JPS6160819B2

JPS6160819B2 -

Info

Publication number: JPS6160819B2
Application number: JP16683679A
Authority: JP
Inventors: Kyohide Matsui; Etsuko Kasai; Akemi Tanaka; Akira Negishi; Sei Kondo
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1979-12-24
Filing date: 1979-12-24
Publication date: 1986-12-23
Also published as: JPS5690035A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Arはフエニル基、R¹は水素原子又は
低級アルキル基、R²は水素原子又は低級アルキ
ル基であり、X¹及びX²は水素原子又はハロゲン
原子である。）で表わされるシクロヘキシリデン酢酸誘導体に関
する。

本発明の前記一般式（）で表わされるシクロ
ヘキシリデン酢酸誘導体は、脱水素を繰返すこと
により、あるいは脱ハロゲン化水素することによ
りケトプロフエンあるいはその類縁体に導くこと
ができる（下記参考例参照）。ケトプロフエンは
優れた鎮痛、抗炎症作用を有する医薬として知ら
れている。

従来ケトプロフエンを製造する方法としては、
(1)３−（α−シアノエチル）安息香酸を出発物質
として、ベンゼルとのフリーデル・クラフツ反応
後加水分解する方法（特開昭48−64059号参照）、
(2)３−ベンゾイル安息香酸クロリドにジアゾメタ
ンを作用させて、転位反応、加水分解により、３
−ベンゾイルフエニル酢酸を得、更にメチル化等
の反応により合成する方法（特開昭46−4973号参
照）、(3)３−アセチルベンゾフエノン、３−ベン
ゾイルフエニル酢酸等を出発物質とする方法（特
開昭49−93346号参照）、(4)３−ブロモベンゾフエ
ノンを出発物質とし、α−モルホリノアセトンと
グリニヤー反応を行ない、さらに加水分解、酸化
反応により合成する方法（特開昭50−40540号参
照）、(5)ｍ−トルイル酸を出発原料として、３−
ベンゾイルアセトニトリルを得、次いでメチル
化、加水分解による方法（特開昭51−115452号参
照）、(6)１−ベンゾイルシクロヘキサノンにピル
ビン酸を縮合させ次いでピリジン・塩酸塩存在下
加熱する方法（特開昭51−149251号参照）、(7)３
−プロピオニルベンゾフエノンを出発原料とし、
一旦３−（１−プロピニル）ベンゾフエノンを
得、さらに硝酸第二タリウムを作用させる方法
（特開昭52−36642号参照）、(8)３−ベンゾイルベ
ンズアルデヒドを出発物質としてメチルチオメチ
ルメチルスルホキシドと反応させ、メチル化、還
元、加水分解等の工程を経て合成する方法（特開
昭54−61159号参照）等が知られている。

しかしながら、これらの方法は収率の低い工程
を含む（特に方法(1)，(6)、分離の困難な副生物を
生成する工程を含む（特に方法(2)，(5)、爆発の危
険等により大規模製造に適さない工程を含む（特
に方法(2)，(4)、出発物質の入手が困難あるいは長
い工程を必要とする（特に方法(1)，(3)，(4)，(5)，
(7)，(8)）、高価な試剤を必要とする（特に方法
(7)）等の欠点を有している。

本発明者等はこれらの欠点を克服するため、
種々検討した結果、本発明の化合物を用いること
により、短工程で容易にケトプロフエンあるいは
その類縁体に誘導しうることを見い出し、ここに
本発明を完成するに至つたものである。

本発明の一製造法を反応式で示すと次式の如く
である。

（式中、Arはフエニル基、R¹は水素原子又は
低級アルキル基、R²は水素原子又は低級アルキ
ル基、R³は低級アルキル基、R⁴はジ置換アミノ
基、OR⁵又はSR⁶で表わされる基であり、X¹及び
X²はハロゲン原子である。R⁵は水酸基の保護基
であり、R⁶はチオール基の保護基である。）〔第一工程〕第一工程は塩基触媒の存在下、２−シクロヘキ
セノンと一般式（）で表わされるフエニルアセ
トニトリル誘導体とを反応させ次いで加水分解さ
せ前記一般式（）で表わされる３−ベンゾイル
シクロヘキサノンを製造するものである。原料の
２−シクロヘキセノンは容易に入手可能な化合物
であり、又、前記一般式（）の化合物は対応す
るアルデヒドより、公知の方法を用いて容易に合
成することができる化合物である〔J.
Heterocyclic Chem.15 881（1978）参照〕。

一般式（）の化合物を具体的に例示すると、
α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シアン化ベンジ
ル、α−モリホリノシアン化ベンジル、α−メト
キシシアン化ベンジル、α−（１−エトキシエト
キシ）シアン化ベンジル、α−メチルチオシアン
化ベンジル、α−エチルチオシアン化ベンジル、
α−アセトキシシアン化ベンジル等を挙げること
ができる。

本工程は塩基触媒の存在下に行うことを必須の
要件とするものである。例えばこれらの塩基触媒
を挙げると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナト
リウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属
アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、シアン化ナトリウム、
シアン化カリウム等のアルカリ金属シアン化物、
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等を例示
することができる。

本工程を実施するには溶媒の使用が望ましく、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（THF）等のエーテル系溶媒、エタノール、ｔ−
ブチルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素等を使用することが
できる。反応は−30゜〜100℃にて進行するが選
択性を向上させるには−５℃〜室温が好ましい。

本工程は次いで加水分解に付するものである。
加水分解を行うにあたつては、前記条件下で反応
させて得られた生成物を単離することなく、酸性
あるいは塩基性条件下に遂行することができる。
又一般式（）で表わされるアセトニトリル誘導
体R⁴がイオウ原子を含んでいる場合には、塩化
第二水銀等の金属塩を助剤として用いることによ
り、この加水分解反応を円滑に進行させることが
できる。

〔第二工程〕

本工程は塩基の存在下、前記第一工程で得られ
た一般式（）で表わされる３−ベンゾイルシク
ロヘキサノンと一般式（）で表わされるホスホ
ノ酢酸誘導体とを反応させ、一般式（′）で表
わされるシクロヘキシリデン酢酸誘導体を製造す
る工程である。原料であるホスホノ酢酸誘導体は
対応するα−ハロ酢酸誘導体とトリ低級アルキル
ホスフアイトを反応させることにより容易に得ら
れる化合物である。（G.Dallagher，Jr，etc.
Synthesis，122（1974）参照）。

これらの化合物としてはジメチルホスホノ酢酸
メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、α−（ジ
メチルホスホノ）プロピオン酸メチル、α−（ジ
エチルホスホノ）プロピオン酸エチル、α−（ジ
−ｎ−プロピルホスホノ）プロピオン酸ｎ−プロ
ピル、α−（ジ−ｎ−ブチルホスホノ）プロピオ
酸ｎ−ブチル、α−（ジエチルホスホノ）ブタン
酸エチル、α−（ジメチルホスホノ）ペンタン酸
エチル等を例示することができる。

本工程は塩基の存在下に行うことを必要とする
ものである。塩基としては例えば、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムの如きアルカリ金属水素化
物、ナトリウムアミド、カリウムアミドの如きア
ルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドの如
きアルカリ金属アルコキシドを使用することがで
きる。

本工程を実施するには溶媒の使用が望ましく、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（THF）等のエーテル類、エタノール、ｔ−ブチ
ルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素等を使用することができ
る。反応は−10〜150℃にて進行する。選択性を
向上させるには０℃〜室温が好ましい。

〔第三工程〕

本工程は第二工程で得られた一般式（′）で
表わされるシクロヘキシリデン酢酸誘導体をハロ
ゲン化し、一般式（″）で表わされるハロゲン
化シクロヘキシリデン酢酸誘導体を製造する工程
である。

ハロゲン化試剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等のハロゲン
化イミド、塩素、臭素、ブロモトリクロロメタ
ン、ｔ−ブチルハイポクロリド、トリクロロメタ
ンスルホニルクロリド等を例示することができ
る。ハロゲン化試剤は原料化合物に対して１〜５
当量用い、一般的には1.8〜３当量用いる。

本工程は反応を促進させ、生成物を収率良く得
るためにラジカル発生条件下に行うことが好まし
い。ラジカル発生条件としては、例えばラジカル
発生剤を存在させるか又は光照射下において容易
に達成することができる。ラジカル発生剤として
は、過酸化ベンゾイル、過酸化ジアセチル又はジ
−ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物、ア
ゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物、塩化
鉄、塩化銅、酸化銅、パラジウム錯体、ロジウム
錯体等の遷移金属化合物等を例示できる。

本工程の実施にあたつては、溶媒を使用するこ
とが望ましい。溶媒としては四塩化炭素、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭素、ベンゼン等の芳香族
炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水
素等、反応に関与しない溶媒を好適に使用するこ
とができる。

反応温度はその他の反応条件によつても異なる
が、０℃〜150℃で行うことができる。但し、操
作が簡便な点で室温乃至溶媒の還流温度が好まし
い。以下実施例及び参考例により本発明を更に詳
細に説明する。

実施例１水素化ナトリウム（50％、オイル分散）528mg
（11mmol）を乾燥ヘキサンで洗浄した後、乾燥テ
トラヒドロフラン22mlを加え撹拌した。α−（ジ
エチルホスホノ）プロピオン酸エチル2.618ｇ
（11mmol）を乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶か
した溶液を滴下し、1.5時間室温で撹拌した。３
−ベンゾイルシクロヘキサノン2.02ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン４mlに溶かした溶液を滴下し、２
時間撹拌を続けた。その後反応溶液を希塩酸にあ
け、エーテル抽出をした。このエーテル層は炭酸
水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトにより精製し、α
（３−ベンゾイルシクロヘキシリデン）プロピオ
ン酸エチルを2.334ｇ得た。収率82％。

NMR（CDCl₃）；δ1.53〜3.73（ｍ，15H），
3.87〜4.4（ｍ，2H），7.3〜8.07（ｍ，5H）． MS（ｍ／ｅ）：286（M⁺），240，135，105，
77，実施例２ α−（３−ベンゾイルシクロヘキシリデン）プ
ロピオン酸エチル（240mg、0.84mmol）とＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（3.4mg、1.76mmol）とを四
塩化炭素５mlに懸濁させ、過酸化ベンゾイル（20
ml）を加えた後、１時間加熱還流した。冷却後、
反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、
α−（３−ベンゾイル−３，６−ジブロモシクロ
ヘキシリデン）プロピオン酸エチル、α−（３−
ベンゾイル−２，３−ジブロモシクロヘキシリデ
ン）プロピオン酸エチル及びα−（３−ベンゾイ
ル−２，６−ジブロモシクロヘキシリデン）プロ
ピオン酸エチルの混合物350mgを得た。

混合物のNMR（CCl₄）δ1.0〜1.5（ｍ，3H），
1.7〜4.4（ｍ，12H），7.2〜8.1（ｍ，5H）．混合物の元素分析：測定値Ｃ；48.91，Ｈ；
4.42，Br35.69. C₁₈H₂₀O₃Br₂としての計算値Ｃ；48.67，Ｈ；
4.54，Br；35.98. 参考例１アルゴン雰囲気下で、フラスコにカリウムｔ−
ブトキシド224mg（2mmol）を入れ、乾燥テトラ
ヒドロフラン16mlに溶かしたα−モルホリノシア
ン化ベンジル8.08ｇ（40mmol）を氷水冷下で滴
下した。しばらく撹拌した後、乾燥テトラヒドロ
フランに溶かした２−シクロヘキセノン1.92ｇ
（20mmol）をゆつくり滴下した。滴下後５分間撹
拌した後、反応溶液に希塩酸を加えて弱酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。この酢酸エチル
層は、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で
溶媒を留去し、粗生成物を10.55ｇ得た。この粗
生成物10.55ｇに酢酸50mlと水４mlを加え、70〜
80℃に保ち、18時間撹拌した。反応溶液を冷却
し、減圧下で大部分の酢酸を留去した後、水を加
えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、
水、炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトにより精製
し、3.346ｇの２−ベンゾイルシクロヘキサノン
を得た。収率83％。

NMR（CDCl₃）；δ1.27〜2.7（ｍ，8H），3.43
〜3.97（ｍ，1H），7.03〜8.06（ｍ，5H）．参考例２水素化ナトリウム（50％オイル分散）50mgに乾
燥エチルアルコール0.5mlを滴下した。その溶液
に、α−モルホリノシアン化ベンジル2.02ｇ
（10mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（８ml）溶
液を氷水冷下滴下した。しばらく撹拌を続けた
後、２−シクロヘキサノン0.96ｇ（10mmol）を
乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶かした溶液をゆ
つくり滴下した。反応溶液を氷水冷却下、希塩酸
を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を留去し、粗生成物3.055ｇを得た。
この粗生成物3.055ｇの２規定塩酸30mlを加え、
18時間加熱還流した。反応溶液を冷やし水を加え
て酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層は炭
酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し粗生成物1.914ｇを得た。粗生成物はカラムク
ロマトグラフイーによる精製により、３−ベンゾ
イルシクロヘキサノンを0.965ｇを与えた。収率
48％。

参考例３無水塩化第二銅3.874ｇ（28.8mmol）、無水塩
化リチウム612mg（14.4mmol）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド3.2mlの混合溶液にα−（３−
ベンゾイルシクロヘキシリデン）プロピオン酸エ
チル1.144ｇ（4mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ml）溶液を滴下し、150〜160℃
で2.5時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、
析出した浮遊物をグラスフイルターで濾別し、濾
液をエーテル抽出した。このエーテル層は、水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し、α−（３−ベンゾイル−２−
シクロヘキセニリデン）プロピオン酸エチル
1.095ｇを得た。収率96％。

NMR（CDCl₃）；δ0.9〜2.9（2d，12H），3.83
〜4.33（ｍ，2H），6.97〜7.70（ｍ，6H）．参考例４参考例３で得られたα−（３−ベンゾイル−２
−シクロヘキセニリデン）プロピオン酸エチル
575mg（2.02mmol）、10％Pd−炭素粉末58mg、ジ
フエニルエーテル３mlの混合溶液を200℃で５時
間加熱撹拌した。反応溶液を冷やし、ジエチルエ
ーテルを加えた後、セライトをのせたグラスフイ
ルターで濾過した。濾液より減圧下でジエチルエ
ーテルを留去して、粗生成物のジフエニルエーテ
ル溶液3.762ｇを得た。これをシリカゲルクロマ
トグラフイーにより精製して398mgのα−（３−ベ
ンゾイルフエニル）プロピオン酸エチルを得た。
収率70％。

NMR（CDCl₃）；δ1.20（ｔ，3H），1.47
（ｄ，3H），3.65（ｑ，1H），4.04（ｑ，
2H），7.2−7.9（ｍ，9H）．参考例５実施例２で得られた臭化物の混合物350mgを乾
燥ベンゼン５mlに溶解させた。この溶液に１，５
−ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデセン−５（383
mg）を溶かした乾燥ベンゼン（２ml）溶液を加え
た。反応混合物を50℃で一晩撹拌したのち、希塩
酸にあけ、エーテル抽出した。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した後乾燥し
た。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製することにより、
90mgのα−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオ
ン酸エチルを得た。収率38％。

参考例６水酸化ナトリウム200mgを水５mlに溶解させ、
ジオキサン２mlに溶かした参考例４で得られたα
−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸エチ
ル（282mg）を加えた。この混合物を80℃に３時
間加熱した後冷却し、希塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後乾
燥した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶して、α−（３−ベンゾ
イルフエニル）プロピオン酸202mgを無色結晶と
して得た。融点94〜961℃。スペクトルデータも
標品のそれと一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされるシクロヘキシリデン酢酸誘導体（式
中、Arはフエニル基、R¹は水素原子又は低級ア
ルキル基、R²は水素原子又は低級アルキル基で
あり、X¹及びX²は水素原子又はハロゲン原子で
ある。）。