸エチル（シン異性体）5.8ｇを、無
水酢酸7.7ｇおよび義酸3.48ｇからなる溶液を
予め50で42時間加温したものに、氷冷しながら
加えた後、室温で一夜撹拌する。反応液に冷水
100mlを加えた後、酢酸エチルで３回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で１
回、炭酸水素ナトリウム水溶液で４回、次いで
塩化ナトリウム飽和水溶液で１回順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧
濃縮した後、残渣をジイソプロピルエーテル15
mlで結晶化する。結晶を取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄すると、mp94〜96℃の２−
（４−ホルミル−２・３−ジヒドロ−4H−１・
４−チアジン−５−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチル（シン異性体）5.0ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1735、1725、1675cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3：ppm）：3.16（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.95（3H、ｓ）、2.96〜3.28（2H、
ｍ）、3.78〜4.20（2H、ｍ）、4.38（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.15（1H、ｓ）、8.62
（1H、ｓ） (iii) 上記で得た２−（４−ホルミル−２・３−ジ
ヒドロ−4H−１・４−チアジン−５−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）
4.8ｇおよびエタノール48mlの懸濁液に1N水酸
化カリウム水溶液22.3mlを加えて、１時間15分
室温で撹拌する。反応液からエタノールを留去
し、残留液に水を加え、全量を100mlに調整し
た後、ジエチルエーテルで１回洗浄する。これ
を冷却下に10％塩酸でPH１に調整して塩析す
る。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣
にジエチルエーテル15mlを加えて結晶化した
後、析出物を取しジエチルエーテルで洗浄す
ると、mp145℃（分解）の２−（４−ホルミル
−２・３−ジヒドロ−4H−１・４−チアジン
−５−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン
異性体）3.51ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1710、1610cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.08（2H、ｍ）、
3.80（2H、ｍ）、3.83（3H、ｓ）、6.40
（1H、ｓ）、8.47（1H、ｓ） 参考例 ５ (i) Ｏ−エチルキサントゲン酸ナトリウム31ｇ、
メタノール150mlおよび水150mlからなる溶液に
２−クロロアセチル−２−メトキシイミノ酢酸
エチル31.2ｇを滴下し、15℃で１時間撹拌す
る。反応液からメタノールを減圧留去した後、
残渣をベンゼンで抽出すると、２−エトキシチ
オカルボニルチオアセチル−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1735、1700、1593cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CCl4、ppm）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.40（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.12
（3H、ｓ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.32（2H、ｓ）4.58（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz） 上記で得た２−エトキシチオカルボニルチオ
アセチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル41
ｇ、濃硫酸８mlおよびベンゼン300mlを、反応
中生成する水を留去しながら２時間加熱還流す
る。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを活性炭処理し、溶媒を減圧留
去すると、油状の２−（２−オキソ−１・３−
ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル34.3ｇを得る。これをシリカゲル・
カラムクロマトグラフイー〔溶離溶媒：ベンゼ
ン〕に付して分離精製すると、上記化合物のシ
ン異性体13.5ｇおよびアンチ異性体8.5ｇをそ
れぞれ得る。 シン異性体 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1735、1710、1650cm−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.35（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.95（3H、ｓ）、4.34
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.63（1H、ｓ） アンチ異性体 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1740、1720、1640cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.30（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.08（3H、ｓ）、4.33
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、8.00（1H、ｓ） (ii) 上記で得た２−（２−オキソ−１・３−ジチ
オール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
エチル（アンチ異性体）1.7ｇをエタノール20
mlに溶解し、これに炭酸ナトリウム・10水和物
2.2ｇを水10mlに溶解した溶液を加えた後、室
温で３時間撹拌する。反応液からエタノールを
留去し、残留液を塩酸酸性に調整した後、ジエ
チルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
すると、油状物質を得る。これを冷蔵庫中に放
置して固化すると、２−（２−オキソ−１・３
−ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（アンチ異性体）0.75ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3270、1730、1625cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：4.02（3H、ｓ）、
8.0（1H、ｓ） (iii) 他方、上記で得た２−（２−オキソ−１・３
−ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチル（シン異性体）１ｇ、テトラヒド
ロフラン10mlおよびエタノール20mlからなる溶
液に、炭酸ナトリウム・10水和物1.3ｇを水20
mlに溶解した溶液を加えた後、室温で３時間撹
拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残留液
をジエチルエーテル洗浄した後、液性をPH２に
調整する。これをジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これら溶媒
を減圧留去すると、２−（２−オキソ−１・３
−ジチオール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）0.2ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：1725、1625cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.93（3H、ｓ）、
7.57（1H、ｓ） 参考例 ６ (i) ２−メルカプトフエノール3.5ｇ、トリエチ
ルアミン3.0ｇおよび乾燥クロロホルム35mlか
らなる溶液に、２−クロロアセチル−２−メト
キシイミノ酢酸エチル6.2ｇを乾燥クロロホル
ム60mlに溶解した溶液を、20℃で撹拌下に30分
間要して滴下した後、18〜22℃で25時間撹拌す
る。反応液を10塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。これを40℃で減圧濃縮し、残渣
をトルエン100mlに溶解する。この溶液にＰ−
トルエンスルホン酸１ｇを加えて生成する水を
反応系から留去しながら３時間加熱還流する。
反応液を、室温で放冷し、酢酸エチル50mlを加
えた後、活性炭で処理する。これを1N水酸化
ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、40℃で減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル60（メルク社製）140ｇ
を用いたカラム・クロマトグラフイー（溶離溶
媒：ベンゼン）に付して分離、精製する。精製
物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥す
ると、mp78〜80℃、淡黄色結晶の２−（１・４
−ベンズオキサチイン−２−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチル（シン異性体）1.2ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3050、1725、1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：1.25（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.33（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.25（1H、ｓ）、7.24
（4H、ｍ） (ii) 上記で得た２−（１・４−ベンズオキサチイ
ン−２−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体）1.2ｇ、メタノール17mlおよ
び1N水酸化ナトリウム水溶液８mlからなる混
液を室温で24時間撹拌する。反応液を40℃で減
圧濃縮し、残渣を水に溶解した後、酢酸エチル
で洗浄する。これを10％塩酸でPH1.0に調整し
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを、40
℃で減圧濃縮すると、mp143〜145℃（分解）
の２−（１・４−ベンズオキサチイン−２−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
0.9ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：2600〜2500、1735、1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6：ppm）：3.90（3H、ｓ）、
6.15（1H、ｓ）、6.8〜7.2（4H、ｍ） 参考例 ７ (i) Ｏ−ベンゼンジチオール7.1ｇ、トリエチル
アミン5.5ｇおよびクロロホルム70mlからなる
溶液に、２−クロロアセチル−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル11.4ｇをクロロホルム50mlに溶
解した溶液を20℃で撹拌しながら加えた後、18
〜20℃で５時間撹拌する。反応液を10％塩酸で
洗浄した後、1N−水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。抽出液に10％塩酸を氷冷下に加えて
PH１に調整した後、酢酸エチルで逆抽出する。
この抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮する。残渣12ｇをトルエン
120mlに溶解し、Ｐ−トルエンスルホン酸1.5ｇ
を加えた後、反応中生成する水を留去しながら
３時間加熱還流する。反応液を室温まで放冷
し、酢酸エチル200mlに溶解して活性炭処理す
る。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次
いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。これを40℃で減圧濃縮すると、油状物４ｇ
を得る。この油状物をシリカゲル60（メルク社
製）100ｇを用いたカラム・クロマトグラフイ
ー（溶離溶媒：ベンゼン）に付し、ベンゼン溶
出液を40℃で減圧濃縮すると、mp79〜81℃、
黄色結晶の２−（１・４−ベンゾジチイン−２
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シ
ン異性体）1.0ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1725、1620、1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：1.20（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.90（3H、ｓ）、4.20（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、7.03（1H、ｓ）、7.2〜7.5
（4H、ｍ） (ii) 上記で得た２−（１・４−ベンゾジチイン−
２−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル
（シン異性体）1.0ｇ、エタノール12mlおよび
1N−水酸化ナトリウム水溶液６mlからなる溶
液を室温で８時間撹拌する。反応液を、40℃で
減圧濃縮し、残渣を水に溶解して、酢酸エチル
で洗浄する。これに10％塩酸を氷冷下に加え、
PH1.0に調整して、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
40℃で減圧濃縮すると、２−（１・４−ベンゾ
ジチイン−２−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体）0.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νｆｉｌｍ ｎａｘ：2550〜2600、1735、1650、1625
、
1600cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.9（3H、ｓ）、
7.00（1H、ｓ）、7.2〜7.5（4H、ｍ） 参考例 ８ (i) ４−クロロ−３−オキソ−２−ｎ−プロポキ
シイミノ酪酸エチルエステル180.0ｇを、２−
メルカプトエタノール71.6ｇおよびクロロホル
ム1.8からなる溶液に撹拌下に加えた後、ト
リエチルアミン93.1ｇおよびクロロホルム200
mlからなる溶液を５分間要して滴下する。これ
を内温20℃で１時間20分撹拌する。反応液を10
％塩酸で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で２回、次いで水で順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。これを減圧濃縮すると、
油状の４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−
オキソ−２−ｎ−プロポキシイミノ酪酸エチル
エステル178.7ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：2980、1740、1685cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（Ｃ Cl3、ppm）：0.99（3H、ｔ、Ｊ＝
8.0Hz）、1.39（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、1.50
〜2.10（2H、ｍ）、2.80（2H、ｔ、Ｊ＝6.0
Hz）、3.74（2H、ｓ）、4.31（2H、ｔ、Ｊ
＝8.0Hz）、4.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz） (ii) ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−オキ
ソ−２−ｎ−プロポキシイミノ酪酸エチルエス
テル178.0ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸25.0ｇ
およびトルエン1.6からなる溶液を、生成す
る水分を除きながら150℃で30分間撹拌する。
反応液を活性炭で処理し、酢酸エチル１を加
えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２
回、水で２回順次洗浄する。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥した結果、減圧濃縮すると、油状
の２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ
酢酸エチルエステル（シン異性体およびアンチ
異性体の混合物）153.4ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：2970、2940、2880、1735、1665
cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：0.92（3H、ｔ、Ｊ＝
7.0Hz）、1.35（3H、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、1.27
〜1.9（2H、ｍ）、3.06（2H、ｍ）、4.0〜
4.6（6H、ｍ）、5.67、6.49（1H、ｓ、ｓ） (iii) ２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ
酢酸エチルエステル（シン異性体およびアンチ
異性体の混合物）１ｇをメタノール10mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液６mlからなる溶液
に加え、室温で18時間撹拌する。反応液からメ
タノールを減圧留去する。残渣に炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液15mlおよび酢酸エチル15mlを
加え、充分に振とうした後、水層を分取する。
これを10％塩酸でPH1.0に調整した後、酢酸エ
チル20mlで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧乾固する。これ
にｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混液
（１：１）を加えて粉末化し析出物を取す
る。これを同混液で洗浄すると、２−（２・３
−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イ
ル）−２−ｎ−プロポキシイミノ酢酸（シン異
性体）0.30ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1740cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.86（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz）、1.59（2H、ｍ）、3.07（2H、
ｔ、Ｊ＝4.0Hz）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝7.0
Hz）、4.28（2H、ｔ、Ｊ＝4.0Hz）、5.80
（1H、ｓ） 参考例 ９ (i) ４−クロロ−３−オキソ−２−ｎ−ヘキシル
オキシイミノ酪酸エチルエステル255.0ｇ、２
−メルカプトエタノール86.1ｇ、トリエチルア
ミン111.3ｇおよびクロロホルム2.8を参考例
８(i)と同様に処理し、室温で3.5時間撹拌す
る。反応液を参考例８(i)と同様に処理すると、
４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−オキソ
−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酪酸エチルエ
ステル290.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイレムｎａｘ：2930、1740、1680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：0.70〜2.07（14H、
ｍ）、2.53〜3.07（4H、ｍ）、3.07（2H、
ｍ）、4.22（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.38
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz） (ii) ４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−オキ
ソ−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酪酸エチル
エステル300ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸42.0
ｇおよびトルエン2.5を参考例８(ii)と同様に
処理し、1.5時間加熱還流する。反応液を参考
例８(ii)と同様に処理すると、２−（２・３−ジ
ヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）−
２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酪酸エチルエス
テル（シン異性体とアンチ異性体の混合物）
186.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：2930、1735、1665cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：0.67〜2.00（1H、
ｍ）、3.10（2H、ｍ）、3.93〜4.63（6H、
ｍ）、5.63、6.47（Ｈ、ss） (ii) ２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイ
ミノ酪酸エチルエステル（シン異性体とアンチ
異性体の混合物）186.8ｇ、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液472mlおよびメタノール1.8を室温で
35分撹拌した後、不溶物を去する。液を室
温で43時間撹拌した後、参考例８(iii)と同様に処
理すると、２−（２・３−ジヒドロ−１・４−
オキサチイン−６−イル）−２−ｎ−ヘキシル
オキシイミノ酢酸（シン異性体）43ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1735cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.67〜2.13
（11H、ｍ）、3.10（2H、ｍ）、4.00〜4.60
（4H、ｍ）、5.80（1H、ｓ） 参考例 10 (i) ４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノ−３−オ
キソ酪酸エチルエステル50ｇおよびクロロホル
ム100mlからなる溶液を、２−メルカプトエタ
ノール20.5ｇ、トリエチルアミン26.6ｇおよび
クロロホルム100mlからなる溶液に室温で撹拌
下1.5時間要して滴下した後、同温度で２時間
撹拌する。反応液からクロロホルムを減圧留去
し、残渣に水600mlおよび酢酸エチル600mlを加
えた後、濃塩酸で1H1.0に調整する。酢酸エチ
ル層を分取し、水200mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去す
ると、油状の４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸
エチルエステル38.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：3450、2980、2930、1730cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：1.37（3H、ｔ）、2.83
（2H、ｍ）、3.67〜4.0（4H、ｍ）、4.42
（2H、ｑ） (ii) 沃化カリウム3.98ｇアリルブロマイド2.90ｇ
およびアセトン45mlからなる溶液に加え、室温
で１時間撹拌した後、不溶物を去する。液
を４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−２−ヒド
ロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチルエステル
4.07ｇ、炭酸カリウム4.15ｇおよびアセトン40
mlからなる懸濁液に加えて室温で２時間撹拌す
る。不溶物を去する。液を減圧濃縮する。
残渣にジエチルエーテル35mlおよび水50mlを加
えて充分に振とうした後、有機層を分取する。
これを水20mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮すると油状の２−アリルオ
キシイミノ−４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−３−オキソ酪酸エチルエステル4.30ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：3460、2980、2930、2860、
1730、1680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：1.36（3H、ｔ）、2.76
（2H、ｍ）、3.68（2H、ｍ）、4.10〜4.67
（4H、ｍ）、4.75（2H、ｍ）、5.32（2H、
ｍ）、5.96（1H、ｍ） (iii) ｐ−トルエンスルホン酸0.40ｇを２−アリル
オキシイミノ−４−（２−ヒドロキシエチルチ
オ）−３−オキソ酪酸エチルエステル4.30ｇお
よびトルエン43mlからなる溶液に加え、生成す
る水を除きながら20分間加熱還流する。放冷
後、反応液に酢酸エチル10mlを加えた後、水40
mlで２回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去すると、油状物
3.3ｇを得る。これをシリカゲル・カラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出し
液出液を減圧下に濃縮すると、２−（２・３−
ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）
−２−アリルオキシイミノ酪酸エチルエステル
2.92ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νフイルムｎａｘ：3060、2980、2940、2880、1730
cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：1.33（3H、ｔ）、3.07
（2H、ｍ）、4.17〜4.50（4H、ｍ）、4.67
（2H、ｍ）、5.30（2H、ｍ）、5.67（1H、
ｓ）、6.60（1H、ｍ） (iv) 1N水酸化ナトリウム水溶液1.22mlを、２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−アリルオキシイミノ酢酸エチ
ルエステル0.90ｇおよびメタノール９mlからな
る溶液に加え、室温で22時間撹拌する。反応液
からメタノールを留去して残渣を水20mlに溶解
する。これを濃塩酸でPH7.0に調整し、酢酸エ
チル20mlで洗浄したのち、濃塩酸でPH1.5に調
整し、酢酸エチル50mlで抽出する。抽出液を水
50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテ
ル、ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混
液（１：１：１）から再結晶すると、無色結晶
の２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチ
イン−６−イル）−２−アリルオキシイミノ酢
酸シン異性体）0.50ｇを得る。mp119〜121
℃。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3060、1730cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（CDCl3、ppm）：3.05（2H、ｍ）、4.40
（2H、ｍ）、4.68（2H、ｍ）、5.30（2H、
ｍ）、5.80（1H、ｓ）、6.02（1H、ｍ） 実施例 １ 乾燥ジメチルホルムアミド0.44ｇ、酢酸エチル
２mlおよびオキシ塩化燐0.92ｇを用いてビルスマ
イヤー試薬を調製する。これに酢酸エチル10mlお
よび２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン
−５−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）1.2ｇを加えて酸クロライドの溶液を調製
する。他方、７−アミノ−２−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸1.07ｇ、トリメチルシリル
アセトアミド4.5ｇおよび酢酸エチル20mlからな
る混合物を室温で１時間撹拌する。これに、上で
得た酸クロライドの溶液を−15℃で撹拌しながら
一度に加えたのち、−10℃で１時間撹拌する。反
応液を水60mlで洗浄したのち、水150mlを加え、
炭酸水素ナトリウムでPH6.5に調整する。水層を
分取し、ジエチルエーテルで洗浄したのち、窒素
ガスを導入して有機溶媒を除去する。これを氷冷
撹拌下に10％塩酸でPH2.2とし、析出する沈澱物
を取し、水洗、乾燥すると淡黄白色粉末状の７
−〔２−２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−
５−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）1.45ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、2600〜2500、1790、
1735、1670、1635cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：1.43（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz）、3.18（4H、ｓ）、3.70〜3.80（4H、
ｍ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.79
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.50
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.55（1H、ｓ）、9.65
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) 乾燥ジメチルホルムアミド440mg、乾燥酢酸
エチル2.0mlおよびオキシ塩化燐920mgを用いて
ビルスマイヤー試薬を調整する。これに乾燥酢
酸エチル10mlおよび２−（２・３−ジヒドロ−
１・４−ジチイン−５−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）1.2ｇを加えて酸ク
ロライドの溶液を調整する。他方、７−アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロ
ベンジルエステル1.68ｇ、トリメチルシリルア
セトアミド4.6ｇおよび乾燥酢酸エチル20mlか
らなる混合物を40〜50℃で1.5時間撹拌する。
これを−15℃に冷却したのち、上で得た酸クロ
ライドの溶液を撹拌下に一度に加える。これを
−10℃で１時間撹拌したのち、水60mlを加え、
10℃以下で1.5時間撹拌する。析出する沈澱物
を取し、水洗、乾燥すると、黄色粉末状の７
−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン
−５−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体）2.1ｇを
得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3350、1785、1700、1690、
1635、1610、1530、1350cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.20（4H、ｓ）、
3.53（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.90（3H、
ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.35
（2H、ｓ）、5.68（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.48（1H、ｓ）、6.58（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.58（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.23（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.60
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチ
イン−５−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（シン異性体）2.0
ｇ、メタノール20ml、テトラヒドロフラン40
ml、酢酸0.3ml、水３mlおよびパラジウム炭素
0.8ｇを混合し、常温、常圧で４時間接触還元
する。反応液を減圧過して触媒を除去したの
ち、液を40℃で減圧下に濃縮乾固する。残渣
に酢酸エチル20mlを加え、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液でPH6.5〜7.0とし、30分間撹拌した
のち、減圧過する。不溶物を水10mlで洗浄し
洗液と液を合わせ、水層を分取する。これを
酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸でPH5.0とす
る。これに炭末0.1ｇを加え、５分間撹拌した
のち、減圧過する。液をジエチルエーテル
で洗浄したのち、窒素ガスを導入して有機溶媒
を除去する。これを10％塩酸でPH２とし、酢酸
エチル50mlで２回抽出する。抽出液を氷水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、過
する。液を40℃で減圧下に濃縮し、残渣にジ
エチルエーテル30mlを加えて結晶化する。析出
物を取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
すると、淡黄色粉末状の７−〔２−（２・３−ジ
ヒドロ−１・４−ジチイン−５−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）0.9ｇを得
る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、2500〜2600、1790、
1735、1660、1640cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.16（4H、ｓ）、
3.58（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.77（3H、
ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.78
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.43
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.54（1H、ｓ）、
9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ 原料化合物の製造： (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル５ｇ、トリメチ
ルシリルアセトアミド13.8ｇ、ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド10mlおよび乾燥酢酸エ
チル50mlからなる混合物を45℃で1.5時間撹拌
する。他方、ジケテン1.5ｇを塩化メチレン７
mlに溶解した溶液を−40℃に冷却し、これに臭
素2.88ｇおよび塩化メチレン７mlからなる溶液
を20分間で滴下したのち、−30℃で１時間撹拌
する。これを上で得た酢酸エチル溶液に−15℃
で滴下し、同温度で30分間撹拌したのち、水51
mlを加える。酢酸エチル層を分取し、水層を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を分取した酢酸エ
チル層と合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮する。残渣を減圧
乾燥すると、粉末状の７−（３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル6.15を
得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1780、1740、1630cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.62（4H、broad
ｓ）、4.37（2H、ｓ）、5.08（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.40（2H、ｓ）、5.77〜6.05
（1H、ｍ）、6.67（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、
7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.04（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (2) ７−（３−オキソ−４−ブロモブチルアミ
ド）−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル8.40ｇをテトラヒドロフ
ラン150mlと水30mlの混液に懸〓し、次いで酢
酸エチル50mlを加える。これに亜硫酸ナトリウ
ム1.20ｇの水溶液15mlを20℃で加え、同温度で
1.5時間撹拌する。反応液を氷水300mlに注入
し、20分間撹拌する。析出物を取し、水洗、
乾燥すると、７−（２−ヒドキシイミノ−３−
オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエ
ステル（シン異性体）の粗結晶6.4ｇを得る。
本品を酢酸エチルから再結晶すると、mp153〜
162℃の精製品を得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3250、1780、1720、1705、
1650、1610、1600（sh）、1500〜1520cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.67（2H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、4.63（1.5H、ｓ）、4.88
（0.5H、ｓ）、5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.45（2H、ｓ）、5.93（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝
５Hz、８Hz）、6.72（1H、ｔ、Ｊ＝４
Hz）、7.73（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.28
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.38（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz）、11.27（1H、ｓ） 目的化合物の製造： (1) ２−アミノエタンチオールの塩酸塩0.25ｇを
水１mlとテトラヒドロフラン２mlの混液に懸〓
し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH7.5と
する。この溶液を７−（２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体）1.05ｇおよびテト
ラヒドロフラン30mlからなる懸〓液に加え、室
温で４時間撹拌する。反応液から減圧下に溶媒
を留去し残渣に水および酢酸エチルを加える。
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に酢酸エチルを留去する。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄すると、７−〔２−（２・
３−ジヒドロ−１・４−チアジン−５−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体）0.5ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3350〜3200、1780、1730、
1670、1630、1605、1520cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：2.93（2H、ｍ）、
3.30〜3.83（4H、ｍ）、5.03（1H、ｓ）、
5.18（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.47（2H、
broad ｓ）、5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
6.70（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、7.75（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.30（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−チア
ジン−５−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体）
0.5ｇをテトラヒドロフラン15mlとメタノール
15mlの混液に溶解する。これに10％パラジウム
炭素0.3ｇを加え、常温、常圧で接触還元す
る。反応後、触媒を去し、液を減圧下に濃
縮する。残渣に水および酢酸エチルを加えたの
ち、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてPH8.0
とする。不溶物を去後、水層を分取し、10％
塩酸でPH5.5とし、酢酸エチルおよび塩化メチ
レンで順次洗浄する。これに窒素ガスを導入
し、残存する有機溶媒を除去したのち、10％塩
酸でPH3.3とし、非イオン性吸着樹脂、HP−20
（商標、三菱化成工業株式会社製）30mlに吸着
させる。これを水洗後、40％含水アセトンで溶
出する。溶出液から減圧下にアセトンを留去
し、残留物を凍結乾燥すると、粉末状の７−
〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−チアジン−
５−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）90mgを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3400〜3200、1750、1650、
1590cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：2.90（2H、ｍ）、
3.80〜3.30（4H、ｍ）、5.00（2H、ｍ）、
5.63（1H、ｍ）、6.3（1H、ｍ） 同様にして次の化合物を得る。 (イ) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−アリルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） (ロ) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） 実施例 ４ ジメチルホルムアミド0.41ｇ、酢酸エチル1.5
mlおよびオキシ塩化燐0.85ｇを用いてビルスマイ
ヤー試薬を調整する。これに２−（２・３−ジヒ
ドロ−１・４−ジチイン−５−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（シン異性体）1.15ｇおよび酢酸
エチル10mlを加えて酸クロライドの溶液を調整す
る。他方、７−アミノ−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸1.07ｇおよびトリメチルシリ
ルアセトアミド３ｇを酢酸エチル25mlに加え、40
℃で７時間撹拌する。これを−15℃に冷却したの
ち、上で得た酸クロライドの溶液を撹拌下に加
え、−５〜−10℃で１時間撹拌する。この反応液
に水50mlを加え、有機層を分取する。これに水50
mlを加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.0としたの
ち、水層を分取する。これをエーテルで洗浄した
のち、窒素ガスを導入して残存する有機溶媒を除
去する。これを氷冷撹拌下に10％塩酸でPH2.5と
し、析出物を取し、水洗、乾燥すると、淡黄
色、粉末状の７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・
４−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）0.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、2500〜2600、1785、
1720、1660、1640、1620cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：2.00（3H、ｓ）、
3.17（4H、ｓ）、3.43（2H、AB−ｑ、Ｊ＝
12Hz）、3.75（3H、ｓ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.65（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.62（1H、ｓ）、9.70（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） 実施例 ５ (1) 乾燥ジメチルホルムアミド1.25ｇ、オキシ塩
化燐2.61ｇおよび乾燥酢酸エチル６mlを用いて
ビルスマイヤー試薬を調整する。これに酢酸エ
チル20mlを加え−10℃に冷却したのち、２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）3.0ｇを一度に加え、同温度で30分間撹
拌して酸クロライドの溶液を調整する。他方、
７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル4.51ｇ、トリメチ
ルシリルアセトアミド14.2ｇおよび酢酸エチル
180mlの混合物を45℃で１時間撹拌したのち、−
15℃に冷却する。これに、上で得た酸クロライ
ドの溶液を一度に加え、−15℃で１時間撹拌す
る。反応液を水100ml、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液60mlおよび塩化ナトリウム飽和水溶液
100mlで順次洗浄したのち、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をエ
ーテルで洗浄すると、７−〔２−（２・３−ジヒ
ドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体）4.8ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3280、1770、1730、1650cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.08（2H、broad
ｓ）、3.64（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18Hz）、
3.80（3H、ｓ）、4.27（2H、broad ｓ）、
5.12（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、5.40（2H、
ｓ）、5.76（1H、ｓ）、5.80（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.65（1H、ｔ、Ｊ
＝４Hz）、7.70（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.22
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.40（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（シン異性体）
3.30ｇをテトラヒドロフラン150ml、メタノー
ル70ml、水10mlおよび酢酸１mlの混液に懸〓す
る。これに10％パラジウム炭素2.3ｇを加え、
水素ガスを導入しながら室温で45分間撹拌す
る。反応後、反応液から触媒を去し、液を
減圧下に濃縮乾固する。残渣に水および炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液を加えてPH7.0とする
（液量約50ml）。不溶物を去し、液を酢酸エ
チル30mlで２回、塩化メチレン20mlで１回それ
ぞれ洗浄したのち、窒素ガスを導入して有機溶
媒を除去する。これを氷冷下に10％塩酸でPH
2.0とし、析出物を取し、水洗、乾燥する
と、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）1.55ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3225、1770、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.07（2H、broad
ｓ）、3.57（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18Hz）、
3.78（3H、ｓ）、4.27（2H、broad ｓ）、
5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.71（1H、
ｓ）、5.72（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.45（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、9.58
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ (1) ジメチルホルムアミド0.4ｇおよびオキシ塩
化燐0.86ｇを用いてビルスマイヤー試薬を調整
する。これを乾燥酢酸エチル20mlに懸〓し、−
５℃に冷却したのち、２−（２・３−ジヒドロ
−１・４−オキサチイン−６−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸（シン異性体）1.0ｇを加
え、同温度で30分間撹拌する。他方、７−アミ
ノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸の４−ニトロベンジルエステルの塩酸塩2.0
ｇおよびトリメチルシリルアセトアミド5.2ｇ
を酢酸エチル40mlに溶解し、−30℃に冷却す
る。これに上記で得た溶液を加え、−20〜−10
℃で２時間撹拌したのち、水を加える。これを
酢酸エチル100mlで抽出し、水層をさらに酢酸
エチル60mlで抽出する。両抽出液を合わせ、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄したのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体）2.6ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3250、1775、1730、1655、
1610、1590、1525cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.10（2H、broad
ｓ）、3.83（3H、ｓ）、3.93（2H、broad
ｓ）、4.28（2H、broad ｓ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.48（2H、ｓ）、5.75
（1H、ｓ）、5.85（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、7.73（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.27（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、9.73（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体）2.5ｇをテトラヒドロフラン40ml
およびメタノール40mlの混液に溶解する。これ
に10％パラジウム炭素1.2ｇを加え、常温、常
圧で４時間接触還元する。反応液から触媒を
去し、液を減圧下に濃縮する。残渣に水およ
び酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でPH7.5とし、不溶物を去する。液
から水層を分取し、これに酢酸エチルを積層
し、10％塩酸でPH1.5とする。酢酸エチル層を
分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶
媒を留去する。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて粉末化し、析出物を取し、乾燥する
と、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オ
キサチイン−６−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）1.3ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3260、1760、1720、1655、
1620、1580、1530cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.10（2H、broad
ｓ）、3.85（3H、ｓ）、3.87（broad ｓ）、
4.33（2H、broad ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.77（1H、ｓ）、5.87（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、9.7（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ ２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイ
ン−６−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン
異性体）1.4ｇ、乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド0.59ml、オキシ塩化燐1.17ｇおよび乾燥酢酸
エチル12.3mlからなる溶液と、７−アミノ−２−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸1.35ｇ、
トリメチルシリルアセトアミド5.75ｇおよび酢酸
エチル40mlからなる溶液を実施例１と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−
オキサチイン−６−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−２−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）1.45ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3160、1765、1660、1635cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：1.42（3H、ｄ、Ｊ
＝7.0Hz）、3.07（2H、ｍ）、3.79（3H、ｓ）、
4.27（2H、ｍ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.72（2H、ｍ）、6.40（1H、ｄ、Ｊ＝
7.0Hz）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ８ (1) 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド1.26ml、
オキシ塩化燐1.48ml、２−（２・３−ジヒドロ
−１・４−オキサチイン−６−イル）−２−ｎ
−プロポキシイミノ酢酸（シン異性体）3.48ｇ
および乾燥酢酸エチル５mlを常法に従い処理し
て、活性化された酸の溶液を得る。別に、７−
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル5.0ｇ、トリメチルシ
リルアセトアミド12.6ｇ、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド8.3ｇおよび酢酸エチル700
mlからなる溶液を40℃で１時間撹拌する。これ
に上で得た活性化された酸の溶液を−30℃で一
度に加えた後、−10〜−30℃で２時間撹拌す
る。反応液に水50mlを加え、室温に戻した後、
酢酸エチル層を分取する。これを炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化する。析出物を取し、
ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７−
〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイ
ン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（シン異性体）
6.80ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3250、1780、1730、16607cm
-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.79（3H、ｔ、
Ｊ＝7.0Hz）、1.52（2H、ｍ）、3.00（2H、
ｍ）、3.55（2H、ｍ）、3.89（2H、ｔ、Ｊ
＝６Hz）、4.20（2H、ｍ）、5.60（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.33（2H、ｓ）、5.62
（1H、ｓ）、5.75（1H、dd、Ｊ＝4.0Hz、
8.0Hz）、6.58（1H、ｍ）、7.62（2H、ｄ、
Ｊ＝8.0Hz）、8.15（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、
9.54（1H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体）6.7ｇ、テトラヒドロフラン200ml、メタ
ノール67ml、酢酸２ml、水６mlおよび10％パラ
ジウム炭素3.3ｇを実施例５−(2)と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−オキサチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポ
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）2.59ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、1790、1776、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.87（3H、ｔ、
Ｊ＝7.6Hz）、1.30〜1.96（2H、ｍ）、3.10
（2H、ｍ）、3.60（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz）、
4.00（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz）、4.31（2H、
ｍ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.72
（1H、ｓ）、5.79（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.48（1H、ｍ）、9.58（1H、
ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 実施例 ９ Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド0.579ｇ、オキ
シ塩化燐1.214ｇ、および酢酸エチル３mlから常
法に従い、ビルスマイヤー試薬を調整し、これに
酢酸エチル７mlを加える。これに−10℃で２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−６
−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ酢酸
（シン異性体）2.00ｇを撹拌下に加え、活性化さ
れた酸の溶液を得る。別に７−アミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸1.46ｇ、トリメチルシリル
アセトアミド3.84ｇ、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド4.40mlおよび酢酸エチル24mlからな
る溶液を調整する。これに上で得た活性化された
酸の溶液を−10℃で一度に加えた後、同温度で
1.5時間撹拌する。反応液に水30mlおよび酢酸エ
チル15mlを加え、充分に振とうした後、有機層を
分取する。これに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
30mlを加え充分に振とうしたのち、水層を分取す
る。これを濃塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル
60mlで抽出する。この抽出液を水20mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、酢酸エチ
ルを減圧留去する。残渣にジイソプロピルエーテ
ル50mlを加え、粉末化した後、析出物を取する
と、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−ヘキシルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）2.40ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3280、1785、1730、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.67〜1.83（11H、
ｍ）、3.07（2H、ｍ）、3.60（2H、ｑ、Ｊ＝
14Hz）、3.99（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.37
（2H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.68
（1H、ｓ）、5.74（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、
８Hz）、6.46（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、9.55
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 10 Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド0.175ｇ、オキ
シ塩化燐0.367ｇおよび酢酸エチル0.5mlから常法
に従いビルスマイヤー試薬を調整し、これに酢酸
エチル５mlを加える。これに２−（２・３−ジヒ
ドロ−１・４−オキサチイン−６−イル）−２−
アリルオキシイミノ酢酸（シン異性体）0.500ｇ
を−15℃で加え、同温度で20分間撹拌して、活性
化された酸の溶液を得る。これを７−アミノ−３
−セフエム−４−カルボン酸0.524ｇ、トリメチ
ルシリルアセトアミド1.4ｇ、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド1.5mlおよび酢酸エチル7.5
mlからなる溶液に、−15℃で一度に加えた後、同
温度で２時間撹拌する。反応液に水10mlを加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整した
後、水層を分取する。この水層を10％塩酸でPH３
に調整し、析出物を取し、水洗すると、７−
〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン
−６−イル）−２−アリルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）0.73ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3225、1770、1708、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.07（2H、ｍ）、
3.55（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.27（2H、
ｍ）、4.53（2H、ｍ）、5.07〜5.40（3H、
ｍ）、5.67〜6.27（3H、ｍ）、6.45（1H、ｔ、
Ｊ＝４Hz）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 12 (1) ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル塩
酸塩5.0ｇ、トリメチルシリルアセトアミド
11.3ｇおよび乾燥酢酸エチル100mlからなる溶
液と、２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）3.13ｇ、乾燥Ｎ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド1.13ml、オキシ塩化燐
1.33mlおよび酢酸エチル54.4mlからなる溶液と
を実施例６(1)と同様に処理すると、７−〔２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体）7.10ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：1780、1730、1675、1607cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.87（3H、ｔ、
Ｊ＝7.0Hz）、1.30〜1.90（2H、ｍ）、3.10
（2H、ｍ）、3.98（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz）、
4.28（2H、ｍ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝5.0
Hz）、5.48（2H、ｓ）、5.73（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、8.2Hz）、
7.74（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）、8.29（2H、
ｄ、Ｊ＝9.0Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−オキ
サチイン−６−イル）−２−ｎ−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体）7.0ｇ、酢酸２ml、水10
ml、10％パラジウム炭素3.5ｇ、テトラヒドロ
フラン100mlおよびメタノール100mlを実施例６
−(2)と同様に処理した後、得られる結晶を塩化
メチレン20mlから再結晶すると、７−〔２−
（２・３−ジヒドロ−１・４−オキサチイン−
６−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）2.31ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、1784、1740、1665cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：0.87（3H、ｔ、
Ｊ＝8.0Hz）、1.61（2H、ｍ）、3.08（2H、
ｍ）、3.83（2H、ｑ、Ｊ＝16.8Hz）、3.97
（2H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）、4.28（2H、ｍ）、
5.23（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、5.68（1H、
ｓ）、5.74（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、9.0
Hz）、9.64（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 実施例 13 (1) ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル塩
酸塩4.06ｇ、トリメチルシリルアセトアミド
9.19ｇおよび酢酸エチル40mlからなる溶液と、
２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチイン−
５−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）2.2ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.8ｇ、オキシ塩化燐1.67ｇおよび酢酸エチル
24mlからなる溶液とを実施例６(1)と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体）5.1ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3280、1790、1740、1680cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.20（4H、ｓ）、
3.80（3H、ｓ）、3.93（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.48
（2H、ｓ）、5.87（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝８
Hz、５Hz）、6.6（1H、ｓ）、7.73（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.30（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４−ジチ
イン−５−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体）5.0ｇ、テトラヒドロフラン50ml（メ
タノール30ml、10％パラジウム炭素２ｇ、水７
mlおよび酢酸0.7mlを実施例６(2)と同様に処理
すると、７−〔２−（２・３−ジヒドロ−１・４
−ジチイン−５−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）1.6ｇを得る。 赤外線吸収スペクトル νヌジヨールｎａｘ：3300、1780、1730、1660cm-1 核磁気共鳴吸収スペクトル δ（DMSO−d6、ppm）：3.20、（4H、
ｓ）、3.81（2H、AB−ｑ、Ｊ＝18Hz）、
3.80（3H、ｓ）、5.72（1H、dd、Ｊ＝８
Hz、５Hz）、6.55（1H、ｓ）、9.77（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはイミノ
基、R2は水素原子、低級アルケニル基または低
級アルキル基、R3は水素原子または低級アルキ
ル基、R4は水素原子、ハロゲン原子または低級
アルキル基をそれぞれ意味する］ で示される７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸類、そのカルボキシ基における誘導体および
それらの塩類。 ２ Ｘが硫黄原子である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ３ R2が低級アルキル基である特許請求の範囲
第１〜２項のいずれかに記載の化合物。 ４ R2がメチル基である特許請求の範囲第１〜
２項のいずれかに記載の化合物。 ５ R3が低級アルキル基であり、R4が水素原子
である特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の化合物。 ６ R3がメチル基である特許請求の範囲第５項
に記載の化合物。 ７ R3およびR4が水素原子である特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ８ R3が水素原子であり、R4が低級アルキル基
である特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の化合物。 ９ R4がメチル基である特許請求の範囲第８項
に記載の化合物。 １０ Ｘがイミノ基である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 １１ R2が水素原子である特許請求の範囲第１
項または１０項に記載の化合物。 １２ R3およびR4が水素原子である特許請求の
範囲第１１項に記載の化合物。 １３ Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 １４ R2が低級アルキル基である特許請求の範
囲第１３項に記載の化合物。 １５ R2がメチル基である特許請求の範囲第１
３項に記載の化合物。 １６ R3およびR4が共に水素原子である特許請
求の範囲第１３〜１５項のいずれかに記載の化合
物。 １７ R3が水素原子で、R4がハロゲン原子であ
る特許請求の範囲第１、１３〜１５項のいずれか
に記載の化合物。 １８ R4のハロゲン原子が塩素原子である特許
請求の範囲第１７項に記載の化合物。 １９ R2がプロピル基である特許請求の範囲第
１３項に記載の化合物。 ２０ R3およびR4が共に水素原子である特許請
求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２１ R2がアルケニル基である特許請求の範囲
第１または１３項に記載の化合物。 ２２ R2がアリル基である特許請求の範囲第１
または１３項に記載の化合物。 ２３ R3およびR4が共に水素原子である特許請
求の範囲第２１または２２に記載の化合物。 ２４ カルボキシ基における誘導体がエステルで
ある特許請求の範囲第１〜２３項のいずれかに記
載の化合物。 ２５ エステルがＰ−ニトロベンジルエステルで
ある特許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２６ シン異性体である特許請求の範囲第１〜２
５項のいずれかに記載の化合物。 ２７ 一般式 （式中、R3は水素原子または低級アルキル基、R4
は水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル
基をそれぞれ意味する） で示される７−アミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸類、そのアミノ基および（または）カルボ
キシ基における誘導体またはそれらの塩類に一般
式 ［式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはイミノ
基、R2は水素原子、低級アルケニル基または低
級アルキル基を意味する］ で示される置換イミノ酢酸類またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体もしくは塩類を作用さ
せて、一般式 （式中、Ｘ、R2、R3およびR4は前と同じ意味） で示される７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸類、そのカルボキシ基における誘導体または
それらの塩類の製造法。 ２８ 一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子、R2は水素原子、低級
アルケニル基または低級アルキル基、R3は水素
原子または低級アルキル基、R4は水素原子、ハ
ロゲン原子、または低級アルキル基をそれぞれ意
味する） で示される化合物に一般式 HX−CH2−CH2−SH （式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはイミノ基
を意味する） で示されるチオール化合物を作用させて一般式 （式中、Ｘ、R2、R3およびR4は前と同じ意味） で示される７−置換−３−セフエム−４−カルボ
ン酸類、そのカルボキシ基における誘導体または
それらの塩類の製造法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14632777A JPS5479295A (en) | 1977-12-05 | 1977-12-05 | 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivative and its preparation |
| GB1512980A GB1597849A (en) | 1976-12-27 | 1977-12-23 | A-heterocyclyl-a-hydroxyliminoacetic acid and derivatives thereof |
| BE183828A BE862300A (fr) | 1976-12-27 | 1977-12-23 | Nouveaux composes de cephalosporine et procedes pour leur preparation |
| NL7714319A NL7714319A (nl) | 1976-12-27 | 1977-12-23 | Cefalosporineverbindingen en werkwijzen om deze te bereiden. |
| GB53732/77A GB1597848A (en) | 1976-12-27 | 1977-12-23 | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof |
| DE19772758159 DE2758159A1 (de) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| AT931977A AT360647B (de) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen |
| ES77465460A ES465460A1 (es) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Un procedimiento para la preparacion de compuestos de cefa- losporinas. |
| FR7739259A FR2378786A1 (fr) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Nouveaux composes de cephalosporine et procedes pour leur preparation |
| DK581277A DK581277A (da) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser |
| CH1607077A CH638220A5 (en) | 1977-12-05 | 1978-01-01 | Cephalosporin compounds and pharmaceutical agents containing them |
| FR7819377A FR2383938A1 (fr) | 1976-12-27 | 1978-06-28 | Acides acetiques disubstitues, employes pour la synthese de composes de cephalosporine |
| US06/178,898 US4371531A (en) | 1976-12-27 | 1980-08-18 | Cephalosporin compounds |
| CH267082A CH642958A5 (en) | 1977-12-05 | 1982-04-30 | 2-Disubstituted acetic acids and their halides, anhydrides, activated esters, activated amides and salts |
| US06/428,658 US4500709A (en) | 1976-12-27 | 1982-09-30 | Thiinyl and oxothiolyl derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14632777A JPS5479295A (en) | 1977-12-05 | 1977-12-05 | 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5479295A JPS5479295A (en) | 1979-06-25 |
| JPS6146477B2 true JPS6146477B2 (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=15405158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14632777A Granted JPS5479295A (en) | 1976-12-27 | 1977-12-05 | 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivative and its preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5479295A (ja) |
| CH (1) | CH638220A5 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0189373U (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-13 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54144390A (en) * | 1978-04-28 | 1979-11-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivative and its preparation |
-
1977
- 1977-12-05 JP JP14632777A patent/JPS5479295A/ja active Granted
-
1978
- 1978-01-01 CH CH1607077A patent/CH638220A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0189373U (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-13 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5479295A (en) | 1979-06-25 |
| CH638220A5 (en) | 1983-09-15 |
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