JPH11236348A - ２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法 - Google Patents
２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法Info
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- JPH11236348A JPH11236348A JP5608798A JP5608798A JPH11236348A JP H11236348 A JPH11236348 A JP H11236348A JP 5608798 A JP5608798 A JP 5608798A JP 5608798 A JP5608798 A JP 5608798A JP H11236348 A JPH11236348 A JP H11236348A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 糖尿病治療薬として有用な２−アルコキシ−
３−アリ−ルプロピオン酸の工業的な製法を提供する。 【解決手段】本発明は一般式（II）、 【化１】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を添
加剤の存在下、アルコ−ルと反応させることを特徴とす
る、一般式（Ｉ）、 【化２】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。
３−アリ−ルプロピオン酸の工業的な製法を提供する。 【解決手段】本発明は一般式（II）、 【化１】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を添
加剤の存在下、アルコ−ルと反応させることを特徴とす
る、一般式（Ｉ）、 【化２】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−アルコキシ−３−ア
リ−ルプロピオン酸の新規な製造方法に関する。
リ−ルプロピオン酸の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】次の一
般式（Ｉ）、
般式（Ｉ）、
【化１１】 （式中Ａはアリール基を表し、そしてＲはアルキル基を
表す）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピ
オン酸はインスリン抵抗性改善作用を有し、糖尿病治療
剤として有用であることが知られている。（ＷＯ ９４
２９３０２、ＷＯ ９５１７３９４、特開平７−１４９
６３６） また、本発明者らは，上記一般式（Ｉ）に含まれる次式
（Ｖ）、
表す）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピ
オン酸はインスリン抵抗性改善作用を有し、糖尿病治療
剤として有用であることが知られている。（ＷＯ ９４
２９３０２、ＷＯ ９５１７３９４、特開平７−１４９
６３６） また、本発明者らは，上記一般式（Ｉ）に含まれる次式
（Ｖ）、
【化１２】 で表される２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェ
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
が、優れた血糖降下作用、脂質低下作用を有し、糖尿病
治療剤、高脂血症治療剤として有用であることを見い出
し特許出願している。（特願平９−３６５９７８）
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
が、優れた血糖降下作用、脂質低下作用を有し、糖尿病
治療剤、高脂血症治療剤として有用であることを見い出
し特許出願している。（特願平９−３６５９７８）
【０００３】ところで、２−アルコキシ−３−アリ−ル
プロピオン酸の製造方法としては、例えば上記の式
（Ｖ）で表される化合物は下記の合成スキ−ムで示すよ
うにアミン体（１）からアルデヒド体（３）を経由して
合成することができる。
プロピオン酸の製造方法としては、例えば上記の式
（Ｖ）で表される化合物は下記の合成スキ−ムで示すよ
うにアミン体（１）からアルデヒド体（３）を経由して
合成することができる。
【化１３】 しかしながら、この方法は、アルデヒド体（３）の合成
反応の再現性が乏しく、しかも工程が長く、通算収率が
低い等の問題がある。一方、アリ−ルアミンから容易に
合成できる３−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸を原料
とした２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸への
置換反応は、ほとんど報告がなされていない。これは３
−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸からハロゲン化水素
が脱離しやすく、反応のコントロールが困難であると考
えられる。事実、本発明者らはこの方法を用いて２−ア
ルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の合成を試みた
が、オレフィンの副生から反応は複雑となり、目的物の
取得は困難であった。
反応の再現性が乏しく、しかも工程が長く、通算収率が
低い等の問題がある。一方、アリ−ルアミンから容易に
合成できる３−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸を原料
とした２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸への
置換反応は、ほとんど報告がなされていない。これは３
−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸からハロゲン化水素
が脱離しやすく、反応のコントロールが困難であると考
えられる。事実、本発明者らはこの方法を用いて２−ア
ルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の合成を試みた
が、オレフィンの副生から反応は複雑となり、目的物の
取得は困難であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は上記一般
式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロ
ピオン酸の工業的、経済的な製造方法を提供することに
ある。本発明者らは、２−アルコキシ−３−アリ−ルプ
ロピオン酸の工業的製法について鋭意検討した結果、原
料として３−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸の金属塩
を用い、酸化銀、炭酸塩等の添加物を加え反応を行うこ
とで、上記一般式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−３
−アリ−ルプロピオン酸が良好な収率で得られることを
見い出し本発明を完成した。
式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロ
ピオン酸の工業的、経済的な製造方法を提供することに
ある。本発明者らは、２−アルコキシ−３−アリ−ルプ
ロピオン酸の工業的製法について鋭意検討した結果、原
料として３−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸の金属塩
を用い、酸化銀、炭酸塩等の添加物を加え反応を行うこ
とで、上記一般式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−３
−アリ−ルプロピオン酸が良好な収率で得られることを
見い出し本発明を完成した。
【０００５】［製法１］即ち、本発明は次の一般式（I
I）、
I）、
【化１４】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化１５】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法に関する。
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法に関する。
【０００６】［製法２］また、本発明は一般式（II）、
【化１６】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸に、当量〜少
過剰のアルカリを加えた後、これをアルカリ金属、アル
カリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はアルカリ土類金
属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸に、当量〜少
過剰のアルカリを加えた後、これをアルカリ金属、アル
カリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はアルカリ土類金
属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化１７】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法に関する。
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法に関する。
【０００７】［製法３］また、本発明は次の一般式（I
I）、
I）、
【化１８】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、水と反応させ、一般式（III）、
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、水と反応させ、一般式（III）、
【化１９】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化２０】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。
【０００８】［製法４］さらにまた本発明は一般式（I
V）、
V）、
【化２１】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、Ｒ0はアルキル基を表
し、そしてＸは脱離基を表す）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸エステルにアルカリを加え、これをアルカ
リ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はア
ルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤
の存在下、水と反応させ、一般式（III）、
し、そしてＸは脱離基を表す）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸エステルにアルカリを加え、これをアルカ
リ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はア
ルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤
の存在下、水と反応させ、一般式（III）、
【化２２】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化２３】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。
【０００９】上記の製法１について詳細に説明する。製
法１は以下の反応式で表される。
法１は以下の反応式で表される。
【化２４】 ［ここで、Ａで表されるアリール基としては、フェニル
基、ナフチル基、ベンズイソキサゾ−ル基、ピリジル
基、チエニル基、フリル基、キノリル基、ベンゾ［ｂ］
フラニル基等が挙げられ、アリ−ル基は置換基を有して
いても良い。また、Ｒで表されるアルキル基としては、
炭素数１〜１０アルキル基、好ましくはメチル基、エチ
ル基、プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げ
られ、アルキル基は置換基を有していても良い。Ｘで表
される脱離基としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基
等が挙げられる。Ｍはナトリウムイオン、カリウムイオ
ン等のアルカリ金属イオンが挙げられる。」
基、ナフチル基、ベンズイソキサゾ−ル基、ピリジル
基、チエニル基、フリル基、キノリル基、ベンゾ［ｂ］
フラニル基等が挙げられ、アリ−ル基は置換基を有して
いても良い。また、Ｒで表されるアルキル基としては、
炭素数１〜１０アルキル基、好ましくはメチル基、エチ
ル基、プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げ
られ、アルキル基は置換基を有していても良い。Ｘで表
される脱離基としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基
等が挙げられる。Ｍはナトリウムイオン、カリウムイオ
ン等のアルカリ金属イオンが挙げられる。」
【００１０】この反応はエタノ−ル等の反応に関与しな
い溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。好
ましい添加剤としては、炭酸カルシウム、炭酸セシウム
等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、
又は酸化銀が挙げられる。添加剤の量は一般式（II）で
表される３−アリ−ルプロピオン酸１モルに対し、１．
０〜３．０モルが好ましい。また、ＲＯＨで表されるア
ルコールの量は、一般式（II）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸に対し、等モル〜大過剰用いることができ
る。尚、一般式（II）で表される３−アリ−ルプロピオ
ン酸の金属塩は、次の一般式（IV）、
い溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。好
ましい添加剤としては、炭酸カルシウム、炭酸セシウム
等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、
又は酸化銀が挙げられる。添加剤の量は一般式（II）で
表される３−アリ−ルプロピオン酸１モルに対し、１．
０〜３．０モルが好ましい。また、ＲＯＨで表されるア
ルコールの量は、一般式（II）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸に対し、等モル〜大過剰用いることができ
る。尚、一般式（II）で表される３−アリ−ルプロピオ
ン酸の金属塩は、次の一般式（IV）、
【化２５】 （式中、Ｒ0は炭素数１〜１０のアルキル基、好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の
アルキル基が挙げられ、Ａ及びＸは前記と同じ）で表さ
れるエステル体、又は遊離の一般式（II）で表される３
−アリ−ルプロピオン酸にＴＨＦ、水等の溶媒中、３−
アリ−ルプロピオン酸１モルに対し、１．０〜１．３モ
ルのアルカリ（水酸化ナトリム等のアルカリ金属水酸化
物、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナト
リウムエトキシド等のアルコキシド等）を加えることで
得ることができ、ここで得られた金属塩は単離せずにそ
のまま本発明方法に使用することもできる。
はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の
アルキル基が挙げられ、Ａ及びＸは前記と同じ）で表さ
れるエステル体、又は遊離の一般式（II）で表される３
−アリ−ルプロピオン酸にＴＨＦ、水等の溶媒中、３−
アリ−ルプロピオン酸１モルに対し、１．０〜１．３モ
ルのアルカリ（水酸化ナトリム等のアルカリ金属水酸化
物、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナト
リウムエトキシド等のアルコキシド等）を加えることで
得ることができ、ここで得られた金属塩は単離せずにそ
のまま本発明方法に使用することもできる。
【００１１】製法２は出発物質として遊離の一般式（I
I）で表される３−アリ−ルプロピオン酸を用い、これ
をＴＨＦ、水等の溶媒中、当量〜少過剰のアルカリを加
え、以後上記の製法１と同様な方法で行われる。
I）で表される３−アリ−ルプロピオン酸を用い、これ
をＴＨＦ、水等の溶媒中、当量〜少過剰のアルカリを加
え、以後上記の製法１と同様な方法で行われる。
【００１２】次に上記の製法３について詳細に説明す
る。製法３は以下の反応式で表される。
る。製法３は以下の反応式で表される。
【化２６】 ［式中、Ａ，Ｒ，Ｘ及びＭは製法１と同じものが挙げら
れる。］
れる。］
【００１３】上記の（ｉ）の工程は、ＴＨＦ等の溶媒
中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。好ましい
添加剤の種類は製法１と同じものが挙げられる。尚、一
般式（II）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属
塩は、製法１に記載の方法と同様な方法で得ることがで
きる。次に上記の（ii）の工程は、ＴＨＦ等の溶媒中、
３−アリ−ル−２−ヒドロキシプロピオン酸にハロゲン
化アルキル、硫酸ジアルキル等のアルキル化剤を作用さ
せることで行われる。アルキル化剤の量は３−アリ−ル
−２−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、等モル〜
２０倍モル用いられる。またこの工程は、３−アリ−ル
−２−ヒドロキシプロピオン酸のカルボン酸基を一端保
護基により保護した後、アルキル化剤と反応させ、その
後、カルボン酸基の保護基を脱離することにより目的物
である２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸を得
ることもできる。カルボン酸の保護基としてアルキル基
を用いる場合、即ち３−アリ−ル−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸アルキルエステルは、３−アリ−ル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸を公知のエステル化反応（例えば、
硫酸等の触媒の存在下、アルコールと反応させる）に付
すことで得ることができる。アルキル化剤との反応後の
脱保護は、例えば２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピ
オン酸アルキルエステルは水酸化ナトリウム等を用いた
加水分解反応に付すことで目的物である２−アルコキシ
−３−アリ−ルプロピオン酸を得ることができる。
中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。好ましい
添加剤の種類は製法１と同じものが挙げられる。尚、一
般式（II）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属
塩は、製法１に記載の方法と同様な方法で得ることがで
きる。次に上記の（ii）の工程は、ＴＨＦ等の溶媒中、
３−アリ−ル−２−ヒドロキシプロピオン酸にハロゲン
化アルキル、硫酸ジアルキル等のアルキル化剤を作用さ
せることで行われる。アルキル化剤の量は３−アリ−ル
−２−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、等モル〜
２０倍モル用いられる。またこの工程は、３−アリ−ル
−２−ヒドロキシプロピオン酸のカルボン酸基を一端保
護基により保護した後、アルキル化剤と反応させ、その
後、カルボン酸基の保護基を脱離することにより目的物
である２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸を得
ることもできる。カルボン酸の保護基としてアルキル基
を用いる場合、即ち３−アリ−ル−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸アルキルエステルは、３−アリ−ル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸を公知のエステル化反応（例えば、
硫酸等の触媒の存在下、アルコールと反応させる）に付
すことで得ることができる。アルキル化剤との反応後の
脱保護は、例えば２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピ
オン酸アルキルエステルは水酸化ナトリウム等を用いた
加水分解反応に付すことで目的物である２−アルコキシ
−３−アリ−ルプロピオン酸を得ることができる。
【００１４】尚、製法４は出発物質として次の一般式
（IV）、
（IV）、
【化２７】 （式中、Ｒ0は炭素数１〜１０のアルキル基、好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の
アルキル基が挙げられ、Ａ及びＸは前記と同じ）で表さ
れるエステル体を用い、これをＴＨＦ、水等の溶媒中、
当量〜少過剰のアルカリを加え、以後上記の製法３と同
様な方法を用いて行われる。
はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の
アルキル基が挙げられ、Ａ及びＸは前記と同じ）で表さ
れるエステル体を用い、これをＴＨＦ、水等の溶媒中、
当量〜少過剰のアルカリを加え、以後上記の製法３と同
様な方法を用いて行われる。
【００１５】
【実施例】次いで参考例、実施例により本発明を更に詳
細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。 参考例１ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル ６−アミノ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾ−ル（１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下４７％臭化水素酸（１ｍｌ）を加
え、同温にて亜硝酸ナトリウム（２５９ｍｇ，３．７６
ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）の溶液を滴下し、そのまま１
５分間攪拌した。これにアクリル酸メチル（２．６９
ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）と臭化第一銅（１０ｍｇ）を加
え、窒素の発生がおさまるまで室温で２０分間攪拌し
た。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽
出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた粗体をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１の溶出部より標題化合物（１．０ｇ，６
８．０％）を黄色油状物として得た。
細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。 参考例１ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル ６−アミノ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾ−ル（１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下４７％臭化水素酸（１ｍｌ）を加
え、同温にて亜硝酸ナトリウム（２５９ｍｇ，３．７６
ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）の溶液を滴下し、そのまま１
５分間攪拌した。これにアクリル酸メチル（２．６９
ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）と臭化第一銅（１０ｍｇ）を加
え、窒素の発生がおさまるまで室温で２０分間攪拌し
た。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽
出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた粗体をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１の溶出部より標題化合物（１．０ｇ，６
８．０％）を黄色油状物として得た。
【００１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．１６（３Ｈ，ｓ） ３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３〜３．４（３Ｈ，ｍ） ３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ） ３．７３（３．７３，３Ｈ，ｓ） ４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ） ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ）
【００１７】参考例２ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオ
ン酸メチル（２．９０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）−水（２０ｍｌ−１０ｍｌ）の
混合溶媒に溶解させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（６．１７ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応終了
を確認した後、１Ｎ塩酸を加え酸性としＴＨＦを減圧下
留去した。析出した結晶を瀘取した後、ジエチルエーテ
ルおよび水で洗浄することで白色結晶である標題化合物
２．０ｇを得た。（収率７１％）
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオ
ン酸メチル（２．９０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）−水（２０ｍｌ−１０ｍｌ）の
混合溶媒に溶解させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（６．１７ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応終了
を確認した後、１Ｎ塩酸を加え酸性としＴＨＦを減圧下
留去した。析出した結晶を瀘取した後、ジエチルエーテ
ルおよび水で洗浄することで白色結晶である標題化合物
２．０ｇを得た。（収率７１％）
【００１８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．１７（３Ｈ，ｓ） ２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２〜３．４（３Ｈ，ｍ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４５〜７．５５（３Ｈ，ｍ） ７．６２（１Ｈ，ｓ） ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ）
【００１９】実施例１ ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 参考例２で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸（２２７ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール１
０ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキシド（４１ｍ
ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、酸化銀（２３２
ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え２４時間加熱還流し
た。原料の消失を確認した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩
酸を加え酢酸エチル層を分取した。この酢酸エチル層を
水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトゲラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝１００／１）で精製し、白色結晶である標題化
合物６５ｍｇ（収率３１％）を得た。
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 参考例２で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸（２２７ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール１
０ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキシド（４１ｍ
ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、酸化銀（２３２
ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え２４時間加熱還流し
た。原料の消失を確認した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩
酸を加え酢酸エチル層を分取した。この酢酸エチル層を
水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトゲラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝１００／１）で精製し、白色結晶である標題化
合物６５ｍｇ（収率３１％）を得た。
【００２０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１６（３Ｈ，ｓ） ３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ） ３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３５〜３．５０（１Ｈ，ｍ） ３．５５〜３．７０（１Ｈ，ｍ） ４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ）
【００２１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２０，１７１
０，１６４０，１６２０，１６００，１５５０，１５２
０，１４９０，１４８０，１４５０，１４１０，１３８
０，１３６０，１３４０，１２８０，１２５０，１２１
０，１１２０，９４０，８６０，７８０，７１０，７０
０，６５０
０，１６４０，１６２０，１６００，１５５０，１５２
０，１４９０，１４８０，１４５０，１４１０，１３８
０，１３６０，１３４０，１２８０，１２５０，１２１
０，１１２０，９４０，８６０，７８０，７１０，７０
０，６５０
【００２２】実施例２ ２−エトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、酸
化銀（２３２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え２４時間
加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エチルおよ
び１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取後、水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。続
いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー（クロロホルム
／メタノール＝１０／１）で精製することで微黄色油状
物である標題化合物３６ｍｇ（収率３８％）を得た。
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、酸
化銀（２３２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え２４時間
加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エチルおよ
び１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取後、水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。続
いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー（クロロホルム
／メタノール＝１０／１）で精製することで微黄色油状
物である標題化合物３６ｍｇ（収率３８％）を得た。
【００２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．３１（３Ｈ，ｓ） ２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ） ３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ３．３〜３．５（１Ｈ，ｍ） ３．５〜３．７（１Ｈ，ｍ） ４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ） ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００２４】実施例３ ２−エトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、炭
酸カルシウム（３００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え
４８時間加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エ
チルおよび１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取した
後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。続いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製する
ことで微黄油状物である標題化合物３２ｍｇ（収率３４
％）を得た。（ＮＭＲデータは実施例２と同じ）
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、炭
酸カルシウム（３００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え
４８時間加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エ
チルおよび１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取した
後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。続いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製する
ことで微黄油状物である標題化合物３２ｍｇ（収率３４
％）を得た。（ＮＭＲデータは実施例２と同じ）
【００２５】実施例４ ２−エトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、炭
酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え２
４時間加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エチ
ルおよび１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取した
後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。続いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製する
ことで微黄油状物である標題化合物２９ｍｇ（収率２８
％）を得た。（ＮＭＲデータは実施例２と同じ）
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、炭
酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え２
４時間加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エチ
ルおよび１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取した
後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。続いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製する
ことで微黄油状物である標題化合物２９ｍｇ（収率２８
％）を得た。（ＮＭＲデータは実施例２と同じ）
【００２６】実施例５ ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１）２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸エチ
ル ＜Ａ法＞参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］プロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，０．７６７ｍｍ
ｏｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液に、氷冷下水酸化ナト
リウム（３１ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸カルシ
ウム（７７ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍ
ｌ）の懸濁液を加え、徐々に室温に戻しながら一夜攪拌
した。更に２３時間加熱還流後、反応物を酢酸酸性とし
酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた橙
色固形物にエタノール（５ｍｌ）と濃硫酸（２滴）を加
え２．５時間加熱還流した。減圧下エタノールを留去
し、水を加え酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶出
部より標題化合物（２００ｍｇ，６２．１％）を淡黄色
油状物として得た。
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１）２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸エチ
ル ＜Ａ法＞参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］プロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，０．７６７ｍｍ
ｏｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液に、氷冷下水酸化ナト
リウム（３１ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸カルシ
ウム（７７ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍ
ｌ）の懸濁液を加え、徐々に室温に戻しながら一夜攪拌
した。更に２３時間加熱還流後、反応物を酢酸酸性とし
酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた橙
色固形物にエタノール（５ｍｌ）と濃硫酸（２滴）を加
え２．５時間加熱還流した。減圧下エタノールを留去
し、水を加え酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶出
部より標題化合物（２００ｍｇ，６２．１％）を淡黄色
油状物として得た。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１６（３Ｈ，ｓ） ２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４５〜４．５（１Ｈ，ｍ） ７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４〜７．５（５Ｈ，ｍ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ）
【００２８】＜Ｂ法＞ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸及びそのナト
リウム塩 （ａ）参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−［２
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プ
ロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）
とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の溶液に、氷冷下水酸
化ナトリウム（３１ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸
カルシウム（７７ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）および水
（１ｍｌ）の懸濁液を加え、徐々に室温に戻しながら一
夜攪拌した。 （ｂ）ここで、酸性条件から反応生成物の一部を単離し
たところ、２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸が得
られた。２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸のＮＭ
Ｒ値は参考例２と同じ。
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸及びそのナト
リウム塩 （ａ）参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−［２
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プ
ロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）
とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の溶液に、氷冷下水酸
化ナトリウム（３１ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸
カルシウム（７７ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）および水
（１ｍｌ）の懸濁液を加え、徐々に室温に戻しながら一
夜攪拌した。 （ｂ）ここで、酸性条件から反応生成物の一部を単離し
たところ、２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸が得
られた。２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸のＮＭ
Ｒ値は参考例２と同じ。
【００２９】２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸 −（ａ）の反応混合物を更に２３時間加熱還流後、酢
酸酸性とし酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた標記の２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸の橙色固形物を得た。
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸 −（ａ）の反応混合物を更に２３時間加熱還流後、酢
酸酸性とし酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた標記の２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸の橙色固形物を得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．２０（３Ｈ，ｓ） ３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５５〜４．６０（１Ｈ，ｍ） ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ）
【００３１】２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸エチル で得られた橙色固形物にエタノール（５ｍｌ）と濃硫
酸（２滴）を加え２．５時間加熱還流した。減圧下エタ
ノールを留去し、水を加え酢酸エチルにて抽出、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた粗体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１の溶出部より標題化合物である２−ヒドロキシ−３
−［３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキ
サゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−
６−イル］プロピオン酸エチル（２００ｍｇ，６２．１
％）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲデータはＡ法で
得られたものと同じ。
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸エチル で得られた橙色固形物にエタノール（５ｍｌ）と濃硫
酸（２滴）を加え２．５時間加熱還流した。減圧下エタ
ノールを留去し、水を加え酢酸エチルにて抽出、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた粗体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１の溶出部より標題化合物である２−ヒドロキシ−３
−［３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキ
サゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−
６−イル］プロピオン酸エチル（２００ｍｇ，６２．１
％）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲデータはＡ法で
得られたものと同じ。
【００３２】（２）２−エトキシ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸エチル （１）で得られたヒドロキシ体（Ａ法：１９０ｍｇ，
０．４５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶
解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ，
０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌し
た。これにヨウ化エチル（７０５ｍｇ，４．５２ｍｍｏ
ｌ）と乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液を滴下し、徐々に室
温に戻しながら一夜攪拌した。反応物を氷水中に注ぎ酢
酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた粗
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶出部より標題化合物
（１２６ｍｇ，６２．３％）を無色油状物として得た。
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸エチル （１）で得られたヒドロキシ体（Ａ法：１９０ｍｇ，
０．４５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶
解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ，
０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌し
た。これにヨウ化エチル（７０５ｍｇ，４．５２ｍｍｏ
ｌ）と乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液を滴下し、徐々に室
温に戻しながら一夜攪拌した。反応物を氷水中に注ぎ酢
酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた粗
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶出部より標題化合物
（１２６ｍｇ，６２．３％）を無色油状物として得た。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１５（３Ｈ，ｓ） ３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３〜３．４（３Ｈ，ｍ） ３．６〜３．７（１Ｈ，ｍ） ４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ） ４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４〜８．０（７Ｈ，ｍ）
【００３４】（３）２−エトキシ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２）で得られたエステル体（６．４４ｇ，１４．４ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（１５．８ｍｌ，１５．８ｍｍｏ
ｌ）、次いで水（４５ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻し
ながら一夜攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去し水（２０ｍ
ｌ）を加え、氷冷下１Ｎ塩酸（１６ｍｌ）及び水（３０
ｍｌ）を加え同温にて３時間攪拌した。析出した結晶を
濾取、水（５０ｍｌ）で２回洗浄、風乾後減圧下５０℃
で一夜乾燥し標題化合物（５．２５ｇ，８６．９％）を
白色結晶として得た。（ＮＭＲ及びＩＲデータは実施例
１と同じ）
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２）で得られたエステル体（６．４４ｇ，１４．４ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（１５．８ｍｌ，１５．８ｍｍｏ
ｌ）、次いで水（４５ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻し
ながら一夜攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去し水（２０ｍ
ｌ）を加え、氷冷下１Ｎ塩酸（１６ｍｌ）及び水（３０
ｍｌ）を加え同温にて３時間攪拌した。析出した結晶を
濾取、水（５０ｍｌ）で２回洗浄、風乾後減圧下５０℃
で一夜乾燥し標題化合物（５．２５ｇ，８６．９％）を
白色結晶として得た。（ＮＭＲ及びＩＲデータは実施例
１と同じ）
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（II）、 【化１】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化２】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項２】一般式（II）、 【化３】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸に、当量〜少
過剰のアルカリを加えた後、これをアルカリ金属、アル
カリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はアルカリ土類金
属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化４】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項３】一般式（II）、 【化５】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、水と反応させ、一般式（III）、 【化６】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化７】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法。 - 【請求項４】一般式（IV）、 【化８】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、Ｒ0はアルキル基を表
し、そしてＸは脱離基を表す）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸エステルにアルカリを加え、これをアルカ
リ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はア
ルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤
の存在下、水と反応させ、一般式（III）、 【化９】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化１０】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法。 - 【請求項５】添加剤がアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の炭酸塩である請求項１乃至４に記載の２−アルコキ
シ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項６】添加剤が酸化銀、炭酸カルシウム又は炭酸
セシウムである請求項１乃至４に記載の２−アルコキシ
−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5608798A JPH11236348A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | ２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5608798A JPH11236348A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | ２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11236348A true JPH11236348A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=13017324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5608798A Ceased JPH11236348A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | ２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11236348A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100474137B1 (ko) * | 2001-11-16 | 2005-03-08 | (주)바이오뉴트리젠 | 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
-
1998
- 1998-02-20 JP JP5608798A patent/JPH11236348A/ja not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100474137B1 (ko) * | 2001-11-16 | 2005-03-08 | (주)바이오뉴트리젠 | 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 |
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