JPH0149329B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、テクネチウム―99mを使用する安定
なシンチグラフイー用スキヤニング
（scintigraphic scanning、または「放射線診
断」）試剤の調製に有用な組成物に関する。より
詳細には、ゲンチシン酸（または可溶性ゲンチセ
ート化合物）は、そのような組成物の非干渉性安
定剤として使用される。 シンチグラフイーおよび類似の放射線写真技術
は、生物学および医学研究および診断方法でます
ます広用されつつある。一般に、シンチグラフイ
ー法では、生物学的検体に導入された場合、研究
中の特定器官、組織または骨格物質に局限される
放射線写真用スキヤニング剤の調製が行なわれ
る。そのように局限されると、放射性物質の分布
のトレース、プロツトまたはシンチフオト
（scintiphotos）を種々の放射線検出器すなわち
トラバーシングスキヤナー（traversing
scanner）シンチレーシヨンカメラ等によりつく
られることができる。次に、得られた分布および
対応する相対強度を用いと放射性核種が局限され
る組織により占められる位置を指摘しまた迷錯の
存在、病理学状態等を指摘することができる。 一般に、また使用される放射性核種の種類およ
び関心のある器管に応じて、病院で使用されるシ
ンチグラフイツクスキヤニング剤は、放射性核
種、特定器管に向うように意図された担体試剤、
放射性核種を担体に付着させる種々の助剤、水ま
たは患者に注入するかまたは吸引させるのに適し
た他の供給ビヒクル、生理学的緩衝剤および塩を
含む。 テクネチウム―99mは、組織スキヤニング剤で
使用するのに広く知られている放射性核種であ
る。この放射性核種は、商業的パーテクネテート
源から適当に入手することが出来る。 パーテクネテートは＋７酸化状態であり、これ
は余りに高い状態であるため、骨ミネラルおよび
肺臓用に使用されるようにスキヤニング剤の調製
に使用することが出来ない。この問題は、パーテ
クネテートを＋３、＋４および（または）＋５酸化
状態であると考えられる状態に還元することによ
り容易に解決される。 一般に、 ^99mTcラベル付きスキヤニング剤は、
パーテクネテート―99m等浸透性塩水溶液をパー
テクネテート還元剤たとえば硫酸または塩酸の第
一錫、第一鉄または第一クロム塩および関心のあ
る器官に向わせる所望の担体試剤と混合すること
により調製される。たとえば、米国特許第
3983227号明細書には、骨スキヤニング剤を調製
するために放射性パーテクネテート溶液および有
機ホルホネート骨追求担体と共に還元剤を使用す
ることが開示されている。米国特許第4002730号
明細書には、商業的製造者からのパーテクネテー
ト溶液を一緒にされた還元剤／担体を与える第一
錫／殿粉粒子と混合することにより調製された ^9
９ｍTc肺臓スキヤニング剤が記載されている。 そのような方法は、従来入手されるものより優
れているスキヤニング剤を与えるけれども、それ
らは欠点を有する最も顕著には、通常のテクネチ
ウム含有シンチグラフイツクススキヤニング剤は
酸素および放射線分解生成物の存在下で不安定で
あることが見い出された。したがつて、前述した
テクネチウム基スキヤニング剤は、組成物に酸素
不含窒素ガスを飽和させるかまたは上記試剤を酸
素雰囲気または真空中で調製することにより酸素
不含とされる。しかしながら、そのような骨の折
れる予防手段でさえ完全に満足ではない。何とな
れば、酸素不含状態を維持することは著しく困難
であるからである。たとえば、パーテクネテート
溶液は、たとえばパーテクネテート還元剤と組合
せる前に検出されなくとも、不安定な生成物を形
成しかつ遊離パーテクネテート―99mの望ましく
ない生成をもたらす溶解酸素を含有するであろ
う。 他の文献には、化学安定剤を用いて前述の不安
定問題を解決する手段が開示されている。西ドイ
ツ特許公開公報2618337号明細書（1976年11月11
日付）には、テクネチウムスキヤニング剤と共に
アスコルビン酸塩安定剤を使用することが開示さ
れている。米国特許第4075314号明細書（1978年
２月21日付）には、Sn⁺²の酸化を阻止しかつピ
ロリン酸塩に基づく骨スキヤニング剤中還元され
たテクネチウムの再酸化を阻止するためにアスコ
ルビン酸塩を使用することが開示されている。 ゲンチセート化合物は、人間および低級動物の
組織（骨ミネラルを含む）の放射線写真診断で使
用されるスキヤニング剤に対する完全有効な非干
渉性安定剤であることが新たに見い出された。 発明の概要 放射線診断剤の有効な安定剤である物質は、下
記の特性を示すことが必要である。 １ 使用条件で毒物学的許容性、 ２ 組成物を貯蔵のかるい期問および（または）
使用条件下で安定化することが生来ること、お
よび ３ 放射性核種の意図せる器管への供給に対して
実質的に非干渉性であること。 本発明は、「ゲンチセート」すなわちゲンチシ
ン酸およびその水溶性塩およびエステルは、放射
線診断剤をそのような試剤が特定器管に向う能力
を干渉することなく安定化するという発見に基い
ている。本文に記載のようにして使用する場合、
ゲンチセートは安定剤に対する上記３つの基準の
すべてを満たす。 本発明は、テクネチウム―99m基シンチグラフ
イー用スキヤニング剤の調製で有用な非常に安定
な組成物を提供するものである。本発明の組成物
は、ゲンチシン酸第一錫、ゲンチシン酸第一鉄お
よびゲンチシン酸第一クロムから選ばれたゲンチ
シン酸金属塩を含む、水溶性組成物である。 上記のゲンチシン酸金属塩は、本発明者により
提案されている安定な放射線写真用スキヤニング
剤（特開昭55−13259号公報参照）における(1)パ
ーテクネテート還元剤と、(2)ゲンチシン酸および
その可溶性の医薬的に許容出来る塩およびエステ
ルから選ばれる安定化量のゲンチセート安定剤と
の二成分の役割を併せ持つ、結合された還元剤／
安定剤として用いられる。 なお、上記の安定な放射線写真用スキヤニング
剤についての発明を以下、「関連発明」と略記す
る（特願昭54−39243号）。 本文において％および比はすべてことわりがな
い限りすべて重量基準である。 発明の具体的説明 本発明は、ゲンチシン酸およびその塩およびエ
ステル（以下「ゲンチセート」と呼ぶ）を用いて
非常に安定なテクネチウム―99m基シンチグラフ
イー用スキヤニング剤を調製することが出来ると
いう発見に基いている。当業界で知られているよ
うに、 ^99mTcラベル付きスキヤニング剤は、パ
ーテクネテート溶液をパーテクネテート還元剤と
混合することにより調製される。少量のゲンチシ
ン酸、その塩またはエステルをパーテクネテート
溶液またはパーテクネテート還元剤と組合せて安
定性の優れた ^99mTcスキヤニング剤の調製に格
別に適した組成物を提供出来ることが見い出され
た。 本発明にとつて幾つかの組成面が存在する。一
つの面において、本発明の組成物は、ゲンチシン
酸第一錫、ゲンチシン酸第一鉄およびゲンチシン
酸第一クロムから選ばれた少なくとも一種のゲン
チシン酸金属塩（パーテクネテート還元剤／ゲン
チセート安定剤）を含むものである。いずれの場
合においても、パーテクネテート溶液を還元剤お
よびゲンチセート安定剤と組合せると、改良され
た非常に安定なスキヤニング剤が与えられる。 ゲンチセート安定剤 ゲンチシン酸（化学的には、２，５―ジヒドロ
キシ安息香酸）は、サリチル酸の過硫酸カリウム
による酸化（ドイツ国特許第81297号明細書）、ハ
イドロキノンおよび重炭酸カリウムのグリセロー
ル中でCO₂流下加熱（Ann.351、321、1907）お
よびハイドロキノンの四塩化炭素および水酸化ナ
トリウムとの銅存在下沸騰（ドイツ国特許第
258837号明細書）を含む幾つかの公知方法により
調製することが出来る商業物品である。 ゲンチシン酸の医薬的に許容出来る塩およびエ
ステルは、標準の周知の中和およびエステル化法
による調製することが出来る。カルボン酸の塩お
よびエステルの調製に適当な方法の完全な議論
は、The Chemistry of Organic Compounds、
Third Noller（Ed.）1966に見い出すことが出来
る。一般に、ゲンチシン酸の医薬的に許容出来る
塩は、医薬的に許容出来る対イオンを有する水溶
性反応生成物を与えるように選ばれる塩基を用い
る酸―塩基中和により調製することが出来る。同
様に、ゲンチシン酸の医薬的に許容出来るエステ
ル（カルボキシル部分でエステル化）は、等モル
量の酸と選ばれるアルコールとの反応により調製
することが出来る。また、ゲンチシン酸は、その
ヒドロキシル基の一つまたは両方で酸ハライドと
の反応によりエステル化することが出来る。ゲン
チシン酸の種々の塩、エステルおよび誘導体は文
献で知られている。 実際、本発明で使用するのに適したゲンチシン
酸の塩およびエステルは、パーテクネテート溶液
へのその溶解度により選ぶことが出来る。もちろ
ん、ゲンチシン酸の塩およびエステルはパーテク
ネテート溶液に容易に溶解するのが好ましい。し
たがつて、適当なゲンチセートとして、可溶性ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属およびア
ンモニウム塩が挙げられる。ゲンチシン酸のアル
カリ金属塩たとえばナトリウム（好ましい）、カ
リウムおよびリチウム塩は容易に溶解し、したが
つて非常に有効である。ゲンチシン酸ナトリウム
は、5.5水和物として入手され、それは0.5水和物
を強固に保持し、それはゲンチナトレ
（Gentinatre）、ゲンチソツド（Gentisod）およ
びレゲンシアル（Legential）のような登録商標
で入手されそしてサリチレートとほゞ同様に鎮痛
剤およじ発汗剤として使用される。 カチオン（R′）₄である種々のゲンチシン酸アン
モニウム塩も本発明で使用するのに適当である。
これらのものとしてたとえば、ゲンチシン酸のア
ルキルアンモニウム、アルカノルアンモニウムお
よびアリールアンモニウム塩が挙げられる。もち
ろん、アンモニウム塩の溶解度は、窒素原子上の
置換基の数および性質に大きく左右される。一般
に、また本発明で使用されるように、好ましい易
溶性ゲンチセートアンモニウム塩として、R¹が
水素またはC₁〜約C₅ヒドロカルビルであるもの
が挙げられる。本発明で有効なゲンチシン酸の医
薬的に許容出来るアンモニウム塩の非限定的例
は、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチ
ルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、ビ
ス、―（テトラメチルアンモニウム）、２―ヒド
ロキシプロピルアンモニウム、ビス―（２―ヒド
ロキシアンモニウム）、エタノールアンモニウム、
ジエタノールアンモニウム、トリエタノールアン
モニウム、ビス―（トリエタノールアンモニウ
ム）、フエニルアンモニウム、ナフチルアンモニ
ウムおよびキノリルアンモニウム塩である。 アルカリ土類金属ゲンチシン酸塩、たとえばカ
ルシウムおよびマグネシウム塩も溶解性は劣るけ
れども本発明で使用するのに適当である。 重金属たとえば鉄（第一鉄および第二鉄）およ
び錫（第一錫）塩も本発明で使用するのに適当で
ある。第一錫塩および第一鉄塩は特に有効であ
る。何となれば、これらの化合物は各々テクネチ
ウム（Sn⁺²またはFe⁺²）の還元剤およびゲンチ
シン酸イオン安定剤の両方を提供する。 パーテクネテート溶液に十分溶解するゲンチシ
ン酸の医薬的に許容出来るエステル（ゲンチシン
酸のカルボキシル基でエステル化）として、たと
えばゲンチシン酸のC₁〜C₅低級アルキルエステ
ルたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチルおよびフエニルエステ
ルが挙げられる。 ヒドロキシル基でエステル化された可溶性はゲ
ンチセートとして、２，３―および２，５―アル
キル（C₁〜C₅）エステルも挙げられる。これら
は、他のゲンチセートより幾らか有効性が劣る安
定剤である。 還元剤 ゲンチシン酸化合物がパーテクネテート還元剤
と組合せられる本発明の実施態様において、還元
剤の選択は臨界的でない。「パーテクネテート還
元剤」とは、七価テクネチウム（TcO₄ ^-）を三
価、四価および（または）五価テクネチウムに還
元し得る還元イオンを含む化合物、錯体等を包含
する。遊離金属たとえば錫もパーテクネテート還
元剤として使用するために知られているが、未溶
解金属は患者に注入する前にスキヤニング溶液か
ら除去しなければならない。したがつて、還元金
属カチオンを可溶性形で与える金属化合物を使用
することが適当である。 適当なパーテクネテート還元剤は多数の助剤た
とえば充填剤および骨格または他の器官特異性担
体と組合せることが出来る。上記米国特許第
3983227号明細書およびドイツ国特許公開公報第
2618337号明細書に開示されているように、骨格
スキヤニング剤は、パーテクネテート還元剤とし
て硫酸および塩酸の金属塩たとえば塩化第一錫、
塩化第一クロムおよび硫酸第一鉄を骨追求担体と
しての種々の有機ホスホネートおよび（または）
ホスフエートと組合せて用いることにより調製さ
れる。パーテクネテート―99mを還元し得る他の
系として、たとえば酸性チオ硫酸塩、酸性水素硫
酸塩、鉄コロイドおよび酸性硼水素化物が挙げら
れる。米国特許第3735001号（1973年５月22日
付）、3863004号（1975年１月28日付）、3466361号
（1969年９月９日付）、3720761号（19733月13日
付）、3723612号（1973年３月27日）、3725295
（1973年４月３日付）、3803299号（1974年４月９
日付）および3749556号明細書（1973年７月31日
付）（これらはすべて参考して本文に引用）には、
七価パーテクネテートを適当なより低い原子価状
態に還元し得る還元イオンを含む種々のパーテク
ネテート還元剤が開示されている。 ゲンチセートを還元剤と組合せる本発明の実施
態様で使用されるゲンチセート安定剤の量は、組
成物の究極的用途および使用される不活性物質ま
たは充填剤物質の量に応じて変化するであろう。
ゲンチセートが余り多過ぎると、過度の軟組織吸
収が起りかつ器管（特に骨）映像が干渉を受ける
可能性がある。一般に、ゲンチセート＋還元剤組
成物のゲンチセート安定剤：還元剤の重量比は、
約20：１〜約１：20、好ましくは約10：１〜約
１：１、より好ましくは約５：１〜１：１、最も
好ましくは約３：１である。 ゲンチセート安定剤をパーテクネテート溶液に
直接配合することが望ましい場合、可溶性ゲンチ
セート化合物をパーテクネテート源の溶離中また
は後に単に溶解することが出来る。溶離工程は米
国特許第3359121号明細書（参考として本文に引
用）に完全に記載されている。 ゲンチセート安定剤をパーテクネテート溶液に
溶解する関連発明の実施態様において、ゲンチセ
ートの濃度は水性希釈度に応じて幾らか変化する
であろう。現在の商業的パーテクネテート源で
は、約0.1重量％以下、好ましくは0.05重量％以
下、のゲンチセート濃度は、適度の安定性を与え
かつスキヤニング剤の器官分布を干渉しない。約
0.0005〜約0.05％の範囲内の濃度は多くの用途に
完全に許容することが出来る。 関連発明はまた、ゲンチセート安定剤およびパ
ーテクネテート還元剤をパーテクネテート水溶液
に共溶解することを含むテクネチウム基スキヤニ
ング剤を調製する改良方法を包含する。前述した
ように、ゲンチセート化合物およびパーテクネテ
ート還元剤は、パーテクネテート溶液に同時にま
たは連続的に溶解することが出来る。いずれの共
溶解法も改良されたテクネチウム基スキヤニング
剤をもたらす。 器官特異性担体 また、スキヤニング剤は放射性核種を所望の器
官に方向づけるまたは「到達させる」（target）
担体試剤を使用するのが典型である。一般に、そ
のような担体試剤の二つの種類すなわち軟組織器
官たとえば心臓、骨髄、肝臓、脾臓、腎臓および
肺臓に到達させるものおよび石灰化組織たとえば
骨および病理学的石灰化を受け得る組織に到達さ
せるものが存在する。軟組織に対するそのような
担体または「ターゲツト（targetig）」試剤の例
として、コロイド硫黄、アルブミン等が挙げられ
る。骨ミネラルに対してターゲツト試剤とし、水
溶性ホスフエートおよび（好ましくは）ホスホネ
ートが挙げられる。 本発明の目的に対して、スキヤニング剤の調製
において約３〜８、好ましくは約４〜約６、の通
常の生理的に許容出来るPHが使用される。 関連発明の好ましい適当な実施態様において、
安定なテクネチウム基骨格スキヤニング剤は、上
記パーテクネテートを還元するのに十分な量の水
溶性形の金属還元イオンたとえば塩化第一錫を含
有するパーテクネテート還元剤、骨格スキヤニン
グ剤を安定化するのに十分な量の水溶性ゲンチセ
ート化合物および放射性テクネチウムを骨に運ぶ
のに十分な量のモノ―、ジ―またはポリホスホネ
ートから選ばれる骨格特異性（speletal
specific）担体化合物を含む組成物に放射性パー
テクネテート水溶性を直接添加することにより形
成することが出来る。還元剤：ホスホネート：ゲ
ンチセートの比は、走査性能が望ましくないほど
影響されない十分に低い軟組織吸収を以つて骨格
吸収を与えるように調節することが出来る。 広範囲のモノ―、ジ―およびポリホスホネート
が、それらの溶液を患者に注入すると骨格上に濃
縮されることが現在知られている。これらのホス
ホネートは、放射性テクネチウムを骨ミネラルに
「到達させる」働きをする。この目的に使用出来
る種として、下式からなる群より選ばれるモノ
―、シ―およびポリホスホネートが挙げられる。 〔式中各Ｒまたは水素またはCH₂OHであり、ｎ
は３〜10の整数である〕、 〔式中、R₁は水素、炭素数１〜約20のアルキル
炭素数２〜約20のアルケニル、アリール（たとえ
ば、フエニル、ナフチル）、フエニルエテニル、
ベンジル、ハロゲン（たとえば塩素、臭素および
弗素）、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ（た
とえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ―ヒ
ドロキシ―Ｎ―エチルアミノ、アセチルアミノ）、
―CH₂COOH、―CH₂PO₃H₂、CH（PO₃H₂）
（OH）または―〔CH₂C（PO₃H₂）₂〕ｎ―Ｈ〔式中
ｎは１〜15）であり、R₂は水素、低級アルキル
（たとえば、メチル、エチル、プロピルおよびブ
チル）、アミノ、ベンジル、ハロゲン（たとえば、
塩素、臭素および弗素）、ヒドロキシル、―
CH₂COOH、―CH₂PO₃H₂、または
CH₂CH₂PO₃H₂である〕、 〔式中、R₃は水素または低級アルキル（たとえ
ば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）で
ある〕、 〔式中、ＸおよびＹは各々水素またはヒドロキシ
である〕、 および本質的に中性の水溶液中で後述する還
元／錯化物質すなわち第一錫、第一鉄または第一
クロム塩と反応して対応する第一錫、第一鉄また
は第一クロムホスホネート塩を形成する前述のホ
スホネート各々の非毒性塩。 本発明で使用するのに適当な反応性ホスホネー
ト塩（以下医薬的に許容出来る塩と呼ぶ）とし
て、前述のホスホネートのナトリウム、カリウ
ム、アンモニウムおよび低分子量置換アンモニウ
ム（たとえばモノ―、ジ―、およびトリエタノー
ルアミンおよび第四アンモニウム）塩およびこれ
らの混合物が挙げられる。 前記式(1)の使用出来るポリホスホネートとし
て、プロパン―１，２，３―トリホスホン酸、ブ
タン―１，２，３，４―テトラホスホン酸、ヘキ
サン―１，２，３，４，５，６―ヘキサホスホン
酸、ヘキサン―１―ヒドロキシル―２，３，４，
５，６―ペンタホスホン酸、ヘキサン―１，６―
ジヒドロキシ―２，３，４，５―テトラホスホン
酸、ペンタン―１，２，３，４，５―ペンタホス
ホン酸、ヘプタン―１，２，３，４，５，６，７
―ヘプタホスホン酸、オクタン―１，２，３，
４，５，６，７，８―オクタホスホン酸、ノナン
―１，２，３，４，５，６，７，８，９―ノナホ
スホン酸、デカン―１，２，３，４，５，６，
７，８，９，10―デカホスホン酸、およびこれら
酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリウム、
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモノエ
タノールアンモニウム塩が挙げられる。 プロピン―１，２，３―トリホスホン酸および
その塩は、米国特許第82819号明細書（1970年10
月21日出願、米国特許第3743688号明細書）に開
示されている方法により調製することが出来る。 ブタン―１，２，３，４―テトラホスホン酸お
よびその塩は、米国特許第67200号明細書（1970
年８月26日出願、米国特許第3755504号明細書）
に開示されている方法により調製することが出来
る。 高級脂肪族ビシナルポリホスホネートおよびそ
の塩は、米国特許第3584035号明細書（1970年６
月８日付）に開示されている方法により調製する
ことが出来る。 上記（）により包含される使用可能なポリホ
スホネートとして、エタン―１―ヒドロキシ―
１，１―ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、メ
タンヒドロキシジホスホン酸、エタン―１，１，
２―トリホスホン酸、プロピン―１，１，３，３
―テトラホスホン酸、エタン―２―フエニル―
１，１―ジホスホン酸、エタン―２―ナフチル―
１，１―ジホスホン酸、メタンフエニルジホスホ
ン酸、エタン―１―アミノ―１，１―ジホスホン
酸、メタンジクロルジホスホン酸、ノナン―５，
５―ジホスホン酸、ｎ―ペンタン―１，１―ジホ
スホン酸、メタンジフルオロジホスホン酸、メタ
ンジプロモジホスホン酸、プロパン―２，２―ジ
ホスホン酸、エタン―２―カルホキシ―１，１―
ジホスホン酸、プロパン―１―ヒドロキシ―１，
１，３―トリホスホン酸、エタン―２―ヒドロキ
シ―１，１，２―トリホスホン酸、プロパン―
１，３―ジフエニル―２，２―ジホスホン酸、ノ
ナン―１，１―ジホスホン酸、ヘキサデカン―
１，１―ジホスホン酸、ペント―４―エン―１―
ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸、オクタデカ
―９―エン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホ
ン酸、３―フエニル―１，１―ジホスホン酸―プ
ロプ―２―エン、オクタン―１，１―ジホスホン
酸、ドデカン―１，１―ジホスホン酸、フエニル
アミノメタンジホスホン酸、ナフチルアミノメタ
ンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノメタン
ジホスホン酸、Ｎ―（２―ジヒドロキシエチル）
―アミノメタンジホスホン酸、Ｎ―アセチルアミ
ノメタンジホスホン酸、アミノメタンジホスホン
酸、ジヒドロキシメタンジホスホン酸、およびこ
れら酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールア
ンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモ
ノエタノールアンモニウム塩が挙げられる。 特に好ましいポリホスホネートであるエタン―
１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸は、分子
式CH₃C（OH）（PO₃H₂）₂を有する（基による命
名法によれば、この酸は１―ヒドロキシエチリデ
ンジホスホン酸と呼ぶことも出来る）。 本発明の実施においてエタン―１―ヒドロキシ
―１，１―ジホスホン酸の任意の医薬的の許容出
来る塩が使用出来るが、ジナトリウムおよびトリ
ナトリウム塩の混合物が最も好ましい。他のナト
リウム、アンモニウムおよびモノ―、ジ―および
トリエタノールアンモニウム塩およびそれらの混
合物も、塩組成物中のカチオン種の全吸収量を制
御するに際して注意を守る限り適当である。これ
らの化合物は、任意の適当な方法により調製する
ことが出来るが、しかし特に好ましい方法は米国
特許第3400149号明細書（1968年９月３日付）に
開示されている。 本発明で使用出来るメタンヒドロキシジホスホ
ン酸および関連化合物は、たとえばホスゲンとア
ルカリ金属ジアルキルホスハイトとの反応により
調製することができる。これら化合物およびその
製造法の完全な記載は、米国特許第3422137号明
細書（1969年１月14日付）見い出される。 本発明で有効なメタンジヒドロキシホスホン酸
および塩およびその製造法は、米国特許第
3497313号明細書（1970年２月24日付）に開示さ
れている。 本発明で有効なメタンジホスホン酸および関連
化合物は、米国特許第3213030号明細書（1965年
10月19日付）に詳述されている。そのような化合
物の好ましい製造法は、米国特許第3251907号明
細書（1966年５月17日付）に開示されている。 本発明の組成物で使用することが出来るエタン
―１，１，２―トリホスホン酸および関連化合物
ならびにその製造法は、米国特許第3551339号明
細書（1970年12月29日付）に詳述されている。 本発明で有効なプロパン―１，１，３，３―テ
トラホスホン酸および関連化合物およびその製造
法は、米国特許第3400176号明細書（1968年９月
13日付）に詳述されている。高級メチレン中断メ
チレンジホスホネート重合体は、エチレン―１，
１―ジホスホネートの重合により調製することが
出来る。 ペンタン―２，２―ジホスホン酸および関連化
合物は、G.M.Kosolopoff、J.Amer.Chem.Soc.
75．1500（1953）に記載されている方法により調
製することが出来る。 上記（）の使用可能なホスホネートとして下
記のものが挙げられる。 メタンシクロブチルヒドロキシジホスホン酸メ
タンシクロペンチルヒドロキシジホスホン酸メタ
ンシクロヘキシルヒドロキシジホスホン酸メタン
シクロヘプチルヒドロキシジホスホン酸メタンシ
クロオクチルヒドロキシジホスホン酸メタンシク
ロノニルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロデ
シルヒドロキシジホスホン酸上記メタンシクロア
ルキルヒドロキシジホスホン酸のナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、モノエタノールアンモニ
ウム、ジエタノールアンモニウムおよびトリエタ
ノールアンモニウム塩ならびにこれら酸の任意の
他の医薬的に許容出来る塩の各々も骨格を選択的
に求める。 式（）のホスホネートは、米国特許第
3584125号明細書（1971年６月８日付）に詳述さ
れている方法により調製することが出来る。 本発明の目的にとつて式（）の好ましいホス
ホネートは、トリス（ホスホノメチル）アミン、
トリス（１―ホスホノエチル）アミン、トリス
（２―ホスホノ―２―プロピル）アミン、および
それらの医薬的に許容出来る塩である。トリス
（ホスホノメチル）アミンが特に好ましい。下記
のものも使用することが出来る化合物の例であ
る。 (a) ビス（ホスホノメチル）―１―ホスホノエチ
ルアミン、 (b) ビス（ホスホノメチル）―２―ホスホノ―２
―プロピルアミン、 (c) ビス（１―ホスホノエチル）ホスホノメチル
アミン、 (d) ビス（２―ホスホノ―２―プロピル）ホスホ
ノメチルアミン、 (e) トリス（１―ホスホノ―１―ペンチル）アミ
ン、 (f) ビス（ホスホノメチル）２―ホスホノ―２―
ヘキシルアミン、および (g) 酸(a)〜(f)の医薬的に許容し得る塩、たとえば
ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ジエタノールアンモニ
ウムおよびモノエタノールアンモニウム塩。 トリス（ホスホノアルキル）アミンは、たとえ
ばまず下記の反応により対応するエステルを調製
することによつて調製することが出来る。 〔式中、Ｒはアルキルであり、R₁およびR₂は水
素または低級アルキルである〕。 遊離酸は、強鉱酸たとえば塩酸を用いてエステ
ルを加水分解することにより調製することが出来
る。塩はもちろん酸を所望のカチオンの塩基で中
和することにより調製される。トリス（ホスホノ
アルキル）アミンの調製は、カナダ国特許753207
号明細書（1967年２月21日付）に詳述されてい
る。 式（）のホスホネートとして下記のものが挙
げられる。(1)３，３，４，４，５，５―ヘキサフ
ルオロ―１，２―ジホスホノシクロペント―１―
エン、(2)３，３，４，４―テトラフルオロ―１，
２―ジホスホノシクロブト―１―エン、および(3)
３，３，４，４，５，５，６，６―オクタフルオ
ロ―１，２―ジホスホノシクロヘクス―１―エ
ン。 パーフルオロジホスホノシクロアルケンは、た
とえばJ.Org.Chem.31、＃５、P.1521に詳述され
ている方法によりトリアルキルホスフアイトを
１，２―ジクロルパーフルオロシクロアルク―１
―エンと反応させることにより調製することが出
来る。 式（）のホスホネートは、本文で環状テトラ
ホスホン酸と呼ばれる。この化合物およびその医
薬的に許容出来る塩は、任意の適当な方法により
調製することが出来るが、しかし特に好ましい方
法は米国特許第3387024号明細書（1968年６月４
日付）に開示されている。 上記式（）により包含される使用可能なホス
ホネートは、エタン―１，２―ジカルボキシ―１
―ホスホン酸およびこれらの酸の医薬的に許容し
得る塩、たとえばナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノ
ールアンモニウムおよびモノエタノールアンモニ
ウム塩である。上記式（）はシス異性体を代表
するものであるが、対応するトランス異性体も有
効である。以下エテン―１，２―ジカルボキシ―
１―ホスホン酸またはその塩に言及する場合こと
わりがない限りシス―およびトランス―異性体お
よびそれらの混合物を意図するものとする。 本発明で有効なエテン―１，２―ジカルボキシ
―１―ホスホン酸および関連化合物は、アセチレ
ンジカルボン酸のエステルとジアルキルホスフア
イトとを反応させ、次いで加水分解および酸化を
行うことにより調製することが出来る。この方法
は、米国特許第3584124号明細書（1971年６月８
日付）に詳述されている。 式（）のナトリウム塩は、米国特許第
3641126号明細書に記載されているように２―ハ
ロエタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン
酸と約３当量の水酸化ナトリウムとの転位反応に
よりつくることができる。 式（）のホスホネートは、ドイツ国特許公開
公報第2026078号明細書の方法によりつくること
が出来る。 上記式（）の使用可能なカルボキシホスホネ
ートとして、エタン―１，２―ジカルボキシ―
１，２―ジホスホン酸、エタン―１，２―ジカル
ボキシ―１，２―ジヒドロキシ―１，２―ジホス
ホン酸、エタン―１，２―ジカルボキシ―１―ヒ
ドロキシ―１，２―ジホスホン酸、およびこれら
酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリウム、
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモノエ
タノールアンモニウム塩が挙げられる。 本発明において好ましいカルボキシホスホネー
トであるエタン―１，２―ジカルボキシ―１，２
―ジホスホン酸は、分子式 CH（COOH）（PO₃H₂）CH（COOH）（PO₃H₂）
を有する。この酸の最も適当な結晶塩は、酸水素
の３つ、４つまたは５つがナトリウムで置換され
る場合に得られる。 本発明の実施において、エタン―１，２―ジカ
ルボキシ―１，２―ジホスホン酸の任意の医薬的
に許容出来る塩を使用することが出来るが、テト
ラナトリウム二水素塩、トリナトリウム三水素
塩、ジナトリウム四水素塩、トリナトリウム五水
素塩およびこれらの混合物が有効である。他のカ
リウム、アンモニウム、およびモノ―、ジ―およ
びトリ―エタノールアンモニウム塩およびこれら
の混合物も、塩組成物中のカチオン種の全吸収量
を制御するに際して注意を守る限り適当である。 エタン―１，２―ジカルボキシ―１，２―ジホ
スホン酸およびその適当な塩は、任意の適当な方
法により調製することが出来る。たとえば、
Pudovic.“Soviet Research on
OrganoPhosphorus Compounds”1949―1956、
Part、547―85cに記載の反応を用いてエタン
―１，２―ジカルボキシ―１，２―ジホスホン酸
のエステル（このものは次いで通常の加水分解反
応により遊離酸形に変換することが出来る）を調
製することが出来る。アルカリ化合物たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸塩による
中和を用いて酸の所望の塩を調製することが出来
る。これら化合物調製の詳細な記載は、米国特許
第3562166号明細書（1971年２月９日付）に記載
されている。 本発明で有効なエタン―１，１―ジカルボキシ
―１，２―ジヒドロキシ―１，２―ジホスホン酸
および関連化合物は、エタン―１，２―ジカルボ
キシ―１，２―ジホスホン酸のエステルおよびア
ルカリ金属ハイポハライトを反応させ、次いで加
水分解および鹸化を行つて調製することが出来
る。この方法は、米国特許第3579570号明細書
（1971年５月18日付）に詳述されている。 本発明の実施において、前記ホスホン酸および
（または）塩の混合物を使用することが出来る。 本発明の非常に好ましい実施態様において、ジ
ナトリウム対トリナトリウム塩のモル比が約４：
１〜１：１、より好ましくは３：１〜１：１であ
るジナトリウム―およびトリナトリウム―エタン
―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホネート塩の
混合物は、パーテクネテート還元剤でゲンチセー
ト安定剤および還元金属イオンと共に使用され
る。これらの好ましいホスホネート／還元イオ
ン／ゲンチセート混合物は、優れた安定性および
骨格吸収およびほとんどない位の軟組織吸収と共
に特に良好なスキヤン（scintiscan）を与える。 アミノホスホネート、特に米国特許第4054598
および3962432号明細書（参考として本文に引用）
に開示されているアミノプロパンジホスホネート
もゲンチセートで安定化された骨スキヤニング剤
の調製に有効である。 例 下記の諸例によつて、本発明を説明する。示さ
れる各成分の量はmgである。 例〜XIは関連発明による実施例であり、例XII
〜は本発明による実施例である。 【表】 ート
【表】 ート
例〜の組成物の各々は、商業的テクネチウ
ム源からパーテクネテート―99m溶液を約５ml添
加しそして完全に振盪すると、人間の患者に静脈
注射するのに適した骨格スキヤニング剤を与え
る。そのような骨格スキヤニング剤の使用中安定
性は、３時間以上であり、これは通常の病院条件
下で十分である。約50―100Kg体重の成人で約１
mlの骨格スキヤニング溶液を使用し、約30秒にわ
たつて徐々に注入するのが好ましい。もちろん、
キツトは単一のガラスびんから所望のスキヤニン
グ剤を達成するのに十分な試剤を調製することが
出来るように上記量の倍数または分数を含有する
ことが出来る。 下記の例XIは、ゲンチセート安定剤を溶解して
有するパーテクネテート溶液を説明するものであ
る。 例 XI 0.1mgのゲンチシン酸ナトリウムを含有する捕
集ガラスびんをパーテクネテート―99m発生器の
オリフイスに置く。塩水溶出液をガラスびんに集
め、ゲンチシン酸ナトリウムを完全に溶解する。 溶解ゲンチシン酸ナトリウムを含有する約５ml
のパーテクネテート溶液を、エタン―１―ヒドロ
キシ―１，１―ジホスホン酸のナトリウム塩5.9
mgおよび塩化第一錫0.16mgを含むパーテクネテー
ト還元剤に添加する。完全な振盪後、人間の患者
に静注注射するのに適当な安定な骨スキヤニング
剤が調製される。 上記例において、ゲンチシン酸ナトリウムの代
りに、等価量のゲンチシン酸、ゲンチシン酸メチ
ル、ゲンチシン酸エチル、ジエタノールアミンゲ
ンチセート、ゲンチシン酸カルシウム、ゲンチシ
ン酸マグネシウム、ゲンチシン酸カリウム、およ
びテトラメチルアンモニウムゲンチセートを使用
し、安定なスキヤニング剤を調製する。 例 XII 成 分 量（mg） ゲンチシン酸ナトリウム 0.20 塩化第一錫 1.30 ピロリン酸ナトリウム^* 40.0 ＊米国特許第4016249号明細書に開示 例XIIの組成物は、上記成分を単に混合すること
により調製され、上記方法で使用される。 別法として、例の組成物は、成分を水（20
ml）に溶解し、濾過により滅菌しそして標準装置
を用いて凍結乾燥することにより調製される。 非常に好ましいゲンチセート安定化骨スキヤニ
ング剤は次の通りである。 例 成 分 量（mg） EHDP^* 5.9 SnCl₂ 0.16 ゲンチシン酸 0.50 NaCl 26.5 ＊エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホ
ン酸のジ―およびトリ―ナトリウム塩の混合物 成分を乾式混合する。商業的パーテクネテート
源からの溶出液５mlを例の組成物の一つのガ
ラスびんに添加すると、五つのスキヤニングに十
分な溶液が得られる。 例の組成を、EHDPの代りに等量の３―ア
ミノ―１―ヒドロキシプロパン―１，１―ジホス
ホン酸を用いて修正し、安定化された骨映像試剤
を得る。 例 エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホネ
ート（ジ―およびトリ―ナトリウム塩の混合物）
（5.9mg）、塩化第一錫（0.16mg）およびゲンチシ
ン酸（0.50mg）を１mlの脱酸素水に室温で溶解す
る。水溶液をミリポア（millipore）フイルター
で濾過し、商業的装置で凍結乾燥する。 前述のようにして調製した凍結乾燥粉末を商業
源からの約５mlのパーテクネテート―99m溶液と
混合する。凍結乾燥粉末は容易に溶解し、静脈注
射用に適した安定な骨格スキヤニング剤が得られ
る。 別法として、ゲンチシン酸第一錫、ゲンチシン
酸第一鉄およびゲンチシン酸第一クロムを、化学
量論的量のゲンチシン酸および各金属ハライドを
酸素を含有しない水中で混合することにより調製
し、金属ゲンチシン酸塩を前述の種類の組成物に
おいて結合された還元剤／安定化剤として使用す
る。 前記から分るように、ゲンチセート安定剤は、
^99mTc基スキヤニング剤に対して優れた貯蔵安
定性および使用中安定性を与える。器官特異担体
たとえば有機ホスホネートまたは無機ホスホフエ
ートをそのような組成物で記載された方法で用い
る場合、ゲンチセート：担体の重量比は約10：１
〜約１：30、好ましくは１：１〜約１：20、最も
好ましくは約１：５〜約１：12であるのが好まし
い。 当業界で開示されているように、そのような組
成物における還元剤：担体の重量比は一般に１：
50〜約１：20であるが、この比は使用される器官
特異担体の種類により変化することが出来る。ゲ
ンチセート安定剤はこれらの比をたいして変化さ
せない。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ゲンチシン酸第一錫、ゲンチシン酸第一鉄お
   よびゲンチシン酸第一クロムから選ばれた、水溶
   性組成物の約0.0005乃至0.1重量％未満のゲンチ
   シン酸塩を含むテクネチウム―99m基放射線写真
   用スキヤニング剤の調製において有用な水溶性組
   成物。