JPH0462316B2

JPH0462316B2 -

Info

Publication number: JPH0462316B2
Application number: JP62100224A
Authority: JP
Inventors: Kebe Teiboru; Mejeri Gaaboru; Sutefukoo Beera; Kobaachu Junia Rayosu; Katsusai Anna; Kitsusu Beera; Rasurobusuki Isutobaan; Rapisu Erujeebeto; Paaroshi Eeba; Guroo Doora; Suhoruni Raasuroo
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1992-10-05
Also published as: DE3713768A1; IT8720271A0; ZA872931B; NO165800C; PL152619B1; NO871721L; DK208887D0; FR2597869B1; GR870645B; NO165800B; NO871721D0; CH669791A5; GB2189487A; AU592637B2; IL82324A0; KR920008167B1; FI871128A0; SE466401B; SE8701700D0; ES2007339A6

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、新規エルゴレン誘導体、該誘導体を
含有する医薬組成物およびその調製方法に関す
る。〔発明の構成および効果〕本発明は次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはC_1〜4アルキ
ル基を表わし更にR″はヒドロキシ基を表わす
か；又はC₁〜C₆アルカノイル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フエニルアセチル、３−フエニルプロ
ピオニル、ピコロイル、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、トリメトキシ−ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミルを表わし；更にはR″はハ
ロゲンもしくは−OR′基（基中、R′はＲに対して
先に定義されたアシルもしくは置換アシル基）を
表わし；更に点線は８〜９位間又は９〜10位間の
二重結合を表わす）で表わされる２−ハロゲン化８−および１，８−
置換エルゴレン誘導体並びにこれらの化合物の酸
付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成
物に関する。本発明の他の面によれば、前記式の化合物お
よびその酸付加塩の調製方法が提供され、この方
法は (a) 次式：（式中Ｘはハロゲンを表わす）で表わされる２−ハロゲンエルゴレン誘導体を
アルキル化し、ＲとしてC_1〜4アルキルを、
R″としてヒドロキシ基を有する式の化合物
を得るか；又は (b)(i) 式（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２
−ハロゲン化エルゴレン誘導体をアシル化す
るのに適当なカルボン酸誘導体でジアシル化
するか、又は (ii) 式（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２
−ハロゲン化エルゴレン誘導体をアシル化す
るのに適当なカルボン酸もしくはカルボン酸
誘導体を用いてモノアシル化し、単離後、式
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは水素を
意味し、更にR″は−OR′基（基中、R′はア
シルもしくは置換アシル基を表わす）の得ら
れたモノアシル誘導体を、アシル化するのに
適当なカルボン酸誘導体で更にアシル化する
ことによりジアシル化するか、又は式の該
モノアシル誘導体を、Ｒとしてホルミル基を
有する式の化合物に変換し、Ｒとしてアシ
ルもしくは置換アシル基およびR″として−
OR′基（基中、R′はアシルもしくは置換アシ
ル基を表わす）を有する式の化合物を得る
か、又は (c)(i) 式（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２
−ハロゲン化エルゴレン誘導体をホルミル化
と同時にハロゲン化するか、又は (ii) 式（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の
２−ハロゲン化エルゴレン誘導体をハロゲン
化し、単離後、得られた式（式中、Ｘおよ
びR″共にハロゲンを表わし、Ｒはハロゲン
を表わす）の化合物をホルミル化し、Ｒとし
てホルミル基、R″としてハロゲンを有する
式の化合物を得るか、又は (d) プロセス(b)の(ii)で得られたモノアシル化誘導
体又はプロセス(c)の(ii)で得られて誘導体を単離
して、Ｒとしてハロゲン、R″としてハロゲン
又は−OR′基（基中、R′はアシル又は置換アシ
ル基を表わす）を有する式の化合物を得、更
に、所望により、上記プロセスのいずれかを用
い得られた式の化合物をそれらの酸付加塩に
変換することを特徴とする。本発明の式の化合物は、新規でありかつ価値
ある薬理作用を示し、特にそれ等は抗精神作用及
び抗酸素圧低下作用を有する。かくして、式の
化合物又はその酸付加塩を有効成分として含有す
る医薬組成物並びにこれ等の医薬組成物の調製方
法も又本発明の範囲内である。先に定義した式において、ハロゲンとしてのＸ
は、塩素、臭素又はヨウ素であり；C_1〜4アルキル
基としてのＲは、直鎖又は分枝鎖の基であり例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、第二ブチル又は第三ブチル基で
あり；アシル基としてのＲは、脂肪族アシル例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
又はヘキサノイル基を表わすか又は芳香族アシル
例えばベンゾイル又はナフトイル基を表わすか、
又はアルアルキルアシル例えばフエニルアセチル
又は３−フエニルプロピオニル基を表わすか又は
複素環式アシル例えばピコロイル、フロイル、ニ
コチノイル又はイソニコチノイル基を表わし；置換アシル基としてのＲは環置換芳香族もしく
は複素環式アシル基例えばトリメトキシベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミル基を表わし；ハロゲンとしてのR″は塩素、臭素又はヨウ素
を表わし； −OR′基としてのR″はR′（ここにおいてR′はＲ
に対して先に定義したアシル基の一つである）と
してアシル又は置換アシル基を含有出来る。本発明方法において出発物質として用いられる
２−ハロゲン化エルゴレン誘導体、即ち２−ハロ
リセルゴール（２−ハロ−８−ヒドロキシメチル
−６−メチル−９−エルゴレン）及び２−ハロエ
リモクラビン（２−ハロ−８−ヒドロキシメチル
−６−メチル−８−エルゴレン）は、好ましくは
以下の例１〜４及び６〜８にそれぞれ記載される
如く、リセルゴール又はエリモクラビンをハロゲ
ン化することにより、あるいは又例５で記載する
如く２−ハロエリモクラビンを異性化することに
より得ることが出来る。リセルゴール（８−ヒド
ロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレン）及
びエリモクラビン（８−ヒドロキシメチル−６−
メチル−８−エルゴレン）は公知の天然のアルカ
ノイドである。式の化合物の抗精神及び抗酸素圧低下作用
は、以下に述べる薬理試験に用いて実証された。研究は、ハーンウイスター（LATI＝「インス
テイテユートフオーブリーデイングラボラトリイ
アニマルス」の名称を有するハンガリーの会社）
系ラツト及びCFLP（LATI）マウスを用いて行つ
た。実験を開始前60分目に、被験化合物を、体重
１Kg当り５ml（略記号ml／Kg）の容量でラツトに
経口投与し次いで10ml／Kgの容量でマウスに経口
投与した。物質を0.5％強度のトウイーン80の溶液に懸濁
させ次いで生理食塩溶液を用いて所望の濃度に希
釈した。結果をパーセンテイジとして表わすか又は逆に
95％の信頼限界と共にED₅₀値をプロビツト分析
法〔J.T.リツチフイールド及びF.ウイルコクソ
ン：J.Pharmacol.96，99（1949）〕により計算し
て示す。方法１条件付回避反応の抑制（CAR抑制） D.ロベツト等の方法
（Neuropsychopharmacology第２巻、142頁出
版社エルセヴイアパブリシエイングハウス、ア
ムステルダム、1961年）をこの試験に用いた。体重140〜160ｇの雄ラツトを、自動式の６−
チヤンネルシヤトル箱（VKI）中10日間条件
付けした。各回は30サイクルからなつており、
部分的サイクルの時間はシグナルの時間の間に
対し15秒であり、光刺激に対し15秒であり、光
刺激及び足衝撃（0.8mA）に対し10秒であつ
た。選択した動物（ｎ＝６；10日目に80％以上
のパフオーマンスに基づいて選択）を、11回前
に、被験化合物20mg／Kgの用量で処理し次いで
それ等のパフオーマンス（即ち条件付回付反応
の数の平均）を、対照値として選んだ各群に対
し得られた値と比較した。ED₅₀値を第１表に
示す。２カタレプシー発現作用の研究 G.スタイレ及びラウナーの方法〔Arzneim.
−Forsch.21，252（1971）〕をこの試験に対し用
いた。体重90〜110ｇの雄ラツト（ｎ＝６）を、
種々の用量の被験化合物で処理し、次いでカタ
レプシーを示す動物の数を５時間に亘つて１時
間毎に観察した。動物の上肢を、高さ７cmの円
柱上に乗せ次いでそれ等が30秒間特定の姿勢を
矯正しない場合にカタレプシーありとみなし
た。３アンヘタミングループ毒性の研究 C.D.プロクター等の方法〔Arch.Int.
Pharmacodyn.Ther.163，74（1966）〕を、この
試験に用いた。体重22〜27ｇの雌雄マウスを（ｎ＝５）を研
究に用いた。被験化合物を30mg／Kgの用量で投
与60分後に、21mg／Kgの用量のｄ−アンヘタミ
ンを、共に接近した（25cm²／マウス）動物に腹
腔内投与し、次いで死亡した動物のパーセンテ
イジを24時間後に記録した。４アポモルフイン体温異常降下−復帰作用の研
究 A.バーネツト等の方法〔Arch.Int.
Pharmacodyn、Ther.198，242（1972）〕をこの
試験に用いた。ラツト（ｎ＝５）の直腸の温度を、10mg／Kg
の用量の被験化合物を投与する前に、エラブ
（Ellab）温度計を用いて測定した。しかる後、
５mg／Kgのアポモルフインを腹腔内投与し次い
で動物の温度を３時間に亘つて１時間毎に記録
した。アポモルフインのみに関して得られた値
に対し温度変化（℃）の相違を第１表に示す。５仮死の酸素欠乏症の研究 C.カイラード等の研究〔Life Sci.16，1607
（1975）〕をこの試験に用いた。体重22〜24ｇの両性マウス（ｎ＝５）を、16
時間接触せしめ、次いで50mg／Kgの用量の被験
化合物で処理した。60分後、動物を100mlの容
量で密栓されるガラスビンに入れ、次いで生存
時間を記録した。これ等の動物は保護されたも
のとみなされ、その生存時間は、対照群の平均
生存時間のそれよりも30％だけより長いことが
分かつた。ED₅₀値を第１表に掲げる。対照薬物として、強い神経弛緩作用を有する公
知の物質、２−ブロリルスリド（H.ワテエル
等：Life Sci.，33，2853）を用いた。本発明の試験化合物のうち、次の化合物が最も
有効であることが判明した：Ａ：１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−
２−クロロ−６−メチル−９−エルゴレン；Ｂ：８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−１
−ホルミル−６−メチル−９−エルゴレン硫酸
水素塩Ｃ：２−クロロ−８−クロロメチル−１−ホルミ
ル−６−メチル−９−エルゴレン；Ｄ：１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−
２−ブロモ−６−メチル−９−エレゴレン；Ｅ：２−クロロ−１，６−ジメチル−８−ヒドロ
キシメチル−９−エルゴレンマレエート。

【表】第１表に掲げた結果から以下の内容が明らかで
ある。即ち抗精神作用の強さ及び特性が条件付回
避反応の抑制から結論づけることが出来、一方予
期し得る好ましくない作用はカタレプシーを引き
起こす用量から判断出来る。推定できる強抗精神
作用に加えて、有効な抗精神作用を示す用量の約
14倍の用量を投与した時、本発明化合物の好まし
くない錐体外副作用が僅かに見られる。このこと
はカタレプシー発現ED₅₀と条件付回避反応抑制
ED₅₀との間の割合から理解できる。第１表の結果から以下の内容が明らかである。
即ち臨床の実際においてしばしば発生する重大な
アンフエタミン抑制作用及び錐体外副作用により
特徴づけられる典型的な精神弛緩に反し、本発明
化合物のアンフエタミン抑制作用は殆んど無視出
来る。本発明化合物の重要なアポモルフイン−拮抗作
用（体温異常降下の復帰）は、ドパミン作動性シ
ステムの抑制の証明である。１位にメチル気を有する化合物Ｅの場合に、抗
低酸素症作用は、第１表の結果から明らかなよう
に顕著になる。急性毒性試験を次の方法で測定した。試験は、
体重180〜200ｇのハーンウイスター系ラツト（１
群３匹）を用いて行つた。最初の日に２時間毎に
動物を観察し、次いで２週間に１回測定した。急性毒性試験の結果化合物Ａ（１−アセチル−８−アセチルオキシ
メチル−２−クロロ−６−メチル−９−エルゴレ
ン）のLD_50(P.O.)＝1091mg／Kg；化合物Ｂ（８−アセチルオキシメチル−２−ク
ロロ−１−ホルミル−６−メチル−９−エルゴレ
ン硫酸水素塩）のLD_50(P.O.)＝500mg／Kg。最後に、本発明化合物を自発的カタレプシー測
定方法を基礎にして２−ブロモリスリドと比較す
ると、本発明化合物のカタレプシー発現用量は著
しく高いことが分かり、従つてそれ等の好ましく
ない副作用はより低下することが期待出来る。本発明方法を以下に詳しく説明する。本発明のプロセス(a)によれば、それぞれ式
（式中Ｘは塩素、臭素又はヨウ礎を表わす）の２
−ハロゲン化リセルゴール又は２−ハロゲン化エ
リモクラビンは、エルゴレン骨格の１位でアルキ
ル化される。このアルキル化、それ自身公知の方
法により、例えば次の文献：Helv.Chim.Acta40，
1727（1957）により行うことが出来る。この方法によれば、アルキル化は、室温でヨウ
化メチル及び金属カリウムを用い液体アンモニア
中で変換される。別に、アルキル化は、エルゴレン誘導体に対し
広く用いられる方法で行うことが出来る（例えば
ヨーロツパ特許明細書第0004664参照）、これによ
れば、多量の水酸化カリウムを無水ジメチルスル
ホキシドに懸濁させ次いでアルキル化すべきエル
ゴレン誘導体及びアルキル化剤を添加する。ハロ
ゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルがア
ルキル化剤として用いられる。反応は室温で行わ
れる。反応混合物に水を注ぎ次いで過するか又は生
成物を抽出することにより処理する。本発明のプロセス(b)の変法(i)によれば、それぞ
れ式の２−ハロゲン化リセルゴール又は２−ハ
ロゲン化エリモクラビンを、アシル化に対し適当
なカルボン酸誘導体を用いてジアシル化する。ジ
アシル化は、酸無水物、ハロゲン化アシル化はケ
トン、好ましくはハロゲン化アシルを用いて行う
ことが出来る。ジアシル化に対し酸無水物を用いる場合、反応
は室温よりもより高い温度、好ましくは40℃ない
し溶剤の沸点温度で行う。溶剤として、過剰の酸
無水物又は酸無水物と対応する酸との混合物を用
いることが出来る。触媒として、インドール誘導
体のアシル化に対し通常用いられる無機塩、好ま
しくは過塩素酸マグネシウムが用いられる。ハロゲン化アシルを、ジアシル化に対し用いる
場合、反応はアシル化に対し通常用いられる非極
性非プロトン性溶剤中でハロゲン化アシルを用い
て行われる。適当な非極性の非プロトン性溶剤
は、例えば塩素化炭化水素例えばクロロホルム、
四塩化炭素又は二塩化メタン；芳香族炭化水素例
えばベンゼン又はトルエンである。好ましくはジ
クロロメタンが用いられる。この反応は室温ない
し使用する溶剤の沸点温度の範囲内の温度で行わ
れ、好ましくは室温で行われる。酸結合剤として、塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ジエチルアミン又はトリエ
チルアミン、好ましくは水酸化カリウムが用いら
れる。適当な触媒は、テトラアルキルアンモニウ
ム塩、好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウムである。ケトンを用いるジアシル化は、公知の方法例え
ばHelv.Chim.Acta 40，1706（1957）中に記載さ
れる如く行われる。プロセス(b)の変法(ii)によれば、式の２−ハロ
ゲン化リセルゴール又は２−ハロゲン化エリモク
ラビンはそれぞれ、アシル化に対し適当なカルボ
ン酸又はカルボン酸誘導体を用いることにより８
位でモノアシル化され、次いで単離後、得られた
式（式中Ｒは水素である）のモノアシル誘導体
を、カルボン酸誘導体を用いてアシル化すること
により式のジアシル誘導体に変換するか又はホ
ルミル化剤を用いてＲとしてホルミル基を有する
式の化合物に変換する。カルボン酸を用いた場合、モノアシル化は、公
知の方法で、非極性非プロトン溶剤中又は過剰の
用いる酸中、室温ないし化学的水結合剤の存在下
に含まれる溶剤の沸点範囲の温度で、好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で行わ
れるか、又は公知の方法で化学的平衡を片寄らせ
ることにより、例えば共沸蒸留により行われる。反応性カルボン酸誘導体として、酸無水物又は
ハロゲン化アシルがモノアシル化に対し使用出来
る。モノアシル化に対し酸無水物を用いると、反
応は触媒を用いることなく、上記ジアシル化に対
し使用する溶剤の一種中で室温で行われる。モノアシル化に対しハロゲン化アシルを用いる
と、反応は触媒なしで、ハロゲン化アシルによる
ジアシル化反応で用いられる溶剤の一種中で室温
で同様に行われる。Ｒとして水素を含有する式の化合物は、Ｒと
してホルミル基を含有する式の対応する化合物
に変換する為、ホルミル化剤と反応せられる。こ
の変換は公知の方法で、好ましくはヴイールスマ
イヤーホルミル化方法を用いて行うことが出来、
この方法によればホルムアミド誘導体例えばＮ−
メチルホルムアニリド又はジメチルホルムアミド
及びホスゲン又はオキシ塩化燐好ましくはジメチ
ルホルムアミド及びオキシ塩化燐が用いられる。
非極性の非プロトン性溶剤例えばベンゼン又はク
ロロベンゼン又は好ましくは過剰のジメチルホル
ムアミドがこの反応に対し溶剤として使用出来
る。反応の適当な温度は60℃以上80℃の範囲であ
る。本発明のプロセス(c)の変法(i)によれば、式の
出発物質２−ハロゲン化リセルゴール又は２−ハ
ロゲン化エリモクラビンをそれぞれ、同一の工程
で同時にホルミル化及びハロゲン化する。この場
合において、８位のヒドロキシメチル基はクロロ
メチル基に変換され、一方ホルミル基は１位に結
合する。この反応はホルミル化に対し通常用いる非極性
非プロトン性溶剤中、好ましくはジメチルホルム
アミドそれ自身中、ジメチルホルムアミド及びオ
キシ塩化燐の混合物を用いて室温ないし使用する
溶剤の沸点温度範囲内の温度で好ましくは数時間
加熱することにより行われる。プロセス(c)の変法(ii)によれば、式の出発２−
ハロゲン化リセルゴール又は２−ハロゲン化エモ
クラビンはそれぞれ公知の方法例えばColl.
Czech.Chem.Comm.39，2819（1969）に記載され
る方法でハロゲン化される。出発物質を非プロト
ン性溶剤例えばアセトニトリル又はテトラヒドロ
フランに溶解し次いでハロゲン含有燐化合物で、
例えば五塩化燐、オキシ塩化燐又は三臭化燐を用
い、室温ないし使用する溶剤の沸点温度の範囲内
の温度で行われる。反応終了後、Ｒとして水素を
含有し更にR″として例えば塩素、臭素又はヨウ
素の如きハロゲンを有する式の得られた化合物
を、単離し次いで精製することなくホルミル化す
る。ホルミル化はプロセス(c)の変法(ii)で記載した
如く行う。本発明のプロセス(a)、(b)、(c)又は(d)の何れかを
用いて得られた式の化合物を、触媒を反応混合
物から別するようにして単離し、得られた溶液
を蒸発させ残留物を水不溶性有機溶剤、例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
ベンゼン又はトルエンと混合し、アルカリ性に
し、所望により、５％炭酸ナトリウム水溶液を添
加して分離させ、水で洗浄し、乾燥蒸発させる。
所望により、蒸発残留物として得られた粗製生成
物を、再結晶法により精製する。所望により、本発明のプロセス(a)、(b)、(c)又は
(d)の何れか一工程において得られた式の化合物
は、それ等の酸付加塩に変換することが出来る。
酸付加塩形成は、不活性溶剤、例えばC_1〜6脂肪族
アルコール又は双極性非プロトン性溶剤、例えば
エーテル又はアセトン中式の化合物を溶剤に溶
解し次いで適当な酸又はこの酸の同溶剤に溶解し
た溶液を、混合物のPH値が程良く酸性になるまで
上記溶液に添加することにより行うことが出来
る。しかる後沈殿した酸付加塩を、適当な方法例
えば過法により反応混合物から分離する。式の有効成分は、経腸又は非経口投与に対し
組成物中通常用いられる通常の非毒性、不活性、
固体又は液体担体及び／又は補助剤と共に該有効
成分を混合することにより医薬組成物に変換出来
る。担体として、例えば水、ゼラチン、ラクトー
ス、スターチ、ペクチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸及び植物油例えばピーナツツ
油又はオリーブ油等が用いられる。有効成分は通
常の医薬組成物、特に固体製剤例えば丸形又は角
形錠剤、糖剤、カプセル剤、例えばゼラチンカプ
セル剤、ピル剤、坐剤等に製剤化出来る。固体原
料の量は、広範囲に変化することが出来好ましく
はそれ等は約25mg〜１ｇの量で用いられる。組成
物は所望により通常用いられる医薬添加剤、例え
ば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤等を含有出
来る。特に固体組成物の場合には、医薬組成物は例え
ば篩分け、混合、粒状化及び成分の圧縮法を含む
通常の方法を用いることにより調製出来る。組成
物は、医薬産業で通常用いられる更に別の操作
（例えば殺菌）に委ねることが出来る。医薬組成物を用いる際、患者には所望の効果を
確保出来るのに必要な用量で投与する。この用量
は幾つかの因子例えば疾患の程度、患者の体重及
び投与方法に依存する。用いるべき用量は各々の
場合において医者により決定される。通常本発明に係る医薬組成物は本発明の有効成
分を体重１Kg当り0.001〜100mgの有効量を含有す
る。しかしながら有効成分の量は、勿論上記範囲
以上であつてもあるいはそれ以下であつてもよ
い。本発明は又精神病疾患の治療方法にも関する。
この方法は式の有効成分の医療的に有効量を患
者に投与することからなる。本発明を更に以下の実施例により非制限的に説
明する。（実施例）例１２−クロロエリモクラビン（２−クロロ−８−
ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エルゴレ
ン）の調製 10ｇのエリモクラビンを、1500mlのテトラヒド
ロフランに懸濁させ次いで撹拌しながら60℃で溶
解する。不溶性部分を別し、溶液を室温に冷却
し次いで第三ブチルハイポクロリド溶液を、当モ
ル量添加する。20分間撹拌後、反応混合物を減圧
下で蒸発乾固させ、残留物をキイーゼルゲルカラ
ムによるクロマトグラフイー処理で精製する。溶
離剤としてクロロホルム及びメタノール８：２混
合物を用い、表題化合物を収率7.9ｇ（70％）で
得る。 m.p.：199℃．¹ H−NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆、δppm）：
2.45（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；3.95（ｓ、2H；−
CH₂OH）；6.24（ｓ，1H；オレフイン性）；6.89
（ｓ、3H；芳香族）。例２２−ブロモ−エルモクラビン（２−ブロモ−８
−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エルゴ
レン）の調製３ｇの無水エリモクラビンを、60℃で500mlの
無水ジオキサンに溶解し次いでジオキサンに溶解
した2.5ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを一定速
度で撹拌しながら該溶液に滴下する。混合物を60
℃で30分間撹拌し、次いでトリエチルアミンを添
加しPH８にアルカリ化し次いで減圧下で蒸発させ
る。生成物をキイーゼルゲル60カラムを用い、溶
離剤としてクロロホルム及びメタノール８：２混
合物を用いたクロマトグラフイー処理により単離
する。得られた生成物をアセトンから再結晶し表
題化合物を収率2.4ｇ（60％）で得る。融点216℃ 例３２−ヨードエリモクラビン（８−ヒドロキシメ
チル−２−ヨード−６−メチル−８−エルゴレ
ン）の調製３ｇの無水エリモクラビンを、500mlの無水ジ
オキサンに60℃２で溶解し次いで90mlの無水ジオ
キサンに溶解した3.0ｇのＮ−ヨードスクシンイ
ミドを定速撹拌しながら該溶液に滴下する。混合
物を60℃で30分間撹拌し、トリエチルアミンを添
加してPH８にアルカリ性化し次いで減圧下で蒸発
させる。生成物をキイーゼルゲル60カラムを用
い、溶離剤としてクロロホルム及びメタノール
８：２の混合物を用いたカラムクロマドグラフイ
ー処理により単離する。得られた生成物を再結晶
し表題化合物の収率2.0ｇ（45％）で得る。例４２−クロロリセルゴール（２−クロロ−８−ヒ
ドロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレ
ン）の調製無水ジメチルスルホキシド40mlに溶解した１ｇ
のリセルゴールの溶液を、混合物温度を30℃未満
に保持しながら乾燥塩化水素で飽和する。反応過
程を、薄層クロマトグラフイー法を用いて追跡す
る。出発原料が完全に消費された後、塩化水素を
含有するジメチルスルホキシド溶液を、200mlの
氷水に注ぎ次いでPH値を、アンモニア水を添加し
て７に調節する。沈殿物を別し、真空下で乾燥
させ更に必要により、キイーゼルゲル60カラムで
溶離剤としてクロロホルム及びメタノールの８：
２混合物を用いたクロマトグラフイー処理により
精製し、表題化合物を収率１ｇ（60％）で得る。
融点207℃¹ H−NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆、δppm）：2.45
（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；3.55（ｄ、2H；−
CH₂OH）；6.25（ｓ，1H；オレフイン性）；6.97
（ｓ、3H；芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：3160（インドール−NH）；780
（芳香族ハロゲン）。例５２−クロロリセルゴール（２−クロロ−８−ヒ
ドロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレ
ン）の調製１ｇの２−クロロエリモクラビン及び10ｇの水
酸化アルミニウム（ブロツクマンＩ活性）を、70
mlのトルエンに懸濁させる。混合物を15分間加熱
還流させ、次いで室温に冷却し、水酸化アルミニ
ウムを別する。分離した触媒を40〜50℃で各々
50mlのメタノールで３回混合し次いで別する。一緒にした有機相を真空下で蒸発させる。得ら
れた表題化合物の物理的特性は例４で得られた物
質の特性と完全に一致する。例６２−ブロモリセルゴール（２−ブロモ−８−ヒ
ドロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレ
ン）の調製乾燥気体状臭化水素を、100mlの無水ジメチル
スルホキシドに室温で導入する。導入した臭化水
素ガスの量を、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用
いて滴定して測定する。臭化水素を、ガスの濃度
が0.0003〜0.0005モル／mlに達するまで導入す
る。１ｇ（0.003937モル）のリセルゴールを、12
当量の臭化水素を含有する臭化水素−ジメチルス
ルホキシド混合物のアリコートに溶解する。完全
に溶解した後、この混合物を室温で20分間撹拌
し、５倍量の氷水に注ぐ。しかる後、アンモニア
水を添加してPH8.9までアルカリ性にし、沈殿物
を別し、水で洗浄し、乾燥し次いでキイーゼル
ゲルカラムでクロロホルム及びメタノール８：２
混合物を用いて精製し表題化合物を収率0.76ｇ
（0.00228モル、58％）で得る。融点193℃ UV（メタノール），τ_nax＝310nm.¹ H−NMR（DMSO＋CDCl₃、δppm）：2.48（ｓ、
3H；Ｎ−CH₃）；3.60（ｄ、2H；−CH₂OH）；
6.30（ｓ，1H；オレフイン性）；6.95（ｓ、3H；
芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：3160（インドール−NH）；780
（芳香族）。例７２−ブロモ−エリモクラビン（２−ブロモ−８
−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エルゴ
レン）の調製１ｇのエリモクラビンから出発し、例６で記載
したプロセスを行い表題化合物を収率0.7ｇ（55
％）で得る。融点216℃ 例８２−クロロエリモクラビン（２−クロロ−８−
ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エルゴレ
ン）の調製例６で記載したピロセスを行う。但し臭化水素
の代りに、乾燥した塩化水素ガスを無水ジメチル
スルホキシドに導入する。１ｇのエリモクラビン
を出発物質として用いると、表題化合物を収率
0.61ｇ（53.8％）で得る。融点199℃ 例９２−クロロ−１−メチルリセルゴールマレエー
ト（２−クロロ−１，６−ジメチル−８−ヒド
ロキシメチル−９−エルゴレンマレエート）の
調製６mlのジメチルスルホキシドに懸濁させた0.8
ｇの微粉末水酸化カリウム懸濁液を、10分間撹拌
し、次いで１ｇの２−クロロリセルゴールを添加
する。反応混合物を15〜20℃で45分間撹拌し、次
いで、0.25mlのヨウ化メチルを添加し、混合物を
25〜30℃で更に45分間撹拌する。しかる後、混合
物を150mlの氷水に注ぎ、沈殿物を別し、各々
10mlの水で３回洗浄し次いで乾燥する。得られた
生成物を、15倍量のキイーゼルゲル（Kieselgel）
を含有するカラムで溶離剤として８：２のクロロ
ホルム及びメタノール混合物を用いてクロマトグ
ラフイー処理する。表題塩基のマレエートを、マ
レイン酸を添加してメタノールから沈殿させ次い
で0.64ｇ（0.0015モル、44％）の収率で得る。融
点205〜209℃¹ H−NMR（DMSO−d₆、δppm）：3.05（ｓ、
3H；Ｎ−CH₃）；3.55（ｓ、2H；−CH₂OH）；
3.72（ｓ，3H；インドールＮ−CH₃）；6.07（ｓ、
2H；オレフイン性、マレイン酸）；6.58（ｓ、
1H；オレフイン性）；7.21（ｍ、3H；インドー
ル）。 IR（KBr）、cm^-1：3550−3100（OH）；2800−2600
（プロトン化窒素）；1700−1530（CO）；1582（芳
香族骨格）；783（芳香族）。例 10 ２−クロロ−１−メチルエリモクラビン（２−
クロロ−１，６−ジ−メチル−８−ヒドロキシ
メチル−８−エルゴレン）の調製１ｇの２−クロロエリモクラビンを、メチル化
し次いで得られた塩基を例９の方法に従つて単離
し表題化合物を収率0.53ｇ（0.0017モル、50.4％）
で得る。融点186〜189℃¹ H−NMR（DMSO−d₆、δppm）：2.31（ｓ、
3H；Ｎ−CH₃）；3.63（ｓ，3H；インドールＮ
−CH₃）；3.98（ｓ、2H；CH₂OH）；6.29（ｓ、
1H；オレフイン性）；7.15（ｍ、3H；芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：2820（ｓ，3H；インドールＮ−
CH₃）；1607（芳香族骨格）；780（芳香族）。例 11 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２
−クロロ−６−メチル−８−エルゴレンの調製 4.8ｇの粉末水酸化カリウム、1.28ｇのテトラ
ブチルアンモニウムスルヘート及び6.6mlの塩化
アセチルを、200mlの無水ジクロロメタンに溶解
した1.6ｇの２−クロロエリモクラビン含有溶液
に撹拌しながら添加する。混合物を室温で３時間
撹拌する。不溶性部分を反応混合物から別し、
ジクロロメタン溶液を、各々飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液60mlで２回抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し次いで蒸発させる。表題化合物
をキイーゼルゲルカラムで、溶離剤としてベンゼ
ン及びアセトン７：３混合物を用いて単離する
（表題化合物のRf値は0.34である）。カラムクロマ
トグラフイー法で得られた油状生成物を、エチル
エーテルから再結晶し表題化合物を収率1.4ｇ
（0.00376モル、67％）で得る。融点105〜107℃¹ H−NMR（CDCl₃、δppm）：2.05（ｓ、3H；Ｏ−
CCH₃）；2.45（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；2.71（ｓ，
3H；CCH₃）；4.55（ｓ、2H；CH₂）；7.21（ｍ、
3H；芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：2780（Ｎの隣りの脂肪族）；
1726（エステル−CO）；1690（酸アミド−CO）；
1257（エステル−Ｃ−Ｏ−Ｃ）；1590−1573（芳
香族核）；780（芳香族）。例 12 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２
−クロロ−６−メチル−９−エルゴレンの調製例11に記載したプロセスに従い、2.05ｇの２−
クロロリセルゴールをアシル化し、単離し、得ら
れた生成物をエチルエーテルから再結晶し表題化
合物を収率1.8ｇ（0.00493モル、71％）で得る。
融点104〜107℃¹ H−NMR（CDCl₃、δppm）：2.1（ｓ、3H；Ｏ−
CCH₃）；2.55（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；2.71（ｓ，
3H；CCH₃）；4.05（ｓ、2H；CH₂）；6.41（ｓ、
1H；オレフイン性）；7.11（ｍ、3H；芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：2780（Ｎの隣りの脂肪族）；
1730（エステル−CO）；1690（酸アミド−CO）；
1263（エステル−Ｃ−Ｏ−Ｃ）；1600−1575（芳
香族核）；780（芳香族）。例 13 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２
−ブロモ−６−メチル−８−エルゴレンの調製 2.0ｇの２−ブロモエリモクラビンをアセチル
化し次いで例11で記載したように単離する。得ら
れた生成物をエチルエーテルから再結晶し表題化
合物を収率1.4ｇ（0.003365モル、56％）で得る。
融点122〜128℃¹ H−NMR（CDCl₃、δppm）：2.1（ｓ、3H；Ｏ−
CCH₃）；2.55（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；2.30（ｓ，
3H；CCH₃）；4.60（ｓ、2H；CH₂）；7.3（ｍ、
3H；芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：2780（Ｎの隣りの脂肪族）；
1726（エステル−CO）；1690（酸アミド−CO）；
1257（エステル−Ｃ−Ｏ−Ｃ）；1600−1570（芳
香族核）。例 14 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２
−ブロモ−６−メチル−９−エルゴレンの調製 2.0ｇの２−ブロモリセルゴールをアシル化し
次いで例11で記載したように単離する。得られた
生成物をエチルエーテルから再結晶し表題化合物
を収率1.6ｇ（0.003846モル、64％）で得る。¹ H−NMR（CDCl₃、δppm）：2.15（ｓ、3H；Ｏ−
CCH₃）；2.6（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；2.8（ｓ，
3H；CCH₃）；4.1（ｓ、2H；CH₂）；6.51（ｓ、
1H；オレフイン性）；7.2（ｍ、3H；芳香族）。 IR（KBr）、cm^-1：2780（Ｎの隣りの脂肪族）；
1730（エステル−CO）；1690（酸アミド−CO）；
1260（エステル−Ｃ−Ｏ−Ｃ）；1600−1570（芳
香族核）。例 15 ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−１−
ホルミル−６−メチル−９−エルゴレンスルヘ
ートの調製５mlの無水酢酸を、15mlを氷酢酸に溶解した２
ｇの２−クロロリセルゴールの溶液に添加する。
均質溶液を室温で２時間撹拌する。反応終了後、
混合物を200mlの氷水に注ぎ、アンモニア水を添
加してPH８のアルカル性にし、各々40mlのクロロ
ホルムで３回抽出する。一緒にした有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し次いで減圧下で
蒸発する。残留物を30mlの無水ジメチルホルムアミドに溶
解し次いで出発物質に対して計算されたオキシ塩
化燐の当量（3.4ml）を添加する。溶液を60℃で
10時間撹拌する。ホルミル化終了後、反応混合物
を冷却し、250mlの氷水に注ぎ、アンモニア水を
添加してPH7.5までアルカリ性にし次いで各々20
mlのクロロホルムで３回抽出する。一緒にした有機相を20mlの水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し次いで減圧下で蒸
発させる。油状残留物を10mlのジクロロメタンに
溶解し次いで10ｇのキイーゼルゲルから調製した
カラムで溶離剤としてジクロロメタンを用いてク
ロマトグラフイー処理する。溶離液を減圧下で蒸
発させ、得られた生成物をアセトンで再結晶し表
題化合物に対応する遊離塩基を収率1.43ｇで得
る。融点148〜151℃ 単離した遊離塩基を15mlのメチルエチルケトン
に溶解し次いでメチルエチルケトンに溶解した硫
酸溶液を撹拌しながらPH6.5まで滴下する。直ち
にスルヘート塩の沈殿が開始する。分離した塩を
別し、10mlのメチルエチルケトンで２回洗浄
し、乾燥しスルヘート塩を収率1.56ｇ（0.004335
モル、２−クロロリセルゴールに対し計算して62
％）を得る。融点144〜145℃¹ H−NMR（D₂O、δppm）：2.25（ｓ、3H；Ｏ−
CH₃）；3.35（ｓ、3H；Ｎ−CH₃）；4.6（ｍ、
2H；CH₂）；6.5（ｓ、1H；オレフイン性）；7.3
（ｍ、3H；芳香族）；8.9（ｓ、1H；ホルミル）。 IR（KBr）、cm^-1：1730（エステル−CO）；1690（酸
アミド−CO）；1260（エステル−Ｃ−Ｏ−Ｃ）；
1600−1575（芳香族核）。例 16 ２−クロロ−８−クロロメチル−１−ホルミル
−６−メチル−９−エルゴレンの調製７当量（3.4ml）のオキシ塩化燐を、30mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶解した２ｇの２−ク
ロロリセルゴール含有溶液に添加し、溶液を60℃
で10時間撹拌する。反応完結後、混合物を250ml
の氷水に注ぎ、アンモニア水を添加してPH7.5ま
でアルカリ性にし次いで各々20mlのクロロホルム
で３回抽出する。一緒にした有機相を20mlの水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減圧
下で蒸発させる。残留物を10mlのジクロロメタン
に溶解し次いで10ｇのキイーゼルゲルから調製し
たカラムで、溶離剤としてクロロホルム及びメタ
ノール95：５混合物を用いてクロマトグラフイー
処理する。溶離液を減圧下で蒸発させ次いで残留
物をメチルエチルケトンから再結晶し表題化合物
を収率1.6ｇ（0.00479モル、69.2％）を得る。融
点159〜160℃¹ H−NMR（CDCl₃、δppm）：2.64（ｓ、3H；Ｎ−
CH₃）；3.65（ｍ、2H；CH₂）；6.47（ｓ、1H；
オレフイン性）；7.2−8.4（ｍ、3H；芳香族）；
9.52（ｓ、1H；ホルミル）。 IR（KBr）、cm^-1：1680（酸アミド−CO）；1600−
1575（芳香族核）。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはC_1〜4アルキ
ル基を表わし更にR″はヒドロキシ基を表わす
か；又はC₁〜C₆アルカノイル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フエニルアセチル、３−フエニルプロ
ピオニル、ピコロイル、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、トリメトキシ−ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミルを表わし；更にはR″はハ
ロゲンもしくは−OR′基（基中、R′はＲに対して
先に定義されたアシルもしくは置換アシル基）を
表わし；更に点線は８〜９位間又は９〜10位間の
二重結合を表わす）で表わされる２−ハロゲン化
８−および１，８−置換エルゴレン誘導体並びに
これらの化合物の酸付加塩。２１−アセチル−８−アセトキシメチル−２−
クロロ−６−メチル−９−エルゴレンである、特
許請求の範囲第１項記載の誘導体及びその酸付加
塩。３８−アセトキシメチル−２−クロロ−１−ホ
ルミル−６−メチル−９−エルゴレンである、特
許請求の範囲第１項記載の誘導体及びその酸付加
塩。４有効成分として、次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはC_1〜4アルキ
ル基を表わし更にR″はヒドロキシ基を表わす
か；又はC₁〜C₆アルカノイル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フエニルアセチル、３−フエニルプロ
ピオニル、ピコロイル、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、トリメトキシ−ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミルを表わし；更にはR″はハ
ロゲンもしくは−OR′基（基中、R′はＲに対して
先に定義されたアシルもしくは置換アシル基）を
表わし；更に点線は８〜９位間又は９〜10位間の
二重結合を表わす）で表わされる２−ハロゲン化
８−および１，８−置換エルゴレン誘導体、又は
その医薬として許容され得る酸付加塩並びに製薬
産業において通常使用される担体及び／又は添加
剤を含んでなる神経弛緩薬組成物。５次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはC_1〜4アルキ
ル基を表わし更にR″はヒドロキシ基を表わす
か；又はC₁〜C₆アルカノイル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フエニルアセチル、３−フエニルプロ
ピオニル、ピコロイル、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、トリメトキシ−ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミルを表わし；更にはR″はハ
ロゲンもしくは−OR′基（基中、R′はＲに対して
先に定義されたアシルもしくは置換アシル基）を
表わし；更に点線は８〜９位間又は９〜10位間の
二重結合を表わす）で表わされる２−ハロゲン化
８−および１，８−置換エルゴレン誘導体並びに
これらの化合物の酸付加塩の製造方法であつて、次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わす）で表わされる２−ハロゲン化エルゴレン誘導体を
アルキル化し、ＲとしてC_1〜4アルキルを、R″と
してヒドロキシ基を有する式の化合物を得、更
に、所望により得られた式の化合物をそれらの
酸付加塩に変換する、前記方法。６前記方法において、塩基、好ましくは水酸化
カリウムの存在下、溶剤としてジメチルスルホキ
シド中、ハロゲン化アルキル好ましくはヨウ化ア
ルキルを用いてアルキル化することを含んでな
る、特許請求の範囲第５項記載の方法。７次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはC_1〜4アルキ
ル基を表わし更にR″はヒドロキシ基を表わす
か；又はC₁〜C₆アルカノイル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フエニルアセチル、３−フエニルプロ
ピオニル、ピコロイル、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、トリメトキシ−ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミルを表わし；更にはR″はハ
ロゲンもしくは−OR′基（基中、R′はＲに対して
先に定義されたアシルもしくは置換アシル基）を
表わし；更に点線は８〜９位間又は９〜10位間の
二重結合を表わす）で表わされる２−ハロゲン化
８−および１，８−置換エルゴレン誘導体並びに
これらの化合物の酸付加塩の製造方法であつて、 () 次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わす）で表わされる２−ハロゲン化エルゴレン誘導体
をアシル化するのに適当なカルボン酸誘導体で
ジアシル化するか、又は () 式（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２
−ハロゲン化エルゴレン誘導体を、アシル化す
るのに適当なカルボン酸もしくはカルボン酸誘
導体を用いてモノアシル化し、単離後、式
（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒは水素を意味
し、更にR″は−OR′基（基中、R′は先に定義
されたアシルもしくは置換アシル基を表わす）
の得られたモノアシル誘導体を、アシル化する
のに適当なカルボン酸誘導体で更にアシル化す
ることによりジアシル化するか、又は式の該
モノアシル誘導体を、Ｒとしてホルミル基を有
する式の化合物に変換し、Ｒとして先に定義
されたアシルもしくは置換アシル基および
R″として−OR′基（基中、R′は先に定義され
たアシルもしくは置換アシル基を表わす）を有
する式の化合物を得、更に所望により得られ
た式の化合物をそれらの酸付加塩に変換す
る、前記方法。８前記プロセス（）において、ジアシル化反
応においてアシル化の為に適当なカルボン酸誘導
体として、酸無水物、ハロゲン化アシル又はケト
ン、好ましくはハロゲン化アシルを用いる、特許
請求の範囲第７項記載の方法。９前記プロセス（）において、アシル化に対
し適当なカルボン酸誘導体としてカルボン酸又は
酸無水物、好ましくは酸無水物を用いてモノアシ
ル化を行う、特許請求の範囲第７項記載の方法。１０前記プロセス（）において、酸無水物、
ハロゲン化アシル化又はケトン、好ましくはハロ
ゲン化アシルを用いて式（式中Ｒは水素を表わ
し、Ｘはハロゲンを表わし更にR″は−OR′基を表
わす）のモノアシル化誘導体をアシル化するか又
はホルムアミド誘導体、好ましくはジメチルホル
ムアミドを用いて、所望により非極性の非プロト
ン溶剤中、触媒、好ましくはオキシ塩化燐の存在
下式の該モノアシル誘導体を化合物（ここにお
いてＲはホルミルである）に変換する、特許請求
の範囲第７項記載の方法。１１次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはC_1〜4アルキ
ル基を表わし更にR″はヒドロキシ基を表わす
か；又はC₁〜C₆アルカノイル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フエニルアセチル、３−フエニルプロ
ピオニル、ピコロイル、フロイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、トリメトキシ−ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル又はピログルタミルを表わし；更にはR″はハ
ロゲンもしくは−OR′基（基中、R′はＲに対して
先に定義されたアシルもしくは置換アシル基）を
表わし；更に点線は８〜９位間又は９〜10位間の
二重結合を表わす）で表わされる２−ハロゲン化
８−および１，８−置換エルゴレン誘導体並びに
これらの化合物の酸付加塩の製造方法であつて、 (i) 次式：（式中、Ｘはハロゲンを表わす）で表わされる２−ハロゲン化エルゴレン誘導体
をホルミル化と同時にハロゲン化するか、又は (ii) 式（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２
−ハロゲン化エルゴレン誘導体をハロゲン化
し、単離後、得られた式（式中、Ｘおよび
R″共にハロゲンを表わし、Ｒはハロゲンを表
わす）の化合物をホルミル化し、Ｒとしてホル
ミル基、R″としてハロゲンを有する式の化
合物を得、更に、所望により、得られた式の
化合物をそれらを酸付加塩に変換する、前記方
法。１２プロセス(i)において、双極性の非プロトン
性溶剤中、好ましくはジメチルホルムアミド中オ
キシ塩化燐の存在下でホルミル化を行う、特許請
求の範囲第１１項記載の方法。１３プロセス(ii)において、非プロトン溶剤中、
好ましくはテトラヒドロフラン中ハロゲン含有燐
化合物を用いて、ハロゲン化を行う、一方非極性
の非プロトン性溶剤中、好ましくはジメチルホル
ムアミド中で燐又はオキシ塩化燐の存在下ホルム
アミド誘導体、好ましくはジメチルホルムアミド
を用いてホルミル化を行う、特許請求の範囲第１
１項記載の方法。