JPS6148485B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は、テクネチウム−99mを使用する安定
なシンチグラフイー用スキヤニング
（scintigraphic scanning、または「放射線診
断」）試剤の調製に有用な組成物に関する。より
詳細には、ゲンチシン酸（または可溶性ゲンチセ
ート化合物）は、そのような組成物の非干渉性安
定剤として使用される。 シンチグラフイーおよび類似の放射線写真技術
は、生物学および医学研究および診断方法でます
ます広用されつつある。一般に、シンチグラフイ
ー法では、生物学的検体に導入された場合、研究
中の特定の器官、組織または骨格物質に局限され
る放射性スキヤニング剤の調製が行なわれる。そ
のように局限されると、放射性物質の分布のトレ
ース、プロツトまたはシンチフオト
（scintiphotos）を種々の放射線検出器すなわち
トラバーシングスキヤナー（traversing
scanner）シンチレーシヨンカメラ等によりつく
られることができる。次に、得られた分布および
対応する相対強度を用いて放射性核種が局限され
る組織により占められる位置を指摘しまた迷錯の
存在、病理学状態等を指摘することが出来る。 一般に、また使用される放射性核種の種類およ
び関心のある器官に応じて、病院で使用されるシ
ンチグラフイツクスキヤニング剤は、放射性核
種、特定器官に向うように意図された担体試剤、
放射性核種を担体に付着させる種々の助剤、水ま
たは患者に注入するかまたは吸引させるのに適し
た他の供給ビヒクル、生理学的緩衝剤および塩を
含む。 テクネチウム−99mは、組織スキヤニング剤で
使用するのに広く知られている放射性核種であ
る。この放射性核種は、商業的パーテクネテート
源から適当に入手することが出来る。 パーテクネテートは＋７酸化状態であり、これ
は余りに高い状態であるため、骨ミネラルおよび
肺臓用に使用されるようなスキヤニング剤の調製
に使用することが出来ない。この問題は、パーテ
クネテートを＋３、＋４および（または）＋５酸化
状態であると考えられる状態に還元することによ
り容易に解決される。 一般に、^99mTcラベル付きスキヤニング剤は、
パーテクネテート−99m等浸透性塩水溶液をパー
テクネテート還元剤たとえば硫酸または塩酸の第
一錫、第一鉄または第一クロム塩および関心のあ
る器官に向わせる所望の担体試剤と混合すること
により調製される。たとえば、米国特許第
3983227号明細書には、骨スキヤニング剤を調製
するために放射性パーテクネテート溶液および有
機ホスホネート骨追求担体と共に還元塩を使用す
ることが開示されている。米国特許第4002730号
明細書には、商業的製造者からのパーテクネテー
ト溶液を一緒にされた還元剤／担体を与える第一
錫／殿粉粒子と混合することにより調製された^99
ｍTc肺臓スキヤニング剤が記載されている。 そのような方法は、従来入手されるものより優
れているスキヤニング剤を与えるけれども、それ
らは欠点を有する。最も顕著には、通常のテクネ
チウム含有シンチグラフイツクスキヤニング剤は
酸素および放射線分解生成物の存在下で不安定で
あることが見い出された。したがつて、前述した
テクネチウム基スキヤニング剤は、組成物に酸素
不含窒素ガスを飽和させるかまたは上記試剤を酸
素雰囲気または真空中で調製することにより酸素
不含とされる。しかしながら、そのような骨の折
れる予防手段でさえ完全に満足ではない。何とな
れば、酸素不含状態を維持することは著しく困難
であるからである。たとえば、パーテクネテート
溶液は、たとえパーテクネテート還元剤と組合せ
る前に検出されなくとも、不安定な生成物を形成
しかつ遊離パーテクネテート−99mの望ましくな
い生成をもたらす溶解酸素を含有するであろう。 他の文献には、化学安定剤を用いて前述の不安
定問題を解決する手段が開示されている。西ドイ
ツ特許公開公報2618337号明細書（1976年11月11
日付）には、テクネチウムスキヤニング剤と共に
アスコルビン酸塩安定剤を使用することが開示さ
れている。米国特許第4075314号明細書（1978年
２月21日付）には、Sn⁺²の酸化を阻止しかつピ
ロ燐酸塩に基づく骨スキヤニング剤中の還元され
たテクネチウムの再酸化を阻止するためにアスコ
ルビン酸塩を使用することが開示されている。 ゲンチセート化合物は、人間および低級動物の
組織（骨ミネラルを含む）の放射線写真診断で使
用されるスキヤニング剤に対する完全有効な非干
渉性安定剤であることが新たに見い出された。 発明の概要 放射線診断剤の有効な安定剤である物質は、下
記の特性を示すことが必要である。 (1) 使用条件下で毒物学的許容性、 (2) 生成物を貯蔵のかるい期間および（または）
使用条件下で安定化することが出来ること、お
よび (3) 放射性核種の意図せる器官への供給に対して
実質的に非干渉性であること。 本発明は、「ゲンチセート」すなわちゲンチシ
ン酸およびその水溶性塩およびエステルは、放射
線診断剤をそのような試剤が特定器官に向う能力
を干渉することなく安定化するという発見に基い
ている。本文に記載のようにして使用する場合、
ゲンチセートは安定剤に対する上記３つの規準の
すべてを満たす。 本発明は、テクネチウム−99m基シンチグラフ
イー用スキヤニング剤の調製で有用な非常に安定
な組成物を提供するものである。本発明の組成物
は、パーテクネテート還元剤または酸化パーテク
ネテート溶液（＋３、＋４または＋５の原子価状
態の放射性テクネチウムの水溶液を意味する）お
よび上記組成物を酸素および放射線分解生成物の
存在下で安定化するのに十分な有効量のゲンチシ
ン酸またはその水溶性の医薬的に許容出来る塩ま
たはエステルを含む。 好ましい方法面で、本発明は、ゲンチシン酸ま
たはその水溶性の医薬的に許容出来る塩またはエ
ステルおよびパーテクネテート還元剤を酸化パー
テクネテート溶液中で共溶解することを含むテク
ネチウム基スキヤニング剤を調製する改良方法を
包含するものである。 本発明の実施で使用されるゲンチセート安定剤
の安定化量は、貯蔵中パーテクネテート還元剤の
酸化（たとえばSn⁺²のSn⁺⁴への酸化）を阻止ま
たは低減しおよび（または）使用中還元されたテ
クネチウムの再酸化および（または）テクネチウ
ム付着不純物の生成を阻止または低減する量であ
る。 本文において％および比はすべてことわりがな
い限りすべて重量基準である。 発明の具体的説明 本発明は、ゲンチシン酸およびその塩およびエ
ステル（以下「ゲンチシセート」と呼ぶ）を用い
て非常に安定なテクネチウム−99m基シンチグラ
フイー用スキヤニング剤を調製することが出来る
という発見に基いている。当業界で知られている
ように、^99mTcラベル付きスキヤニング剤は、パ
ーテクネテート溶液をパーテクネテート還元剤と
混合することにより調製される。少量のゲンチシ
ン酸、その塩またはエステルをパーテクネテート
溶液またはパーテクネテート還元剤と組合せて安
定性の優れた^99mTcスキヤニング剤の調製に格別
に適した組成物を提供出来ることが見い出され
た。 本発明にとつて幾つかの組成面が存在する。一
つの面において、本発明の組成物は、パーテクネ
テート還元金属またはカチオンを与えるパーテク
ネテート還元剤およびゲンチセート安定剤を含
む。そのような組成物は、安定化量のゲンチセー
ト安定剤を含む。第二の面において、本発明の組
成物は安定化量のゲンチセート安定剤を溶解して
有するパーテクネテート溶液を含む。 本発明を実施する場合、最終テクネチウム基ス
キヤニング剤を調製するためにどの組成形を使用
するかは臨界的でない。パーテクネテート発生剤
の商業的製造者は、低水準のゲンチセート安定剤
をパーテクネテート溶液中にそれが発生剤から溶
離されるにつれて直接溶解するかまたはゲンチセ
ート安定剤を発生剤カラムに直接配合することが
望ましいことを見い出すことが出来る。別法とし
て、ゲンチセート化合物をパーテクネテート還元
剤と組合せることがより適当であり得る。いずれ
の場合においても、パーテクネテート溶液を還元
剤およびゲンチセート安定剤と組合せると、改良
された非常に安定なスキヤニング剤が与えられ
る。 ゲンチセート安定剤 ゲンチシン酸（化学的には、２・５−ジヒドロ
キシ安息香酸）は、サリチル酸の過硫酸カリウム
による酸化（ドイツ国特許第81297号明細書）、ハ
イドロキノンおよび重炭酸カリウムのグリセロー
ル中でCO₂流下加熱（Ann.351、321、1907）お
よびハイドロキノンの四塩化炭素および水酸化ナ
トリウムとの銅存在下沸騰（ドイツ国特許第
258837号明細書）を含む幾つかの公知方法により
調製することが出来る商業物品である。 ゲンチシン酸の医薬的に許容出来る塩およびエ
ステルは、標準の周知の中和およびエステル化法
により調製することが出来る。カルボン酸の塩お
よびエステルの調製に適当な方法の完全な議論
は、The Chemistry of Organic Compounds、
Third Noller（Ed.）1966に見い出すことが出来
る。一般に、ゲンチシン酸の医薬的に許容出来る
塩は、医薬的に許容出来る対イオンを有する水溶
性反応生成物を与えるように選ばれる塩基を用い
る酸−塩基中和により調製することが出来る。同
様に、ゲンチシン酸の医薬的に許容出来るエステ
ル（カルボキシル部分でエステル化）は、等モル
量の酸と選ばれるアルコールとの反応により調製
することが出来る。また、ゲンチシン酸は、その
ヒドロキシル基の一つまたは両方で酸ハライドと
の反応によりエステル化することが出来る。ゲン
チシン酸の種々の塩、エステルおよび誘導体は文
献で知られている。 実際、本発明で使用するのに適したゲンチシン
酸の塩およびエステルは、パーテクネテート溶液
へのその溶解度により選ぶことが出来る。もちろ
ん、ゲンチシン酸の塩およびエステルはパーテク
ネテート溶液に容易に溶解するのが好ましい。し
たがつて、適当なゲンチセートとして、可溶性ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属およびア
ンモニウム塩が挙げられる。ゲンチシン酸のアル
カリ金属塩たとえばナトリウム（好ましい）、カ
リウムおよびリチウム塩は容易に溶解し、したが
つて非常に有効である。ゲンチシン酸ナトリウム
は、5.5水和物として入手され、それは0.5水和物
を強固に保持し、それはゲンチナトレ
（Gentinatre）、ゲンチソツド（Gentisod）および
レゲンシアル（Legential）のような登録商標で
入手されそしてサリチレートとほゞ同様に鎮痛剤
および発汗剤として使用される。 カチオンがＮ（R′）₄である種々のゲンチシン酸
アンモニウム塩も本発明で使用するのに適当であ
る。これらのものとしてたとえば、ゲンチシン酸
のアルキルアンモニウム、アルカノールアンモニ
ウムおよびアリールアンモニウム塩が挙げられ
る。もちろん、アンモニウム塩の溶解度は、窒素
原子上の置換基の数および性質に大きく左右され
る。一般に、また本発明で使用されるように、好
ましい易溶性ゲンチセートアンモニウム塩とし
て、各R¹が水素またはC₁〜約C₅ヒドロカルビル
であるものが挙げられる。本発明で有効なゲンチ
シン酸の医薬的に許容出来るアンモニウム塩の非
限定的例は、アンモニウム、メチルアンモニウ
ム、ジメチルアンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウム、ビス−（テトラメチルアンモニウム）、２
−ヒドロキシプロピルアンモニウム、ビス−（２
−ヒドロキシアンモニウム）、エタノールアンモ
ニウム、ジエタノールアンモニウム、トリエタノ
ールアンモニウム、ビス−（トリエタノールアン
モニウム）、フエニルアンモニウム、ナフチルア
ンモニウムおよびキノリルアンモニウム塩であ
る。 アルカリ土類金属ゲンチシン酸塩、たとえばカ
ルシウムおよびマグネシウム塩も溶解性は劣るけ
れども本発明で使用するのに適当である。 重金属塩たとえば鉄（第一鉄および第二鉄）お
よび錫（第一錫）塩も本発明で使用するのに適当
である。第一錫塩および第一鉄塩は特に有効であ
る。何となれば、これらの化合物は各々テクネチ
ウム（Sn⁺²またはFe⁺²）の還元剤およびゲンチシ
ン酸イオン安定剤の両方を提供する。 パーテクネテート溶液に十分溶解するゲンチシ
ン酸の医薬的に許容出来るエステル（ゲンチシン
酸のカルボキシル基でエステル化）として、たと
えばゲンチシン酸のC₁〜C₅低級アルキルエステ
ルたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチルおよびフエニルエステ
ルが挙げられる。 ヒドロキシ基でエステル化された可溶性ゲンチ
セートとして、２・３および２・５−アルキル
（C₁〜C₅）エステルも挙げられる。これらは、他
のゲンチセートより幾らか有効性が劣る安定剤で
ある。 還元剤 ゲンチシン酸化合物がパーテクネテート還元剤
と組合せられる本発明の実施態様において、還元
剤の選択は臨界的でない。「パーテクネテート還
元剤」とは、七価テクネチウム（TcO₄ ^-）を三
価、四価および（または）五価テクネチウムに還
元し得る還元イオンを含む化合物、錯体等を包含
する。遊離金属たとえば錫もパーテクネテート還
元剤として使用するために知られているが、未溶
解金属は患者に注入する前にスキヤニング溶液か
ら除去しなければならない。したがつて、還元金
属カチオンを可溶性形で与える金属化合物を使用
することがより適当である。 適当なパーテクネテート還元剤は多数の助剤た
とえば充填剤および骨格または他の器官特異性担
体と組合せることが出来る。上記米国特許第
3983227号明細書およびドイツ国特許公開公報第
2618337号明細書に開示されているように、骨格
スキヤニング剤は、パーテクネテート還元剤とし
て硫酸および塩酸の金属塩たとえば塩化第一錫、
塩化第一クロムおよび硫酸第一鉄を骨追求担体と
しての種々の有機ホスホネートおよび（または）
ホスフエートと組合せて用いることにより調製さ
れる。パーテクネテート−99mを還元し得る他の
系として、たとえば酸性チオ硫酸塩、酸性水素硫
酸塩、鉄コロイドおよび酸性硼水素化物が挙げら
れる。米国特許第3735001号（1973年５月22日
付）、3863004号（1975年１月28日付）、3466361号
（1969年９月９日付）、3720761号（1973年３月13
日付）、3723612号（1973年３月27日）、3725295号
（1973年４月３日付）、3803299号（1974年４月９
日付）および3749556号明細書（1973年７月31日
付）（これらはすべて参考として本文に引用）に
は、七価パーテクネテートを適当なより低い原子
価状態に還元し得る還元イオンを含む種々のパー
テクネテート還元剤が開示されている。 ゲンチセートを還元剤と組合せる本発明の実施
態様で使用されるゲンチセート安定剤の量は、組
成物の究極的用途および使用される不活性物質ま
たは充填剤物質の量に応じて変化するであろう。
ゲンチセートが余り多過ぎると、過度の軟組織吸
収が起りかつ器官（特に骨）映像が干渉を受ける
可能性がある。一般に、ゲンチセート＋還元剤組
成物中のゲンチセート安定剤：還元剤の重量比
は、約20：１〜約１：20、好ましくは約10：１〜
約１：１、より好ましくは約５：１〜１：１、最
も好ましくは約３：１、である。 ゲンチセート安定剤をパーテクネテート溶液に
直接配合することが望ましい場合、可溶性ゲンチ
セート化合物をパーテクネート源の溶離中または
後に単に溶解することが出来る。溶離工程は米国
特許第3369121号明細書（参考として本文に引
用）に完全に記載されている。 ゲンチセート安定剤をパーテクネテート溶液に
溶解する本発明の実施態様において、ゲンチセー
トの濃度は水性希釈度に応じて幾らか変化するで
あろう。現在の商業的パーテクネテート源では、
約0.1重量％以下、好ましくは0.05重量％以下、
のゲンチセート濃度は、適度の安定性を与えかつ
スキヤニング剤の器官分布を干渉しない。約
0.0005〜約0.05％の範囲内の濃度は多くの用途に
完全に許容することが出来る。 本発明はまた、ゲンチセート安定剤およびパー
テクネテート還元剤をパーテクネテート水溶液に
共溶解することを含むテクネチウム基スキヤニン
グ剤を調製する改良方法を包含する。前述したよ
うに、ゲンチセート化合物およびパーテクネテー
ト還元剤は、パーテクネテート溶液に同時にまた
は連続的に溶解することが出来る。いずれの共溶
解法も改良されたテクネチウム基スキヤニング剤
をもたらす。 また、スキヤニング剤は放射性核種を所望の器
官に方向づけるまたは「到達させる」（target）
担体試剤を使用するのが典型である。一般に、そ
のような担体試剤の二つの種類すなわち軟組織器
官たとえば心臓、骨髄、肝臓、脾臓、腎臓および
肺臓に到達させるものおよび石灰化組織たとえば
骨および病理学的石灰化を受け得る他の組織に到
達させるものが存在する。軟組織に対するそのよ
うな担体または「ターゲツト（targetig）」試剤
の例として、コロイド硫黄、アルブミン等が挙げ
られる。骨ミネラルに対するターゲツト試剤とし
て、水溶性ホスフエートおよび（好ましくは）ホ
スホネートが挙げられる。 本発明の目的に対して、スキヤニング剤の調製
において約３〜８、好ましくは４〜約６、の通常
の生理学的に許容出来るPHが使用される。 本発明の好ましい適当な実施態様において、安
定なテクネチウム基骨格スキヤニング剤は、上記
パーテクネテートを還元するのに十分な量の水溶
性形の金属還元イオンたとえば塩化第一錫を含有
するパーテクネテート還元剤、骨格スキヤニング
剤を安定化するのに十分な量の水溶性ゲンチセー
ト化合物および放射性テクネチウムを骨に運ぶの
に十分な量のモノ−、ジ−またはポリホスホネー
トから選ばれる骨格特異性（speletal specific）
担体化合物を含む組成物に放射性パーテクネテー
ト水溶液を直接添加することにより形成すること
が出来る。還元剤：ホスホネート：ゲンチセート
の比は、走査性能が望ましくないほど影響されな
い十分に低い軟組織吸収を以つて骨格吸収を与え
るように調節することが出来る。 広範囲のモノ−、ジ−およびポリホスホネート
が、それらの溶液を患者に注入すると骨格上に濃
縮されることが現在知られている。これらのホス
ホネートは、放射性テクネチウムを骨ミネラルに
「到達させる」働きをする。この目的に使用出来
る種として、下式からなる群より選ばれるモノ
−、ジ−およびポリホスホネートが挙げられる。 〔式中各Ｒは水素またはCH₂OHであり、ｎは３〜
10の整数である〕、 〔式中、R₁は水素、炭素数１〜約20のアルキル、
炭素数２〜約20のアルケニル、アリール（たとえ
ば、フエニル、ナフチル）、フエニルエテニル、
ベンジル、ハロゲン（たとえば塩素、臭素および
弗素）、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ（た
とえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミ
ノ）、−CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、CH（PO₃H₂）
（OH）または−〔CH₂C（PO₃H₂）₂〕_o−Ｈ（式中ｎ
は１〜15）であり、R₂は水素、低級アルキル
（たとえば、メチル、エチル、プロピルおよびブ
チル）、アミノ、ベンジル、ハロゲン（たとえ
ば、塩素、臭素および弗素）、ヒドロキシル、−
CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、または−
CH₂CH₂PO₃H₂である〕、 〔式中ｎは３〜９の整数である〕、 〔式中、各R₃は水素または低級アルキル（たとえ
ば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）で
ある〕、 〔式中ｎは２〜４の整数である〕、 〔式中、ＸおよびＹは各々水素またはヒドロキシ
である〕、 および本質的に中性の水溶液中で後述する還元／
錯化物質すなわち第一錫、第一鉄または第一クロ
ム塩と反応して対応する第一錫、第一鉄または第
一クロムホスホネート塩を形成する前述のホスホ
ネート各々の非毒性塩。 本発明で使用するのに適当な反応性ホスホネー
ト塩（以下医薬的に許容出来る塩と呼ぶ）とし
て、前述のホスホネートのナトリウム、カリウ
ム、アンモニウムおよび低分子量置換アンモニウ
ム（たとえばモノ−、ジ−およびトリエタノール
アミンおよび第四アンモニウム）塩およびこれら
の混合物が挙げられる。 前記式(1)の使用出来るポリホスホネートとし
て、プロパン−１・２・３−トリホスホン酸、ブ
タン−１・２・３・４−テトラホスホン酸、ヘキ
サン−１・２・３・４・５・６−ヘキサホスホン
酸、ヘキサン−１−ヒドロキシ−２・３・４・
５・６−ペンタホスホン酸、ヘキサン−１・６−
ジヒドロキシ−２・３・４・５−テトラホスホン
酸、ペンタン−１・２・３・４・５−ペンタホス
ホン酸、ヘプタン−１・２・３・４・５・６・７
−ヘプタホスホン酸、オクタン−１・２・３・
４・５・６・７・８−オクタホスホン酸、ノナン
−１・２・３・４・５・６・７・８・９−ノナホ
スホン酸、デカン−１・２・３・４・５・６・
７・８・９・10−デカホスホン酸、およびこれら
酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリウム、
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモノエ
タノールアンモニウム塩が挙げられる。 プロパン−１・２・３−トリホスホン酸および
その塩は、米国特願第82819号明細書（1970年10
月21日出願、米国特許第3743688号明細書）に開
示されている方法により調製することが出来る。 ブタン−１・２・３・４−テトラホスホン酸お
よびその塩は、米国特願第67200号明細書（1970
年８月26日出願、米国特許第3755504号明細書）
に開示されている方法により調製することが出来
る。 高級脂肪族ビシナルポリホスホネートおよびそ
の塩は、米国特許第3584035号明細書（1971年６
月８日付）に開示されている方法により調製する
ことが出来る。 上記式（）により包含される使用可能なポリ
ホスホネートとして、エタン−１−ヒドロキシ−
１・１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、メ
タンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１・１・
２−トリホスホン酸、プロパン−１・１・３・３
−テトラホスホン酸、エタン−２−フエニル−
１・１−ジホスホン酸、エタン−２−ナフチル−
１・１−ジホスホン酸、メタンフエニルジホスホ
ン酸、エタン−１−アミノ−１・１−ジホスホン
酸、メタンジクロルジホスホン酸、ノナン−５・
５−ジホスホン酸、ｎ−ペンタン−１・１−ジホ
スホン酸、メタンジフルオロジホスホン酸、メタ
ンジブロモジホスホン酸、プロパン−２・２−ジ
ホスホン酸、エタン−２−カルボキシ−１・１−
ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキシ−１・
１・３−トリホスホン酸、エタン−２−ヒドロキ
シ−１・１・２−トリホスホン酸、エタン−１−
ヒドロキシ−１・１・２−トリホスホン酸、プロ
パン−１・３−ジフエニル−２・２−ジホスホン
酸、ノナン−１・１−ジホスホン酸、ヘキサデカ
ン−１・１−ジホスホン酸、ペント−４−エン−
１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸、オクタ
デカ−９−エン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホ
スホン酸、３−フエニル−１・１−ジホスホン−
プロプ−２−エン、オクタン−１・１−ジホスホ
ン酸、ドデカン−１・１−ジホスホン酸、フエニ
ルアミノメタンジホスホン酸、ナフチルアミノメ
タンジホスホン酸、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメタ
ンジホスホン酸、Ｎ−（２−ジヒドロキシエチ
ル）−アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−アセチル
アミノメタンジホスホン酸、アミノメタンジホス
ホン酸、ジヒドロキシメタンジホスホン酸、およ
びこれら酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナト
リウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよ
びモノエタノールアンモニウム塩が挙げられる。 特に好ましいポリホスホネートであるエタン−
１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸は、分子
式CH₃C（OH）（PO₃H₂）₂を有する（基による命
名法によれば、この酸は１−ヒドロキシエチリデ
ンジホスホン酸と呼ぶことも出来る）。 本発明の実施においてエタン−１−ヒドロキシ
−１・１−ジホスホン酸の任意の医薬的に許容出
来る塩が使用出来るが、ジナトリウムおよびトリ
ナトリウム塩の混合物が最も好ましい。他のナト
リウム、アンモニウムおよびモノ−、ジ−および
トリエタノールアンモニウム塩およびそれらの混
合物も、塩組成物中のカチオン種の全吸収量を制
御するに際して注意を守る限り適当である。これ
らの化合物は、任意の適当な方法により調製する
ことが出来るが、しかし特に好ましい方法は米国
特許第3400149号明細書（1968年９月３日付）に
開示されている。 本発明で使用出来るメタンヒドロキシジホスホ
ン酸および関連化合物は、たとえばホスゲンとア
ルカリ金属ジアルキルホスハイトとの反応により
調製することができる。これら化合物およびその
製造法の完全な記載は、米国特許第3422137号明
細書（1969年１月14日付）に見い出される。 本発明で有効なメタンジヒドロキシホスホン酸
および塩およびその製造法は、米国特許第
3497313号明細書（1970年２月24日付）に開示さ
れている。 本発明で有効なメタンジホスホン酸および関連
化合物は、米国特許第3213030号明細書（1965年
10月19日付）に詳述されている。そのような化合
物の好ましい製造法は、米国特許第3251907号明
細書（1966年５月17日付）に開示されている。 本発明の組成物で使用することが出来るエタン
−１・１・２−トリホスホン酸および関連化合物
ならびにその製造法は、米国特許第3551339号明
細書（1970年12月29日付）に詳述されている。 本発明で有効なプロパン−１・１・３・３−テ
トラホスホン酸および関連化合物およびその製造
法は、米国特許第3400176号明細書（1968年９月
13日付）に詳述されている。高級メチレン中断メ
チレンジホスホネート重合体は、エチレン−１・
１−ジホスホネートの重合により調製することが
出来る。 ペンタン−２・２−ジホスホン酸および関連化
合物は、G.M.Kosolopoff、J.Amer.Chem.Soc.
75．1500（1953）に記載されている方法により調
製することが出来る。 上記式（）の使用可能なホスホネートとして
下記のものが挙げられる。 メタンシクロブチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロペンチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロヘキシルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロヘプチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロオクチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロノニルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロデシルヒドロキシジホスホン酸 上記メタンシクロアルキルヒドロキシジホスホ
ン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、モ
ノエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモ
ニウムおよびトリエタノールアンモニウム塩なら
びにこれら酸の任意の他の医薬的に許容出来る塩
の各々も骨格を選択的に求める。 式（）のホスホネートは、米国特許第
3584125号明細書（1971年６月８日付）に詳述さ
れている方法により調製することが出来る。 本発明の目的にとつて式（）の好ましいホス
ホネートは、トリス（ホスホノメチル）アミン、
トリス（１−ホスホノエチル）アミン、トリス
（２−ホスホノ−２−プロピル）アミン、および
それらの医薬的に許容出来る塩である。トリス
（ホスホノメチル）アミンが特に好ましい。下記
のものも使用することが出来る化合物の例であ
る。 (a) ビス（ホスホノメチル）−１−ホスホノエチ
ルアミン、 (b) ビス（ホスホノメチル）−２−ホスホノ−２
−プロピルアミン、 (c) ビス（１−ホスホノエチル）ホスホノメチル
アミン、 (d) ビス（２−ホスホノ−２−プロピル）ホスホ
ノメチルアミン、 (e) トリス（１−ホスホノ−１−ぺンチル）アミ
ン、 (f) ビス（ホスホノメチル）２−ホスホノ−２−
ヘキシルアミン、および (g) 酸(a)〜(f)の医薬的に許容し得る塩、たとえば
ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ジエタノールアンモニ
ウムおよびモノエタノールアンモニウム塩。 トリス（ホスホノアルキル）アミンは、たとえ
ばまず下記の反応により対応するエステルを調製
することによつて調製することが出来る。 〔式中、Ｒはアルキルであり、R₁およびR₂は水素
または低級アルキルである〕。 遊離酸は、強鉱酸たとえば塩酸を用いてエステ
ルを加水分解することにより調製することが出来
る。塩はもちろん酸を所望のカチオンの塩基で中
和することにより調製される。トリス（ホスホノ
アルキル）アミンの調製は、カナダ国特許753207
号明細書（1967年２月21日付）に詳述されてい
る。 式（）のホスホネートとして下記のものが挙
げられる。(1)３・３・４・４・５・５−ヘキサフ
ルオロ−１・２−ジホスホノシクロペント−１−
エン、(2)３・３・４・４−テトラフルオロ−１・
２−ジホスホノシクロブト−１−エン、および(3)
３・３・４・４・５・５・６・６−オクタフルオ
ロ−１・２−ジホスホノシクロヘクス−１−エ
ン。 パーフルオロジホスホノシクロアルケンは、た
とえばJ.Org.Chem.31、＃５、P.1521に詳述され
ている方法によりトリアルキルホスフアイトを
１・２−ジクロルパーフルオロシクロアルク−１
−エンと反応させることにより調製することが出
来る。 式（）のホスホネートは、本文で環状テトラ
ホスホン酸と呼ばれる。この化合物およびその医
薬的に許容出来る塩は、任意の適当な方法により
調製することが出来るが、しかし特に好ましい方
法は米国特許第3387024号明細書（1968年６月４
日付）に開示されている。 上記式（）により包含される使用可能なホス
ホネートは、エテン−１・２−ジカルボキシ−１
−ホスホン酸およびこれらの酸の医薬的に許容し
得る塩、たとえばナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノ
ールアンモニウムおよびモノエタノールアンモニ
ウム塩である。上記式（）はシス異性体を代表
するものであるが、対応するトランス異性体も有
効である。以下エテン−１・２−ジカルボキシ−
１−ホスホン酸またはその塩に言及する場合こと
わりがない限りシス−およびトランス−異性体お
よびそれらの混合物を意図するものとする。 本発明で有効なエテン−１・２−ジカルボキシ
−１−ホスホン酸および関連化合物は、アセチレ
ンジカルボン酸のエステルとジアルキルホスフア
イトとを反応させ、次いで加水分解および鹸化を
行うことにより調製することが出来る。この方法
は、米国特許第3584124号明細書（1971年６月８
日付）に詳述されている。 式（）のナトリウム塩は、米国特許第
3641126号明細書に記載されているように２−ハ
ロエタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン
酸と約３当量の水酸化ナトリウムとの転位反応に
よりつくることが出来る。 式（）のホスホネートは、ドイツ国特許公開
公報第2026078号明細書の方法によりつくること
が出来る。 上記式（）の使用可能なカルボキシホスホネ
ートとして、エタン−１・２−ジカルボキシ−
１・２−ジホスホン酸、エタン−１・２−ジカル
ボキシ−１・２−ジヒドロキシ−１・２−ジホス
ホン酸、エタン−１・２−ジカルボキシ−１−ヒ
ドロキシ−１・２−ジホスホン酸、およびこれら
酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリウム、
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモノエ
タノールアンモニウム塩が挙げられる。 本発明において好ましいカルボキシホスホネー
トであるエタン−１・２−ジカルボキシ−１・２
−ジホスホン酸は、分子式 CH（COOH）（PO₃H₂）CH（COOH）（PO₃H₂）
を有する。この酸の最も適当な結晶塩は、酸水素
の３つ、４つまたは５つがナトリウムで置換され
る場合に得られる。 本発明の実施において、エタン−１・２−ジカ
ルボキシ−１・２−ジホスホン酸の任意の医薬的
に許容出来る塩を使用することが出来るが、テト
ラナトリウム二水素塩、トリナトリウム三水素
塩、ジナトリウム四水素塩、モノナトリウム五水
素塩およびこれらの混合物が有効である。他のカ
リウム、アンモニウム、およびモノ−、ジ−およ
びトリ−エタノールアンモニウム塩およびこれら
の混合物も、塩組成物中のカチオン種の全吸収量
を制御するに際して注意を守る限り適当である。 エタン−１・２−ジカルボキシ−１・２−ジホ
スホン酸およびその適当な塩は、任意の適当な方
法により調製することが出来る。たとえば、
Pudovic、“Soviet Research on Organo−
Phosphorus Compounds”1949−1956、Part
、547−85cに記載の反応を用いてエタン−１・
２−ジカルボキシ−１・２−ジホスホン酸のエス
テル（このものは次いで通常の加水分解反応によ
り遊離酸形に変換することが出来る）を調製する
ことが出来る。アルカリ化合物たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸塩による中和を
用いて酸の所望の塩を調製することが出来る。こ
れら化合物調製の詳細な記載は、米国特許第
3562166号明細書（1971年２月９日付）に記載さ
れている。 本発明で有効なエタン−１・１−ジカルボキシ
−１・２−ジヒドロキシ−１・２−ジホスホン酸
および関連化合物は、エタン−１・２−ジカルボ
キシ−１・２−ジホスホン酸のエステルおよびア
ルカリ金属ハイポハライトを反応させ、次いで加
水分解および鹸化を行つて調製することが出来
る。この方法は、米国特許第3579570号明細書
（1971年５月18日付）に詳述されている。 本発明の実施において、前記ホスホン酸および
（または）塩の混合物を使用することが出来る。 本発明の非常に好ましい実施態様において、ジ
ナトリウム対トリナトリウム塩のモル比が約４：
１〜１：１、より好ましくは３：１〜１：１であ
るジナトリウム−およびトリナトリウム−エタン
−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネート塩の
混合物は、パーテクネテート還元剤でゲンチセー
ト安定剤および還元金属イオンと共に使用され
る。これらの好ましいホスホネート／還元イオ
ン／ゲンチセート混合物は、優れた安定性および
骨格吸収およびほとんどない位の軟組織吸収と共
に特に良好なスキヤン（scintiscan）を与える。 アミノホスホネート、特に米国特許第4054598
および3962432号明細書（参考として本文に引
用）に開示されているアミノプロパンジホスホネ
ートもゲンチセートで安定化された骨スキヤニン
グ剤の調製に有効である。 下記の諸例は、本発明により製造される組成物
の例示である。示される各成分の量はmgである。

【表】

【表】 例〜の組成物の各々は、商業的テクネチウ
ム源からのパーテクネテート−99m溶液を約５ml
添加しそして完全に振盪すると、人間の患者に静
脈注射するのに適した骨格スキヤニング剤を与え
る。そのような骨格スキヤニング剤の使用中安定
性は、３時間以上であり、これは通常の病院条件
下で十分である。約50−100Kg体重の成人で約１
mlの骨格スキヤニング溶液を使用し、約30秒にわ
たつて徐々に注入するのが好ましい。投与は調製
して約３時間以内に行うのが好ましい。もちろ
ん、キツトは単一のガラスびんから所望のスキヤ
ニング数を達成するのに十分な試剤を調製するこ
とが出来るように上記量の倍数または分数を含有
することが出来る。 下記の例は、ゲンチセート安定剤を溶解して有
するパーテクネテート溶液を説明するものであ
る。 例 XI 0.1mgのゲンチシン酸ナトリウムを含有する捕
集ガラスびんをパーテクネテート−99m発生器の
オリフイスに置く。塩水溶出液をガラスびんに集
め、ゲンチシン酸ナトリウムを完全に溶解する。 溶解ゲンチシン酸ナトリウムを含有する約５ml
のパーテクネテート溶液を、エタン−１−ヒドロ
キシ−１・１−ジホスホン酸のナトリウム塩5.9
mgおよび塩化第一錫0.16mgを含むパーテクネテー
ト還元剤に添加する。完全な振盪後、人間の患者
に静脈注射するのに適当な安定な骨スキヤニング
剤が調製される。 上記例において、ゲンチシン酸ナトリウムの代
りに、等価量のゲンチシン酸、ゲンチシン酸メチ
ル、ゲンチシン酸エチル、ジエタノールアミンゲ
ンチセート、ゲンチシン酸カルシウム、ゲンチシ
ン酸マグネシウム、ゲンチシン酸カリウム、およ
びテトラメチルアンモニウムゲンチセートを使用
し、安定なスキヤニング剤を調製する。 例 XII 成 分 量（mg） ゲンチシン酸ナトリウム 0.20 塩化第一錫 1.30 ピロ燐酸ナトリウム^* 40.0 ＊米国特許第4016249号明細書に開示 例の組成物は、上記成分を単に混合するこ
とにより調製され、上記方法で使用される。 別法として、例の組成物は、成分を水（20
ml）に溶解し、過により滅菌しそして標準装置
を用いて凍結乾燥することにより調製される。 非常に好ましいゲンチヤート安定化骨スキヤニ
ング剤は次の通りである。 例 成 分 mg／ガラスびん EHDP^* 5.9 SnCl₂ 0.16 ゲンチシン酸 0.50 NaCl 26.5 ＊エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホ
ン酸のジ−およびトリ−ナトリウム塩の混合
物 成分を乾式混合する。商業的パーテクネテート
源からの溶出液５mlを例の組成物の一つのガ
ラスびんに添加すると、五つの骨スキヤニングに
十分な溶液が得られる。 例の組成物を、EHDPの代りに等量の３−
アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１・１−ジホ
スホン酸を用いて修正し、安定化された骨映像試
剤を得る。 例 エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネ
ート（ジ−およびトリ−ナトリウム塩の混合物）
（5.9mg）、塩化第一錫（0.16mg）およびゲンチシ
ン酸（0.50mg）を１mlの脱酸素水に室温で溶解す
る。水溶液をミリポア（millipore）フイルター
で過し、商業的装置で凍結乾燥する。 前述のようにして調製した凍結乾燥粉末を商業
源からの約５mlのパーテクネテート−99m溶液と
混合する。凍結乾燥粉末は容易に溶解し、静脈注
射用に適した安定な骨格スキヤニング剤が得られ
る。 別法として、ゲンチシン酸第一錫、ゲンチシン
酸第一鉄およびゲンチシン酸第一クロムを、化学
量論的量のゲンチシン酸および各金属ハライドを
酸素を含有しない水中で混合することにより調製
し、金属ゲンチシン酸塩を前述の種類の組成物に
おいて結合された低減／安定化剤として使用す
る。 前記から分るように、ゲンチヤート安定剤は、^9
９ｍTc基スキヤニング剤に対して優れた貯蔵安定
性および使用中安定性を与える。器官特異担体た
とえば有機ホスホネートまたは無機ホスフエート
もそのような組成物で記載された方法で用いる場
合、ゲンチヤート：担体の重量比は約10：１〜約
１：30、好ましくは１：１〜約１：20、最も好ま
しくは約１：５〜約１：12であるのが好ましい。 当業界で開示されているように、そのような組
成物における還元剤：担体の重量比は一般に１：
50〜約１：20であるが、この比は使用される器官
特異担体の種類により変化することが出来る。ゲ
ンチヤート安定剤はこれらの比をたいして変化さ
せない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (1)パーテクネテート還元剤および(2)ゲンチシ
   ン酸およびその可溶性の医薬的に許容出来る塩お
   よびエステルから選ばれる安定化量のゲンチセー
   ト安定剤を含むことを特徴とする、テクネチウム
   −99mをベースとする放射線写真スキヤニング剤
   の調整において有用な安定な組成物。 ２ ゲンチセート安定剤：還元剤の重量比が約
   20：１〜約１：20である、特許請求の範囲第１項
   に記載の組成物。 ３ 安定剤対還元剤の比が約10：１〜約１：１で
   ある、特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４ ゲンチセート安定剤がゲンチシン酸またはそ
   の医薬的に許容出来る塩から選ばれる、特許請求
   の範囲第３項に記載の組成物。 ５ パーテクネテート還元剤が、可溶性第一錫、
   第一クロムおよび第一鉄塩からなる群より選ばれ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６ パーテクネテート還元剤が、塩化第一錫、塩
   化第一クロムおよび硫酸第一鉄からなる群より選
   ばれる、特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７ 還元剤が塩化第一錫であり、ゲンチセートが
   ゲンチシン酸またはゲンチシン酸ナトリウムであ
   り、ゲンチセート；SnCl₂の重量比が約５：１〜
   約１：１である、特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。 ８ 器官特異性担体を含む特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ９ 器官特異性担体が有機ホスホネートである、
   特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０ 有機ホスホネートが、エタン−１−ヒドロ
   キシ−１・１−ジホスホン酸、メタンジホスホン
   酸、ジクロルメタンジホスホン酸およびそれらの
   可溶性塩およびエステルからなる群より選ばれ
   る、特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 １１ パーテクネテート還元剤が塩化第一錫であ
   り、器官特異性担体がエタン−１−ヒドロキシ−
   １・１−ジホスホン酸のナトリウム塩形であり、
   そしてゲンチセート安定剤がゲンチシン酸ナトリ
   ウムまたはゲンチシン酸である、特許請求の範囲
   第１０項に記載の組成物。 １２ パーテクネテート還元剤が塩化第一錫であ
   り、器官特異性担体がジクロルメタンジホスホン
   酸のナトリウム塩形であり、そしてゲンチセート
   安定剤がゲンチシン酸ナトリウムまたはゲンチシ
   ン酸である、特許請求の範囲第１０項に記載の組
   成物。 １３ 有機ホスホネートが３−アミノプロパン−
   １−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネートであ
   る、特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 １４ 器官特異性担体が水溶性無機ホスフエート
   である、特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １５ 無機ホスフエートがピロ燐酸ナトリウムで
   ある、特許請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６ ゲンチシン酸またはその医薬的に許容出来
   る塩またはエステルから選ばれる安定化量のゲン
   チセート安定剤を＋３、＋４または＋５の原子価
   状態の放射性テクネチウムの水溶液と共溶解させ
   ることを特徴とする、安定化テクネチウム−99m
   をベースとするスキヤニング剤の製造法。