JPS6155503B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３・４・５−トリメトキシベンズアミ
ドピリジンの製造方法に関するものである。

（先行技術） ３・４・５−トリメトキシベンズアミドピリジ
ンにはα、β、γの３種の異性体があり、これら
はいずれも医薬品、例えば潰瘍治療剤として有用
な３・４・５−トリメトキシベンズアミドピペリ
ジン、Ｎ−アミノベンゾイル−３・４・５−トリ
メトキシベンズアミドピペリジン（特公昭50−
28436号公報；「基礎と臨床」12、3422
（1978）；J.med.chem.、14、357（1971）参照）
などの合成中間体である。３・４・５−トリメト
キシベンズアミドピリジンは、従来いずれもベン
ゼンなどの有機溶媒中で過剰の有機または無機の
塩基存在下にハロゲン化３・４・５−トリメトキ
シベンゾイルと相当するアミノピリジンとを反応
させることによつて製造されていた（O.H.
Hankovsky、H.Hideg、J.med.chem.、９、151
（1966）；T.Irikura、K.Kasuga、J.med.chem.
、14、357（1971）参照）。しかしながら、この方
法によるときはまず３・４・５−トリメトキシ安
息香酸を適当なハロゲン化剤、たとえば塩化チオ
ニル、三塩化リン、五塩化リンなどによつてハロ
ゲン化３・４・５−トリメトキシベンゾイルとす
る必要があるため、操作が繁雑であるほかに公害
対策上も問題があるので、工業的実施には難点が
少なくなかつた。

他方、３・４・５−トリメトキシ安息香酸とア
ミンからのアミド合成についてはモルホリン、ピ
ペリジンあるいはピロリジンなどの異節環状第二
級アミンにつきベンゼン、トルエンなどの溶媒中
で、ピリジンなどの第三級アミンの存在下または
不存在下に塩化チオニルまたは三塩化リンを作用
させて相当する酸アミドを合成した例があるに過
ぎない（英国特許第872350号（1961年）参照）。

オキシ塩化リンは塩化チオニル、三塩化リン、
五塩化リンなどのハロゲン化剤と異なり、通常は
遊離のカルボン酸とは反応せず、カルボン酸のア
ルカリ塩とのみ反応して酸塩化物をつくるとされ
ている（実験化学講座、第19巻、459頁、丸善、
1959年参照）。これに関連して、ドイツ特許第
642519号（1937年）および西独特許第1245958
（1967年）には、いずれもカルボン酸に対しかな
り過剰のオキシ塩化リンを用いて、等モルのハロ
ゲン化アルカリ、あるいは触媒量の第一級および
または第二級アミンまたは対応する酸アミドの存
在下において、高温かつ長時間の反応によつてカ
ルボン酸塩化物を製造し得ることが示されてい
る。

（解決すべき課題） 本発明者は、前述のように製造、取扱いおよび
公害上問題のある酸ハロゲン化物を使用せずに、
その合成法が周知である３・４・５−トリメトキ
シ安息香酸（たとえばC.S.Marvel et al.、Org.
Syn.Coll.、Vol.I、p.537参照）から３・４・５−
トリメトキシベンズアミドピリジンを１段階で製
造できれば非常に好都合であると考え、鋭意研究
を重ねた結果、本発明に到達した。

（本発明の構成） 本発明は３・４・５−トリメトキシ安息香酸、
オキシ塩化リンおよびアミノピリジンをピリジン
塩基の存在下で反応させることを特徴とする３・
４・５−トリメトキシベンズアミドピリジンの製
造方法である。

以下に本発明の細目について詳説する。

（反応剤のモル比） 本発明の好ましい実施態様においては、３・
４・５−トリメトキシ安息香酸１モルに対して、
約0.5〜0.55モルのオキシ塩化リンおよび約１モ
ルのアミノピリジンを約１〜1.1モルのピリジン
塩基の存在下で反応させる。

（ピリジン塩基） 本発明ではピリジン塩基を反応に共同させるの
であるが、それ以外の塩基たとえばトリエチルア
ミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンなどの第三級ア
ミンを使用すると、目的とするアミドピリジンを
高品質かつ高収率に合成することができないこと
は、意外な事実である（後記の参考例参照）。

使用できるピリジン塩基としてはピリジン自身
のほか、α−、β−、γ−ピコリンなどが好都合
である。そのほかルチジン類、コリジン類なども
用いられるが、これらは水に対する溶解度に制限
があつたり、難溶性であつたりして上述の低級同
族体よりは不利である。またアミノピリジン自身
は操作、後処理、製品の品質などの点からみて好
ましくない。これらのピリジン塩基は単独あるい
は２種以上の混合物として使用できる。その所要
量は３・４・５−トリメトキシ安息香酸１モルに
対して少くとも１モルであるが、特に溶媒をも兼
ねて６〜７モルを用いるときは上記ピリジン塩基
が水溶性であるため、後述する生成アミドの取出
しに当つて溶媒留去の必要がないから、実際の操
作上非常に便利である。ピリジン塩基の量が少な
いときは撹拌や反応を容易にするため、不活性溶
媒を使用することが好都合である。

（不活性溶媒） 上記のとおり本発明においては、撹拌および反
応を容易にするために不活性溶媒を使用すること
ができる。不活性溶媒を例示すれば、クロロホル
ム、メチルクロロホルム、トリクロロエチレン、
ベンゼンおよびトルエンなどである。不活性溶媒
の使用量には格別の重要性はなく、撹拌および反
応を容易にする程度に使用すれば十分である。

（試薬の添加順序） 本発明の方法を実施するに当つては、オキシ塩
化リンを除く全試薬を混合したのち、冷却下に過
度の発熱を抑えながらオキシ塩化リンを滴下して
から、撹拌、加温して反応させてもよいが、また
アミノピリジンを除く試薬を上に準じて混合し、
ついでアミノピリジンを添加して反応させること
もできる。別法として、３・４・５−トリメトキ
シ安息香酸とオキシ塩化リンとを混合、加熱して
反応させ、ついでピリジン塩基を加えてからアミ
ノピリジンを添加して反応させるか、あるいは
３・４・５−トリメトキシ安息香酸とオキシ塩化
リンとを混合、加熱して反応させ、ついでアミノ
ピリジンのピリジン塩基中溶液を滴下したのち反
応させるなどの方法を採用することもできる。た
だし、いずれの場合もアミノピリジンの添加はピ
リジン塩基の添加と同時か、あるいはそれ以後で
あることが望ましい。

（反応温度および時間） 本発明方法を実施する反応温度は生成物の分
解、副反応の生起などを避けるため反応系の還流
温度以下、通常40〜100℃、より好ましくは60〜
80℃の範囲がよい。また反応時間は反応温度、不
活性溶媒の共存するか否かなどの条件によつて変
るが、普通は20分〜５時間程度を要する。

（生成物の回収） 反応液中から目的生成物を回収するには、不活
性溶媒が共存しない場合は反応液をそのまま、ま
たは不活性溶媒の共存下で反応させた場合にはま
ず溶媒を減圧留去した後に反応物を大量の水中に
投入し、アルカリでPHを調整することによりまず
１番晶を析出させ、これを別したのち母液を濃
縮して２番晶をとり、これらを合して所望により
適当な精製法に付するのが便利である。あるいは
反応物を上に述べたように大量の水中に投入し、
PHを調整後、直ちに濃縮してから析出する結晶を
取り出して以下同様に処理してもよい。ここでPH
を調整するのに用いるアルカリは弱アルカリであ
ることが必要で、通常は重炭酸アルカリ、たとえ
ば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムあるい
は重炭酸アンモニウムなどが生成物の分解を招く
おそれが少ないので好ましい。これらの重炭酸ア
ルカリの添加は固体のままか、あるいは水溶液の
状態で行なうことができる。調節するPHの範囲は
６〜10、より好ましくは７〜９程度である。

（発明の効果） 本発明では、前述したように酸ハロゲン化物を
使用しないので公害問題を惹起することなく、ま
た操作が簡潔化される。更に、オキシ塩化リンを
用いる従来法ではこれをカルボン酸に対してかな
り過剰に使用する必要があつたが、本発明ではカ
ルボン酸より少ないモル割合のオキシ塩化リンを
用いて緩和な条件下で高品質の３・４・５−トリ
メトキシベンズアミドピリジンを高収率で製造で
きるので、その工業的価値はきわめて大きい。

（発明の実施態様） 次に実施例により本発明の実施態様を説明する
が、本発明は下記の実施例により何ら限定される
ものではない。

実施例 １ 温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管、滴下
ロートおよび撹拌機を備えた200ml四口コルベン
を用いて３・４・５−トリメトキシ安息香酸8.5
ｇ（0.04モル）をクロロホルム50mlおよびピリジ
ン10.5ｇ（0.133モル）に溶解し、オキシ塩化リ
ン3.4ｇ（0.022モル）を30〜40℃で10分間に滴下
した。ついで60〜70℃に１時間撹拌したのち50℃
に冷却し、３−アミノピリジン3.8ｇ（0.04モ
ル）をクロロホルム20mlに溶解した溶液を滴下
後、40分間加熱還流した、反応終了後50℃まで冷
却して水40mlを加え、減圧下に溶媒を留去し、得
られた結晶性残渣を水150mlに懸濁させ、重炭酸
ナトリウムで中和してPH８とし、冷却して析出し
た結晶を別、水洗、乾燥して粗３−（３・４・
５−トリメトキシベンズアミド）ピリジンの１番
晶9.5ｇを得た。液は減圧下に蒸発乾固したの
ち水50mlを加え、冷却後別、水洗、乾燥して２
番晶0.1ｇを得た。また２番晶の液を塩酸で酸
性にして1.1ｇの未反応３・４・５−トリメトキ
シ安息香酸が回収された（このものの同定には
KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルを用い
た）。得られた粗３−（３・４・５−トリメトキシ
ベンズアミド）ピリジンは合計9.6ｇで収率は消
費された３・４・５−トリメトキシ安息香酸に対
して95.5％であつた。得られた粗生成物をメタノ
ールから再結晶後の生成物は次の物性を示した。

融点 159.6℃ （文献値158〜160℃、T.Irikura etal、J.
med.chem.、14、357（1971）参照） 元素分析値 計算値： Ｃ 62.50％、Ｈ 5.59％ 測定値： Ｃ 62.43％、Ｈ 5.63％ 実施例 ２ 実施例１においてピリジン量を3.5ｇ（0.044モ
ル）に減じたほかは同様に反応を行なつて7.0ｇ
の粗３−（３・４・５−トリメトキシベンズアミ
ド）ピリジンを得た。液からは２番晶はほとん
ど得られず、未反応の３・４・５−トリメトキシ
安息香酸2.9ｇが回収された。粗生成物の収率は
消費された３・４・５−トリメトキシ安息香酸に
対して92.0％であつた。なお、粗生成物の同定に
はKBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルを用
い、実施例１で得られたものと全く同一であるこ
とが確認された。

実施例 ３ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸8.5ｇ
（0.04モル）をベンゼン50mlおよびα−ピコリン
12.4ｇ（0.133モル）に溶解し、オキシ塩化リン
3.4ｇ（0.022モル）を30〜40℃で10分間に滴下し
たのち約70℃で１時間撹拌し50℃まで冷却し、こ
こで３−アミノピリジン3.8ｇ（0.04モル）を固
体のまま30分間に添加、更に75〜80℃で40分間反
応させた。反応終了後50℃に冷却、水40mlを加え
てから減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性残
渣を実施例２と同様に処理して9.4ｇの粗３−
（３・４・５−トリメトキシベンズアミド）ピリ
ジンを得た。液からは未反応の３・４・５−ト
リメトキシ安息香酸1.1ｇが回収された。粗生成
物の収率は消費された３・４・５−トリメトキシ
安息香酸に対し93.5％であつた。なお粗生成物お
よび回収原料の同定にはKBr錠剤法による赤外線
吸収スペクトルを用いた。

実施例 ４ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸8.5ｇ
（0.04モル）をクロロホルム50mlおよびピリジン
21ｇ（0.265モル）に溶解し、オキシ塩化リン3.4
ｇ（0.022モル）を30〜40℃で10分間に滴下し、
ついで70℃に１時間撹拌し50℃まで冷却した。次
に３−アミノピリジン3.8ｇ（0.04モル）を５ｇ
（0.063モル）のピリジンに溶解した溶液を滴下
し、75℃で50分間加熱還流したのち50℃まで冷却
した。これに水40mlを加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性残渣を実施例２と同様に処理
して粗３−（３・４・５−トリメトキシベンズア
ミド）ピリジン8.9ｇを得た。また液からは未
反応の３・４・５−トリメトキシ安息香酸1.3ｇ
が回収された。回収原料を考慮した粗生成物の収
率は91.0％であつた。なお、粗生成物および回収
原料の同定にはKBr錠剤法による赤外線吸収スペ
クトルを用いた。

実施例 ５ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸8.5ｇ
（0.04モル）をピリジン16.8ｇ（0.212モル）に溶
解し、オキシ塩化リン3.4ｇ（0.022モル）を30〜
40℃で10分間に滴下したのち70℃で１時間撹拌
し、50℃に冷却した。ついで３−アミノピリジン
3.8ｇ（0.04モル）を４ｇ（0.051モル）のピリジ
ンに溶解した溶液を滴下し、75〜80℃で40分間反
応させた。反応終了後50℃まで冷却し、水150ml
を加え、反応液を重炭酸ナトリウムで中和して、
PH８とし、冷却して析出した結晶を別、水洗、
乾燥して粗３−（３・４・５−トリメトキシベン
ズアミド）ピリジンの１番晶9.5ｇを得た。液
を更に濃縮、冷却して同様に処理し、２番晶1.6
ｇを得た。粗生成物の合計量11.1ｇ、収率96.1
％。なお２番晶の液を塩酸で酸性にしても未反
応の３・４・５−トリメトキシ安息香酸は回収さ
れなかつた。また生成物の同定にはKBr錠剤法に
よる赤外線吸収スペクトルを用いた。

実施例 ６ 実施例５の３−アミノピリジンを４−アミノピ
リジンに代え、実施例５と同様に反応を行なつ
た。反応液を重炭酸ナトリウムで中和してPH８と
したのち、直ちに減圧濃縮して総液量を約40mlと
し、冷却後析出した結晶を別、水洗、乾燥して
10.9ｇの粗４−（３・４・５−トリメトキシベン
ズアミド）ピリジンを得た。収率94.4％。なお
液からは原料３・４・５−トリメトキシ安息香酸
は回収されなかつた。ここに得られた粗生成物を
メタノールから再結晶すると、次の物性を示す精
製物が得られた。

融点 168.2℃ （文献値166〜168.5℃、T.Irikura、etal.J.
med.chem.、14、357（1971）） 元素分析値 計算値 Ｃ 62.50％、Ｈ 5.59％ 測定値 Ｃ 62.42％、Ｈ 5.56％ 実施例 ７ 実施例６の４−アミノピリジンを２−アミノピ
リジンに代え、他は実施例６と全く同様にして粗
２−（３・４・５−トリメトキシベンズアミド）
ピリジン10.7ｇを得た。収率92.7％。液からは
原料３・４・５−トリメトキシ安息香酸は回収さ
れなかつた。なおここに得られた粗生成物をメタ
ノールから再結晶して得られた精製物の物性は次
のとおりであつた。

融点 57.2℃ （文献値55〜57℃、O.H.Hankovsky etal.J.
med.chem.、９、151（1966）） 元素分析値 計算値 Ｃ 62.50％、Ｈ 5.59％ 測定値 Ｃ 62.54％、Ｈ 5.55％ 実施例 ８ 実施例２においてピリジンの代りにβ−ピコリ
ン4.1ｇ（0.044モル）を用い、他は実施例２と同
様に反応および後処理を行なつて粗３−（３・
４・５−トリメトキシベンズアミド）ピリジン
8.5ｇと未反応３・４・５−トリメトキシ安息香
酸1.7ｇを得た。粗生成物の収率は消費された
３・４・５−トリメトキシ安息香酸に対して92.0
％であつた。なお粗生成物と回収原料の同定には
KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルを用い
た。

実施例 ９ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸4.2ｇ
（0.02モル）をクロロホルム25mlに溶解し、オキ
シ塩化リン30〜40℃で５分間に加えた。ついで64
℃で1.5時間撹拌還流し、30℃に冷却してピリジ
ン1.8ｇ（0.022モル）をクロロホルム５mlで希釈
した溶液を加え、５分後反応液の温度を50℃に上
げ、３−アミノピリジン1.9ｇ（0.02モル）を10
mlのクロロホルムに溶解した溶液を滴下した。つ
いで４時間加熱還流したのち50℃に冷却し、水20
mlを加えてから減圧下に溶媒を留去し、得られた
結晶性残渣を150mlの水に懸濁させ、重炭酸ナト
リウムでPH８とし、冷却後別、水洗、乾燥して
4.2ｇの粗３−（３・４・５−トリメトキシベンズ
アミド）ピリジンを得た。また液からは未反応
の３・４・５−トリメトキシ安息香酸0.8ｇが回
収された。粗生成物の収率は消費された原料３・
４・５−トリメトキシ安息香酸に対して90.9％で
あつた。なお、粗生成物と回収原料の同定には
KBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルを用い
た。

実施例 10 ３・４・５−トリメトキシ安息香酸4.2ｇ
（0.02モル）、３−アミノピリジン1.9ｇ（0.02モ
ル）をピリジン10.5ｇ（0.133モル）に容解し、
30〜40℃でオキシ塩化リン1.7ｇ（0.011モル）を
10分間に加え、ついで75〜80℃に2.5時間撹拌し
てから50℃に冷却し、水20mlを加えたのち、減圧
下に溶媒を留去した。得られた結晶性残渣を水
100mlに懸濁し、重炭酸ナトリウムで中和してPH
８とし、冷却、別、水洗、乾燥して粗３−
（３・４・５−トリメトキシベンズアミド）ピリ
ジン5.3ｇを得た。収率92.9％。液からは未反
応３・４・５−トリメトキシ安息香酸は全く回収
されなかつた。なお粗生成物の同定にはKBr錠剤
法による赤外線吸収スペクトルを用いた。

実施例 11 ３・４・５−トリメトキシ安息香酸4.2ｇ
（0.02モル）、３−アミノピリジン1.9ｇ（0.02モ
ル）をクロロホルム25mlおよびピリジン1.8ｇ
（0.022モル）に溶解し、オキシ塩化リン1.7ｇ
（0.011モル）を30〜40℃で10分間に滴下したの
ち、65℃で４時間撹拌、還流した。50℃に冷却
後、水20mlを加え、以下実施例10と同様に処理し
て粗３−（３・４・５−トリメトキシベンズアミ
ド）ピリジン4.5ｇを得た。液からは未反応の
３・４・５−トリメトキシ安息香酸0.6ｇが回収
された。粗生成物の収率は消費された３・４・５
−トリメトキシ安息香酸に対して92.0％であつ
た。なお粗生成物および回収原料の同定にはKBr
錠剤法による赤外線吸収スペクトルを用いた。

以下の参考例は、ピリジン塩基を使用しない場
合（参考例１）およびピリジン塩基の代りにＮ・
Ｎ−ジメチルアニリン（参考例２）またはトリエ
チルアミン（参考例３）を用いた場合には純粋な
高品質の３・４・５−トリメトキシベンズアミド
ピリジンを高収率で得ることができないことを示
すものである。

実施例 12 ３・４・５−トリメトキシ安息香酸8.5ｇ
（0.04モル）にオキシ塩化リン13.6ｇ（0.088モ
ル）を加えたのち60℃で１時間撹拌し、40℃に冷
却した。ついでピリジン10.5ｇ（0.133モル）を
冷却しながら滴下したのち、３−アミノピリジン
3.8ｇ（0.04モル）を10.5ｇ（0.133モル）のピリ
ジンに溶解した溶液を30℃〜40℃で滴下し、75℃
〜80℃で40分間反応させた。

反応終了後50℃まで冷却し水150ml中へ徐々に
加えた。ついで重炭酸ナトリウムで中和してPH８
とし冷却して析出した結晶をろ別、水洗、乾燥し
て粗３−（３・４・５−トリメトキシベンズアミ
ド）ピリジン9.0ｇを得た。収率78.3％ また生成物の同定にはKBr錠剤法による赤外線
吸収スペクトルを用いた。

参考例 １ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸8.5ｇ
（0.04モル）をクロロホルム50mlに溶解し、オキ
シ塩化リン3.4ｇ（0.022モル）を30〜40℃で５分
間に滴下し、ついで64℃で１時間加熱還流したの
ち50℃に冷却し、３−アミノピリジン3.8ｇ
（0.04モル）をクロロホルム20mlに溶解した溶液
を滴下し、更に４時間加熱還流した。反応終了後
50℃まで冷却し、水40mlを加え、減圧下に溶媒を
留去して結晶性残渣を得、これを実施例２と同様
に処理して粗生成物6.8ｇを得た。このものはそ
のKBr錠剤法による赤外線吸収スペクトルから、
３−（３・４・５−トリメトキシベンズアミド）
ピリジンと他の未知化合物との混合物であること
がわかつた。また粗生成物からの液を塩酸で酸
性にしたところ、未反応の３・４・５−トリメト
キシ安息香酸1.6ｇが回収された（KBr錠剤法に
よる赤外線吸収スペクトルで確認）。

参考例 ２ 実施例２においてピリジンの代りにＮ・Ｎ−ジ
メチルアニリン5.4ｇ（0.044モル）を用い、他は
実施例２と全く同様に反応処理を行い、粗生成物
8.9ｇを得た。このものはそのKBr錠剤法による
赤外線吸収スペクトルが参考例１で得られた粗生
成物のそれに類似し、組成比こそかなり異なるが
同様の混合物であることが示された。また液か
らは未反応の３・４・５−トリメトキシ安息香酸
0.6ｇが回収された（KBr錠剤法による赤外線吸
収スペクトルで確認）。

参考例 ３ 実施例１においてピリジンの代りにトリエチル
アミン13.4ｇ（0.132モル）を用い、実施例１と
同様に反応処理を行ない、粗３−（３・４・５−
トリメトキシベンズアミド）ピリジン6.1ｇを得
た。収率52.8％。このもののKBr錠剤法による赤
外線吸収スペクトルは実施例１で得られたものと
ほとんど一致したが、生成物を含む反応液が着色
し、タール状化したため、別された粗生成物も
着色が甚だしく、メタノール溶液での脱色、再結
晶によつても十分な脱色効果は得られず、再結晶
収率も56.7％と低かつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸、オキシ
   塩化リンおよびアミノピリジンをピリジン塩基の
   存在下で反応させることを特徴とする３・４・５
   −トリメトキシベンズアミドピリジンの製造方
   法。 ２ ３・４・５−トリメトキシ安息香酸１モルに
   対して、約0.5〜0.55モルのオキシ塩化リンおよ
   び約１モルのアミノピリジンを少くとも約１モル
   のピリジン塩基の存在下で反応させる特許請求の
   範囲第１項記載の製造方法。