JPH0794445B2 - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ）： （式中、R¹は水素原子を示し、R²は低級アルキル基を示
す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］ 従来、H⁺＋K⁺ATPアーゼは胃細胞における最終的な胃酸
分泌機構であることは当該分野において周知であり［ス
カンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロ
ロジイ（Scand.J.Gastroenterol.）14,131〜135（197
9）］、H⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用を有する物質としてノ
リニウムブロマイドが知られている［プロシーディング
・オブ・ザ・ソサエティ・フォー・エキスペリメンタル
・バイオロジイ・アンド・メデシン（Proceeding of th
e Society for Experimentel Biology and Medicin
e），172,308〜315（1983）］。

一方、２−［２−（3,5−ジメチル−４−メトキシ）−
ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メトキシ）−ベ
ンズイミダゾール［オメプラゾール］はH⁺＋K⁺ATPアー
ゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発されている［ア
メリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジィ（Am.J.o
f Physiol.）245,G64−G71（1983）］。

［発明が解決しようとする問題点］ 従って、優れたH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用を有する新規
な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、（Ｉ）式で表わされる新規なベンズイミダゾール
誘導体が特異的なH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用に基づく優
れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し、本発明を
完成した。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）を提供するものである。

また、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものであ
る。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル（II）に２−アミノベンジル化合物（III）を反応せ
しめて化合物（IV）となし、次いでこれを酸化すること
により製造される。

（式中、Ｘは反応性基を示し、R¹及びR²は前記と同じ） 上記式において、R²で示される低級アルキル基は、炭素
原子数１〜６のアルキル基である。

本発明の製造法の原料（II）は、すでに公知の化合物で
あり、例えばオーガニック・シンセシス（Org.Synth.）
第30巻、第56頁に記載の方法によって製造される。また
原料（III）のＸで表わされる反応性基としては、塩
素、臭素等のハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を
挙げることができ、例えば、Ｘが塩素原子の化合物はジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.So
c.）98〜102（1942）に記載の方法によって製造され
る。これらは塩の形で反応に供することもできる。

化合物（II）と化合物（III）又はその塩との反応は、
トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性
溶媒中、室温ないし還流下の温度で、30分ないし24時間
撹拌することによって行なわれる。この際、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成する酸を受
容するのが好ましい。

化合物（IV）のオキシ化は常法によって行なうことがで
き、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有機
過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、化
合物（IV）を酸化すればよい。反応は、クロロホルム、
ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不活性溶
媒中、−30℃〜50℃、好ましくは−15℃〜５℃の温度で
行なわれる。

かくして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物に
ついて薬理効果を試験した結果は次の通りである。

（１）H⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用 フォルト（Forte）らの方法［ジャーナル・オブ・アプ
ライド・フィジオロジイ（J.Applied Physiol.）32,714
〜717（1972）］に従い、ウサギ胃粘膜の胃酸分泌細胞
を分離し、H⁺＋K⁺ATPアーゼを含むベシクルはフイコー
ルの不連続密度勾配中で遠心分離することにより調製し
た。5mMイミダゾール緩衝液（pH6.0）、試験物質２×10
^-4Mを含む溶液0.5ml中で酵素を室温で25分間インキュベ
ートしたのち、37℃に移しさらに５分間放置した。4mM
塩化マグネシウム、80mMイミダゾール緩衝液（pH7.
4）、20mM塩化カリウム及び4mMATPを含む溶液0.5mlを加
えて、37℃で15分間反応させたのち、24％トリクロル酢
酸1mlを加えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキ
ー（Taussky）およびショール（Shorr）の方法［ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.C
hem.）202,675−685（1953）に従って定量した。K⁺依存
性ATPアーゼ活性は、塩化カリウムを含まない時の活性
を差し引いて求めた。その結果を第１表に示す。なお、
化合物１は比較化合物であり、化合物２は実施例１で得
られた本発明の化合物である。

（２）胃酸分泌抑制作用 常法（シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ（Sh
ay,H.et al,.Gastroenterology）5,43−61（1945））に
従い、体重200〜250gのドンリュウ（Donryu）系雄性ラ
ットを24時間絶食させた後（ただし、水の摂取は自
由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し、被検
化合物を十二指腸内に投与した。４時間後に動物を殺
し、胃を取出し胃液を採取した。酸度（Acid output）
は、自動滴定装置を用い、0.1N水酸化ナトリウムでpH7.
0まで滴定し、得られた値を、同様に処置したが但し被
検化合物を与えていない対象動物の値と比較した。その
結果を第２表に示す。

（３）急性毒性試験 体重23gから26gのICR系雄マウスに、本発明化合物２を
経口投与し、３日間観察した結果、MLDは1000mg/kg以上
であった。

（４）膀胱障害作用試験 本発明に従う上記化合物２（前記一般式（Ｉ）において
−NR₁R₂が−NHCH₃の化合物）と、−NR₁R₂が−N(CH₃)₂の
ジメチルアミノ基である比較用化合物とを、それぞれビ
ーグル犬に135mg/kg（体重）の投与量にて14日間連続的
に経口投与し、膀胱障害の発生の可能性を試験した。そ
の結果、本発明に従う化合物である化合物２の連続投与
では何ら膀胱障害の発生は見られなかったが、比較用の
ジメチルアミノ化合物の連続投与では膀胱障害の発生
（びらんの発生）が観察された。

本発明化合物（Ｉ）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があ
げられ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげら
れる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約1mg〜50m
g、経口投与で１日約10mg〜500mgであるが、年令、症状
等により増減することができる。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１］ （ｉ）２−ベンジルチオベンズイミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール5g、ベンジルクロラ
イド4.2gを水酸化ナトリウム1.47gの水5ml−エタノール
50ml溶液中に加え、１時間加熱還流した。反応混合物を
氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、7.7g（96％）の
粗い結晶を得た。エタノールより再結晶し5.9gの無色針
状晶を得た。mp184℃ （ii）２−ベンジルスルフィニルベンズイミダゾール： ２−ベンジルチオベンズイミダゾール4.5gをクロロホル
ム30mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度70％）4.
6gを０℃以下で少しずつ加えた。さらに20分撹拌後、析
出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、チオ硫酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、芒
硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、4.3gの粗結晶を得
た。エタノール43mlより再結晶し、2.0gの２−ベンジル
スルフィニルベンズイミダゾールを無色結晶として得
た。mp169−170℃ ［実施例１］ （ｉ）２−（２−メチルアミノベンジルチオ）ベンズイ
ミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール1.8g、２−メチルア
ミノベンジルクロライド・塩酸塩2.5gをエタノール10ml
中30分室温で撹拌した。エーテル10mlを加え、析出した
結晶を濾取し、エーテルで洗浄して２−（２−メチルア
ミノ−ベンジルチオ）ベンズイミダゾール・塩酸塩3.5g
（85％）を得た。

さらに、この結晶を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加えて中和し、有機層を食塩水で洗
浄後芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアセト
ニトリルより再結晶し、２−（２−メチルアミノベンジ
ルチオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として1.87g（6
8％）得た。mp:107〜108℃ （ii）２−（２−メチルアミノベンジルスルフィニル）
ベンズイミダゾール： ２−（２−メチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾ
ール1.0gをクロロホルム20mlに溶解し、−10℃に冷却
後、ｍ−クロル過安息香酸（純度70％）0.87gを少量ず
つ加えた。さらに同温度で10分撹拌後、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルより再結
晶して0.43gの２−（２−メチルアミノベンジルスルフ
ィニル）ベンズイミダゾールを白色結晶性粉末として得
た。mp:122.5〜124℃ 1Rν（KBr）：cm^-1 3220,1600,1500,1435, 1400,1305,1265,1045¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 2.52（s,3H,NCH₃） 6.30〜7.80（m,8H,aromatic protons） ［実施例２］ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。

活性成分 50mg ラクトース 103 でんぷん 50 ステアリン酸マグネシウム 2 ヒドロキシプロピルセルロース 15 ［実施例３］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（350mg）を含有
する。

活性成分 40mg ラクトース 200 でんぷん 70 ポリビニルピロリドン 5 結晶セルロース 35 ［実施例４］ 製剤例（顆粒） 顆粒1g中下記成分を含有する。

活性成分 200mg ラクトース 450 トウモロコシデンプン 300 ヒドロキシプロピルセルロース 50

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山川 富雄 埼玉県草加市神明１―12―４ 阿部コーポ 202号 (72)発明者 野村 豊 埼玉県草加市八幡町899 (72)発明者 林 正敏 東京都新宿区市谷台町６ (56)参考文献 特開 昭61−56168（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： （式中、R¹は水素原子を示し、R²は低級アルキル基を示
   す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体。
2. 【請求項２】一般式（II）： で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾールに一般
   式（III）： （式中、R₁は水素原子を示し、R₂は低級アルキル基を示
   し、Ｘは反応性基を示す） で表わされる２−アミノベンジル化合物を反応せしめ
   て、一般式（IV）： （式中、R₁及びR₂は前記と同じ） で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
   を特徴とする、一般式（Ｉ）： （式中、R₁及びR₂は前記と同じ） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。
3. 【請求項３】次の一般式（Ｉ）： （式中、R₁は水素原子を示し、R₂は低級アルキル基を示
   す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
   て含有する抗潰瘍剤。