JPS6168476A - １，３‐ベンズチアゾールまたは１，３‐ベンズオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ベンゼン環中にアミノエチル置換基を有する
新規化合物である１、３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ
）−オン誘導体または１，３−ベンズオキサゾール−２
（３Ｈ）−オン誘導体に関する。

該化合物は、高血圧症治療用に有用である有効なドーパ
ミン作用性活性、特にＤ２−作用剤活性を有する。

発明の背景 米国特許第４３１４９４４号には、ある種のアミノアル
キル−２（３Ｈ）−インドクン誘導体の抗高血圧症活性
が開示されており、米国特許第４４５２８０８号には関
連したインドロン誘導体が開示されている。− しかし、これらの特許は、それらの構造の核がもう１つ
のへテロ原子で置換されたＤ２−作用剤化合物の製造を
何ら教示していない。本発明者らはそのような化合物が
製造困難であるが、有効かつ経口的に活性なドーパミン
作用剤であることを見出した。

発明の概要 本発明の化合物は式： 〔式中、ＸＧ！−Ｓ−マタ、バー０−１Ｒ１オヨヒＲ２
ハ、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキル、アリル
、ベンジル、７エネチル、メトキシフェネチルまたはぎ
ドロキシ７エネチル、Ｒ３およびＲ４は、そ、れぞれ、
水素、ヒト′ロキシ、ハロゲン特にクロロまたはブロモ
、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコ
キシを意味する。〕で示される。

発明の詳細 な説明の下位群の化合物は、Ｒ１およびＲ２がｎ　−プ
ロピルとｎ−プロピル、水素と水素、またはｎ−プロピ
ルと４′−ヒドロキシ７エネチル、Ｒ３が水素、Ｒ４か
４−水素または４−ヒドロキシである式１の化合物であ
る。

−前記の基のそれぞれの化合物のうちで１．３−ベンズ
チアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体が好ましい。

式１の遊離塩基と同様な有用性を有する医薬上許容され
る酸付加塩も本発明範囲のものである。

これらの塩は公知の方法で製造することができ、例えば
、マレイン酸、７マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、
バーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタン
スルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、イ
タコン酸、クリコール酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロへキシルスル
ファミン酸、リン酸および硝酸などの無機および有機酸
と形成させることができる。ハロゲン化水素酸および、
特にメタンスルホン酸塩が都合よく用いられる。

構造中に水酸基が存在する時には、式１の化合物の〇−
炭素数２〜６のアルカノイル誘導体も本発明に包含され
る。これらは、好ましくは塩の形にしだ式１の３級アミ
ン化合物を低級アルカノイルハライトマタは無水−物を
用いて０−アシル化することによって製造する。

式１の化合物は次の反応式によって製造される。

■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工〔式中
、例えば水酸基をエーテル誘導体に、１級または２級ア
ミノ基をＢｏｃまたはＣｂｚ誘導体にするごとく、化学
的反応中心はいず゛れも保護形にすべきであることを除
き、Ｒ１〜４およびＸは前記と同じである。〕 反応は、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、酢
酸エチル、エーテル、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で該Ｏ−アミ
ノフェノールまたは０−アミノチオフェノール■を過剰
のホスゲンと反応させることによって行なう。反応体は
過剰のホスゲンとともに存在させる。反応は室温から反
応物質の還流温度で急速に進行して完了する。ついで生
成物を取り出し、標準的化学方法によって精製する。

所望ならば、核のへテロ環に影響しない標準的エーテル
またはアミド開裂反応により、いずれの保護基も除去す
る。例えば、塩化メチレン中で一り０℃〜室温において
過剰の三臭化ホウ素は良好な収率で〇−説アルキル化す
ることが判明した。

エーテル誘導体、特にＲ３およびＲ４かメチルエーテル
である誘導体は、その親代合物であるヒドロキシ体より
も高投与量でドーパミン作用性活性を示す。

所望ならば、Ｒ３およ工４における反応性ハロゲン置換
基も標準的脱ハロゲン化反応により、特に化学量論量ま
たはそれ以上のナトリウム−低級アルコールを用い反応
か終了するまで還流温度で反応させることにより除去す
る。以下に示したデータかられかるように、ベンゼン環
中にハロゲン置換基を有する構造の式１の化合物もその
脱ハロゲン体より活性が低いが、まだ実質的なドーパミ
ン作用性活性を有している。

式１の化合物のＲ１およびＲ２の一方または両方か水素
である場合、これらの化合物は、例えば還元アルキル化
を行ない、続いて前記のようないずれの保護基も除去す
る公知の方法によってさらにＮ−アルキル化できる。直
接Ｎ−アルキル化により、例えば塩基の存在下でアリル
クロリドまたはベンジルクロリドを使用してＲ１および
Ｒ２置換基を導入することもできる。しかし、ベンズチ
アゾロン類に対しては穏和な条件で接触還元しなければ
ならない。

前記式■の０−アミノフェノール誘導体およびＯ−アミ
ノチオフェノール誘導体ならびに合成で使用するのに適
したその酸付加塩は重要な中間体であり、その合成に成
功することが式１の最終生成物を製造する反応式におい
て臨界的意義を有する。フェノール誘導体■の製造は、
アミ７基が既に存在している時は−ＸＨ基を挿入するこ
とにより、また−ＸＨ基が既に存在している時はアミン
を挿入することによって行う。ベンズオキサゾール−２
（３Ｈ）−オン類の場合、該アミンはヒドロキシ基のオ
ルト位でカルボキシ→アシルハライド→アシルアジド→
アミ／変換して都合よく製造できる。ベンズチアゾール
−２（３Ｈ）−オン類の場合、該アニリンを塩化イオウ
または臭化イオウと反応させてＳ−ハロベンズジチアゾ
ールを製造し、その場でヒドロ亜硫酸ナトリウムまたは
カリウムのような還元剤と反応させて所望の該〇−アミ
／チオ７エ／−ル（Ｉｔ　、Ｘ＝５）を製造する。

該Ｏ−アミノフェノールおよび０−アミ／チオフェノー
ル出発物質■の製造の詳細を以下の実施例に示す。

保護のための、または副反応により生じた、Ｒ３および
Ｒ４の一方または両方にハロゲン、−すなわちクロロま
たはブロモを有する式１の化合物を、例えばナトリウム
またはカリウム−低級アルカノールを用いて化学的還元
条件下で反応させてハロゲン基を除去し、相対的により
活性な脱ハロゲン化合物を得る。

本発明の化合物を製造するもう１つの方法は、環形成後
式Ｉの構造の７−位にアミノエチル基を形成する方法で
ある。これはチアゾロン類における次の反応式によって
示される。

Ｖ　　　　　　　　　　　ＶＩ 化合物■は、Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−１−フ
ェニル）−チオ尿素を閉環し、ついで２−アミ７基を２
−メトキシに変換することにより製造する。側鎖は、Ｎ
−ブロモスクシンイミドで臭素化し、ついでテトラエチ
ルアンモニウムシアニドでシアノにして製造し、７−ジ
アツメチル誘導体■を得る。例えばボランを用いて還元
し、ついで２−アルコキシ基を加水分解して式■の化合
物を得、それを４８％臭化水素酸゛と還流して■を得る
。２−アルコキシ基の加水分解は酸または塩基条件のい
ずれかで行う。有機溶媒中ハロゲン化水素酸のような酸
で穏和に処理すると良い結果が得うれる。ベンズアルコ
キシ置換基が存在する時は、別法として三臭化ホウ素ま
たは臭化水素酸のようなアルコキシ開裂剤を用いて両方
のアルコキシ基が除去できる。

艮およびＲ４が水素である式１の化合物を製造するのに
特に有用なもう１つの方法は、Ｎ−保護２−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバミルチオ−３−（２−アミノエチル）−ア
ニリン■を閉環する反応式からなる。

式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記式１と同じであるか、またはそ
の前駆体の保護基である。ここでの閉環は、カルバミル
チオ基を隣接したアミノと縮合することによって生じ、
いずれの保護基も除去し、所望により酸付加塩を形成し
て、所望の式１の７−（２−アミ／エチル）−１，３−
ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オンを得る。

本発明の化合物を製造するもう１つの方法は、加圧高温
下で一酸化炭素およびイオウを用いＮ−保１［２−ハロ
ー３−ニトロラエネチルアミンを閉環することからなる
。

式中、λ１〜Ｒ４は前記と同じであるが、側鎖のアミン
は保護されているか、完全に置換されていなければなら
ない。

本明細書に記載したある種の合成反応は、１．３−ベン
ズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン類および１．３−ベ
ンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン類のいずれか、なら
びに１級、２級または３級アミン誘導体についてより一
層容易に適用できる。ある種の反応においては、全反応
の初期に反応性基を保護して最後まで反応してもよ（、
また初期に除去し、所望によりＮ−アルキル化してもよ
い。

要約すると式１の化合物は、　　　 １、構造式 〔式中、Ｘ　、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式１と
同じかまたはその前駆体である。〕 で示される化合物をホスゲンと反応させ、所望により前
駆体中のいずれの保護基も除去し、所望により生成物の
塩基を適当な酸と反応させて非毒性酸付加塩を製造する
か、 ２、構造式 〔式中、Ｘ５Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉと同じ
かまたはその前駆体である。〕 で示される化合物を加水分解し、所望により前駆体中の
いずれの保護基も除去し、所望により生成物の塩基を適
当な酸と反応させて非毒性酸付加塩を製造するか、 〔式中、Ｘ、　Ｋｌ、Ｒ２、λ３および艮は式Ｉと同じ
かまたはその前駆体である。〕 で示される化合物を加熱して反応させ、所望により前駆
体中のいずれの保護基も除去し、所望により生成物の塩
基を適当な酸と反応させて非毒性酸付加塩を製造するか
、または、 ４、ｘが５の場合、構造式 〔式中、＼Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式１と同じか
またはその前駆体である。〕 で示される化合物をイオウおよび−、酸化炭素の存在下
で加圧して反応させ、所望により前駆体中のいずれの保
護基も除去し、所望により生成体の塩基を適当な酸と反
応させて非毒性酸付加塩を製造する ことによって製造する。

本発明の化合物は、心臓血管系の変調の治療、ことに、
高血圧症の治療、狭心症の治療、うっ血性心機能不全の
症状の治療または腎臓血流を増加することによる腎機能
改善において、特異的なドーパミン作用剤として有用で
ある。

さらに詳しくは、本発明の化合物は末梢Ｄ２−作用剤で
ある。換言すれば、主な作用点は「Ｄ２−受容体」と称
することもできる前シナプス性ドーパミン作用性受容体
にある。交感神経系末端上のＤ２−受容体の活性化はノ
ルエピネフリンの放出を抑制し、これにより、有益な心
臓血管作用のうち、とりわけ、血管拡張作用を促進し、
ある種の異常な心臓血管症状におけるノルエピネフリン
の放出によって生じる交感神経性副作用を減少させる。

次の本発明の化合物のＤ２−作用剤活性の例は、標準的
な潅流ウサギ耳動脈実験方法（ジエー・ピー・ハイプル
ら、アーカイブズ・オン・ファーマコロジ−（Ｊ　、Ｐ
　、Ｈｉｅｂｌｅ　ｅｔ　ａｌｌＡｒｃｈ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）３０９．２１７（１９７９））で得られ
た結果である。

Ａ、　　４−ヒドロキシ−７−（２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）エチル）−１，３−ベンズチアゾール−２（
３Ｈ）−オン（臭化水素酸塩）　；　ＥＣ５０゜０．０
２８　ｎＭ Ｂ、　　４−ヒドロキシ−６−クロロ−７−（２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）エチル）−１，３−ベンズチア
ゾール−２（３Ｈ）−オン（臭化水素酸塩）　ｉ　５０
　ｎＭ ｃ、　　４−ヒドロキシ−７−（２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）エチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２
（３Ｈ）−オン（臭化水素酸塩）；８ｏＭＤ、　ドーパ
ミ７　；　４　Ｑ　ｎＭ Ｅ、　　８−ヒドロキシ−５−［：２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）エチル〕−カルボスチリル１２００Ｍ Ｆ、　　７−ヒドロキシ−４−（２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）エチル）−２（３Ｈ）−インドロン（臭化水
素酸塩）；２ｏＭ Ｇ、　　４−ヒドロキシ−７−（２−アミノエｆ　Ｊｌ
／）−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン（
臭化水素酸塩）；３ＱｎＭ これらのデータは本発明の化合物の特異的なり２−作用
剤活性の性質ならびに１，３−ベンズチアゾール−２（
３Ｈ）−オン類の特別な有効性を示している。この実験
方法で化合物Ａはそれに対応するオキサ体より約４０倍
有効であり、対応する該インドロンよりも７０倍有効で
ある。概ね、本発明の化合物は、ウサギ耳動脈実験方法
において０．０２〜ｌＱＱｎＭの範囲のＥＣ５ｏでＤ２
−作用剤性を示す。

心臓血管系における薬力学的活性用、例えば、腎臓血管
拡張作用、血液動力学的不均衡の修正、抗アンギナ作用
、抗高血圧症作用および徐脈作用を有する本発明の医薬
組成物を通常の投与単位形に調製する。これらは許容さ
れる製薬技術に従って、式１の化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩またはエステルを非毒性医薬担体と
配合してなるものである。被験動物またはヒトに所望の
薬力学的活性を生じさせるのに充分な非毒性単位量を使
用する。好ましくは、該組成物は投与単位当り、塩基と
して計算して、約１０ｑ〜約３００ＩＲＱ、好ましくは
、約２５〜１５０ｑの範囲から選ばれる活性、かつ、非
毒性量の該化合物を含有する。この量は、選択した塩基
化合物の相対的な効力ならびに所望の特定の生物活性、
投与経路、すなわち、経口か非経口か、および患者の症
状と大きさに依存する。

該単位投与形に用いられる医薬担体としては、例えば、
固体または液体担体が挙げられる。固体担体の例として
は、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、非
経口投与用に等張食塩水またはソフトゼラチンカプセル
用にシロップ、落花生油、オリーブ油または水が挙げら
れる。同様に、担体または希釈剤には、セルロースエス
テルまたはエーテルおよびグリセリルエステルの単独ま
たはワックスとの併用のような公知の遅延物質も包含さ
れつる。生体中で徐々に活性な鋭化合物に代謝されうる
そのような徐放性製品ならびにプロドラッグ誘導体は、
本発明の化合物の独特な生物作用を持続させたり、特定
の部位の受容体攻撃ｌこ用いることかできる。

広範な製剤形か採用できる。すなわち、固体担体を経口
または直腸投与用に用いる場合、混合した調製物を錠剤
、ハードカプセル入り粉末または徐放性ペレット、坐剤
、トローチまたはロゼンジの剤形とすることができる。

固体担体の量は広範に変えられるが、好ましくは、約２
５〜〜約ＩＩである。液体担体を用いる場合、調製物を
シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、ア
ンプルまたは点滴瓶入りのような滅菌注射液ならびに経
口投与用の水性または非水性懸濁液の剤形とすることが
できる。

有利には、前記の投与単位用量から選゛ばれる用量で、
１日、例えば、１〜５回のように数回投与する。１日の
用量は、好ましくは、約１０１１１ｇ〜約７５０１ｑ、
好ましくは、経口投与には２５〜５００ダ、非経口投与
には１０〜２５０〜の範囲から選ばれる。前記の方法を
実施すると、前記に概略を述べた異常な心臓血管症状の
兆候に用いた場合、Ｄ２−作用剤活性を生じる。

平均的なサイズのヒトに活性成分として４−ヒドロキシ
−７−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミ／）エチル）−１
，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸
塩を用いる場合、抗高血圧作用を示す典型的な用量は、
経口投与用の、１日１〜４回投与される各投与単位につ
き、塩基として約１０〜１５０＃の範囲から選択される
Ｄ２−作用剤非毒性量である。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するか
、これらに限定されるものではない。

実施例１ 氷酢酸３０〇−中の４−ヒドロキシフェニル酢酸（５０
，＠、０．３２モル）を１０℃に冷却し、その温度で硝
酸１００ｄを徐々に加える。該混合物を放置して室温に
もどし、ついで１βの水中に注ぐ。分離した固体を水洗
し、エタノールで再結晶して４−ヒドロキシ−３−二ト
ロフェニル酢酸３５ｙを得る。融点１４４〜１４６℃。

該ニトロ化合物および塩化チオニル１００ａｄの混合物
を３．５時間加熱還流し、ついでトルエンで２回ストリ
ッピングして黄色固体酸クロリドを得る。これをクロロ
ホルムに溶解し、塩化メチレン２００ｍ１に溶解したジ
−ｎ−プロピルアミン１０９ｄを滴下する。該溶液を１
０％塩酸および水で洗浄する。乾燥した溶液をストリッ
ピングする。残渣を水性メタノールついでシクロヘキサ
ンで再結晶して、Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−二ト
ロー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド３０ｇを得る
。融点６３〜６５℃。

該アミド（２８，９，０，１モル）を水／ジメチルホル
ムアミド８０ｙｔｌ、ついで炭酸カリウム３６ｇ（０，
２６モル）と混合する。赤色混合物を３５°Ｃに維持し
つつ、撹拌上硫酸ジメチル１５ｍｇ（０，１６、モル）
を滴下する。水２５０　Ｒ１中で反応混合物の反応を止
め、酢酸エチルで抽出する。抽出液をアルカリ、水、酸
および食塩水で洗浄する。抽出液を乾燥し、ストリッピ
ングして、メチルエーテル化合物を得る。

このメトキシ化合物１４．７ｇ（０，０５モル）および
テトラヒドロフラン１００　ｄの混合物を撹拌しつつ、
テトラヒドロフラン１．０Ｍ水素化ホウ素Ｌｏｏｍ（０
，１モル）を加える。混合物を２時間加熱還流する。１
０％塩酸（Ｌｏｏｍ）を加えて１時間還流を継続する。

混合物をストリッピングし、ついで１０％塩酸１００ｄ
を加える。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥してス
トリッピングする。残渣を低減圧吸引下で２時間放置し
、黄色油状物であるＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−二
トロー４−メトキシフェネチルアミン塩酸塩１６ｙを得
る。

咳３級アミン（１６，ｐ、０．０５モル）をエタノール
２５０ｄにとり、酸化白金０．１ｊｉと低圧で９時間水
素化する。濾過した反応混合物をストリッピングして粗
Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピルー３−アミノ−４−メトキシ
フェネチルアミン塩酸塩１２．７ｇを得る。インプロパ
ツール／エーテルで再結晶後、白色固体７．５ｇを回収
する。融点１３９〜１４１℃。

該フェネチルアミン塩酸塩２．８６．Ｆ、（０，０１モ
ル）、塩化イオウ８．２　／　（０，０６１モル）およ
び氷酢酸１０ｍの混合物を室温で１時間撹拌し、油浴で
８０〜９５°Ｃにし、最後に３時間還流する。混合物を
トルエン１００ばて希釈する。上清をデカンテーション
し、ついで残渣を水にとる。炭酸水素すｌ−ＩＪウムで
ｐＨを５に調整後、混合物を過剰のヒドロ亜硫酸ナトリ
ウムで処理する。混合物水溶液ヲクロロホルムで抽出す
る。伸出液を乾燥してから濾過し、ストリッピングして
粗生成物を得、それをシリカゲルカラムに付し、メタノ
ール／クロロホルムで溶出しである程度精製する。主生
成物は重量１．４ｇである。それをインプロパツールで
再結晶して黄色固体の２−アミノ−３−メトキシ−５−
クロロ−６−（２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−エチ
ルコーチオフエノール０．９１ｇを得る。融点１９３〜
５°Ｃ（分解）、マススペクトル分子量３１６゜エーテ
ル中でこの化合物のうちの１００〜を塩化水素ガスと反
応させて、その塩を分離する。

酸チオフェノール０．６４　、ｐ　（０，００２モル）
およびトルエン１５ｄの混合物を激しく撹拌しつつホス
ゲンの１２６５％トルエン溶液８．０　ｇ（０，０１モ
ル）を加える。撹拌しつつ加熱して３時間還流した後、
反応混合物を濾過し残渣をトルエンおよび石油エーテル
で洗浄して、１７００Ｌ０Ｍ−１に赤外スペクトル吸収
（−Ｃ−）のある黄褐色固体の４−メトキシ＝６−クロ
ロ−７−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−
１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩０
．７１ｊｉを得る。この反応を大規模（アミン誘導体１
４．３．＠）で繰り返して０−アミノチオフェノール誘
導体５．９８．Ｆおよびベンズチアゾロン誘導体５．６
１Ｉを得る。

実施例２ 実施例１からの塩酸塩生成物（０，４，１を塩化メチレ
ン１０ＷＬｔに溶解し一５０℃に冷却する。三臭化ホウ
素（０，７５ａｄ）を加えて完全溶液とし、混合物を放
置して室温にもどす。４時間後、溶媒を蒸発させる。残
渣を一７８℃に冷却し、メタノール１５ａｄを加える。

混合物をス）　ＩＪツピングし、残渣を少量のメタノー
ルで数回以上処理し、各処理ごとに蒸発させる。粗生成
物をメタノールで再結晶し、４−ヒドロキシ−６−クロ
ロ−７−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル）−
１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン臭化水素
酸塩０．１７．ｐ（３９％）を得る。融点２８４〜６℃
（分解）。

元素分析、Ｃ工、Ｈ２□ＣｌＮ２Ｏ。Ｓ、Ｉ（Ｂｒとし
て、計算値（％ｌ：　Ｃ，４３，９６ｉＨ，５，４１ｉ
Ｎ、６．８４実測値（％ｌ：　Ｃ，４３゜６８；Ｈ，５
，３１；Ｎ、６．６４実施例３ 実施例１の生成物の塩酸塩のサンプル５ｇを５％炭酸水
素すｌ−Ｕラム水溶液で処理し、混合物をクロロホルム
で抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させて遊離塩基４．
１ｇを得る。該塩基（４，１，Ｆ）をキシレン８０ｍｇ
およびアミルアルコール１３ｍ／にとる。還流しながら
混合物をナトリウム２．７５１およびキシレン５０ｄの
混合物へ滴下する。さらにす）　ＩＪウム（０，７５ｇ
）を加える。生成物の残渣をシリカゲルカラム°に付し
、酢酸エチル−メタノール系で溶出して精製する。生成
物含有フラクションを乾燥し、蒸発させて油状物０．６
．＠を得、それをヘキサンで結晶化して４−メトキシ−
７−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−１゜
３−ベンズチアゾール−１（３Ｈ）−オンを塩基として
得る。

後のフラクションには脱りロロー〇−アミノチオフェノ
ール誘導体（０，６６ｙ）が油状塩基として溶出してい
る。この物質をトルエン中でホスゲン（８，０ｇ）と反
応させて４−メトキシ−７−〔２−（ジ−ｎ−プロピル
アミ／）エチル）−１，３−ベンズチアゾール−１（３
Ｈ）−オンを塩酸塩として得る。

実施例４ 実施例３からの４−メトキンベンズチアゾロン生成物の
塩酸塩（０，５８！ｉ）を塩化メチレン３゜ｄ中で三臭
化ホウ素０．８０ｍと一夜室温で反応させる。混合物を
一７８℃に冷却し冷メタノール１５ｄを加える。混合物
をストリッピングし残渣をメタノールで数回処理する。

不活性化した残渣混合物を煮沸エタノール／メタノール
にとる。蒸気浴で溶液の容量を２０ｄに減じる。冷却す
ると黄褐色固体の４−ヒドロキシ−７−（２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）エチル）−１，３−ベンズチアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩０．４７．ｐが分離
する。融点２５９〜６１℃ 元素分析、Ｃ工、Ｈ２゜Ｎ２０゜５−ＨＢｒとして、計
算値（％）：　Ｃ，４８，００ｉＨ，６，１８、Ｎ、７
．４６実測値（％ｌ：　Ｃ，４７，９５，Ｈ，６，０８
ｉＮ、７．３７前記のようにしてサンプル（５０１１ｇ
）を塩基に変える。塩化メチレン中で該塩基の一部を過
剰のメタンスルホン酸と反応させてメタンスルホン酸塩
を得る。

実施例５ ２．４−ジメトキシベンズアルデヒド１００！ｉ。

ニトロメタン１０２ｍ、酢酸アンモニウム４６．４ｇお
よび氷酢酸５００ｄの混合物を２時間加熱還流してから
、水７００ｄ中で反応を止める。粗性澱物をエタノール
で再結晶して黄色固体の１−（２，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−二トロエチレン１０５．５７．ｐを得る。

テトラヒドロフラン５００ｄ中の該エチレン化合物をエ
ーテル５００ｄ中の水素化アルミニウムリチウム３６．
７１７に加える。

１．５時間還流した後、該混合物をＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液１８４ｄと合する。得られたケーキを濾過して分
離し２００ｄの熱テトラヒドロフランで洗浄する。エー
テル抽出液および母液をストリッピングする。残渣の油
状物をクロロホルムにとり乾燥してストリッピングし２
，４−ジメトキシフェネチルアミン９４．９ｇを油状物
として得る。

９４．９　ｐ　（０，５２４モル）の該７エネチルアミ
ンおよび１０２．ｐ　（０，７８６モル）のプロピオン
酸無水物の混合物を蒸気浴で４５分間加熱し、ついで３
００ｄの１０％水酸化ナトリウム溶液で処理する。ｐＨ
を６、ついで８に調整する。混合物をクロロホルムで抽
出する。乾燥した抽出液を減圧留去する。油状残渣を煮
沸シクロヘキサンで抽出する。

抽出物をエーテル−石油エーテル（４：１）で再結晶し
て白色固体のＮ−プロピオニル誘導体４９．２ｇ（３９
％）を得る。融点７１〜３℃。

テトラヒドロ７ラン２００ｄ中のこの物質をテトラヒド
ロ７ラン１，０Ｍボラン４１５ｄと混合する。該混合物
を１時間還流した後、４００ｄの１０％塩酸で酸性にす
る。該混合物を１．５時間加熱還流する。エーテル性溶
媒を真空留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、１０
％アルカリで振とつする。アルカリで洗浄し乾燥させた
抽出液を蒸発　　　　□させてＮ−ｎ−プロピル−２，
４−ジメトキシフェネチルアミンを得る。

還元アルキル化法を繰り返して４７゜７ｇのＮ、Ｎ−ジ
−ｎ−プロピル−２，４−ジメトキシフェネチルアミン
を得る。

該３級アミン４５ｇ（０，１７モル）およびエーテル４
５０ｄの混合物を水浴中で撹拌しつつブチルリチウム２
２５ｄを徐々に加える。反応混合物を撹拌しつつ乾燥二
酸化炭素で飽和する。混合物を水２００ｄで４回振とう
する。水性抽出液を濃塩酸でｐＨ５にし、ついでエーテ
ルで抽出する（３Ｘ２００ａｄ）。水性混合物をｐＨ１
にしてクロロホルムで抽出する（　４　Ｘ　２００　ｍ
ｌ　）。クロロホルム抽出液を乾燥してストリッピング
し固体を得、アセトニトリル−エーテルを用いて精製し
て２３．２５ｙ（４０％）の３−（２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）エチル）−２，６−ジメトキシ安息香酸を
得る。融点１７４〜１７７℃。

該安息香酸２３．２５Ｆ（０，０６７３モル）および塩
化チオニル１００ｗｊの混合物を撹拌し、ついで２時間
加熱還流する。ストリッピングし残渣をトルエンで共沸
した後、残存した酸クロリドを一夜冷所で保存する。つ
いで、それを無水アセトン１５０ｄに溶解し、水浴中で
撹拌しつつ水４５ｄに溶解したアジ化ナトリウム８．９
９１７　（０，１３８モル）を加える。１時間後混合物
を水４００ｄで希釈し、ついでクロロホルムで十分抽出
する。乾燥させた抽出液を３０℃において真空でストリ
ッピングする。残渣を塩化メチレンに溶解し煮沸トルエ
ンへ徐々に加える。

該混合物を１時間加熱還流し、ついで真空下で溶媒を除
去する。１０％塩酸５０ａｊを残渣に加える。混合物を
蒸気浴で１時間加熱する。混合物を冷却してからｐＨ１
２にしてクロロホルムで抽出する。乾燥させ高真空に排
気した後抽出物から３−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
／）エチル〕−２゜６−シメトキシアニリン１３．４８
．ＦＣ７１％）を得る。

咳アニリン１．９４９　（０，００６９３モル）、エチ
ルメルカプタン０．８６　ｌｉ（０，０１３８モル）、
水素化ナトリウム０．６６１／　（０，０１３８モル）
、およびジメチルホルムアミド２０ｄの混合物を室温で
しばらく撹拌し、ついで１時間加熱還流する。混合物を
冷却し水３０ｄ中に注ぐ。ｐＨを３に調整し反応停止物
をペンタンで抽出する。ついでｐＨ７に再調整し食塩を
加えてクロロホルムで抽出する（５×２５ｄ）。乾燥さ
せた抽出液をスｌ−Ｕツピングし５０〜７０・℃で排気
して真空にする。残渣をシリカゲルカラムに付しクロロ
ホルム−メタノール系を用いて溶出して精製する。生成
物含有フラクション（ＴＬＣ）をストリッピングしポン
プで排気し°て２−アミノ−３−メトキシ−６−（２−
（ジ−ｎ−プロピルアミ／）エチル〕フェノールの褐色
油状物０．８７．ｐ（４７％）を得る。

該Ｏ−アミノフェノール２．１５　Ｆ　（０，００８１
モル）、ホスゲン９．５８　、Ｆ　（０，０１１６モル
）およびトルエン４０ｄの混合物を１時間加熱還流する
。

過剰のホスゲンを気化して除去し残渣をストリッピング
する。残渣をシリカゲル（６０，１カラムに付しクロロ
ホルム／メタ／−ルで溶出して精製し４−メトキシ−７
−（２−（ジ−ｎ−プロピルアミ／）エチル）−１，３
−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩０．７
１．＠（３０％）を得る。

実施例６ 塩化メチレン６０プ中の該メトキシ塩酸塩（１，２、＠
、　０．００５２５　モル）の溶液を一３０℃に冷却し
、その温度で三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液１４
．６４ｔｊを加える。室温で一夜撹拌後、反応混合物を
ストリッピングする。残渣をメタノール（５Ｘ３０ｄ）
で処理し蒸発させる。残渣をエタノール／エーテルで再
結晶し、４−ヒドロキシ−７−［２−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）エチル〕−１，３−ベンズオキサゾール−２
（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩０．９８．ｐ（５２％）を
得る。融点２２０〜２２２℃。

元素分析・ｃ１５Ｈ２２Ｎ２°３°ＨＢｒ　　としテ。

計算値（％）：　Ｃ，５０，１４ｉＨ，６，１７ｉＮ、
７．７９実測値（％ｌ：　Ｃ，５０，０１ｉｎ、６．４
２　ｉＮ、７．６５実施例７ アール・シー・エルダーフィールドらの方法（Ｒ，Ｃ，
Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、（ｈｅｍ、、　１８．１０９２（１９５３））をノ用
恥１Ｌｌ製した２、４−ジメ　トキシー７−メチルベン
ゾチアゾール４．４５　ｇ（０，０２１３モル）、Ｎ−
７’ロモコハクィミド３．７８ｇ（０，０２１３モル）
、過酸化ベンゾイル０．３７■および四塩化炭素３００
ｄの混合物を窒素雰囲気下１５０ワットフラッドライト
で照射しつつ撹拌する。反応は１４分間で完了する。混
合物を冷却して濾過する。Ｐ液を蒸発させると粗ブロモ
化合物である固体残渣が得られる。この物質を塩化メチ
レン２００ｄにとり塩化メチレン７０ｄ中のテトラエチ
ルアンモニウムシアニド３．３３．９　（０，２１３モ
ル）と混合する。３０分間加熱還流後、混合物を蒸発さ
せヘキサンでトリチュレートして（褐色残渣（９ｙ）を
得る。この生成物をエーテルで抽出する。エーテル可溶
物質をヘキサンでトリチュレートしンリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルムで溶出して精製し
２．４−ジメトキシ−７−シアノメチルベンゾチアゾー
ル２．６．ｐ（５２％）を得る。融点１２７〜１２９℃
。

無水テトラヒドロフラン中の該シアノメチル化合物２．
０　／　（０，００８５４モル）の混合物をテトラヒド
ロフランＩＭボラン（２０−１０，０２０モル）の混合
物へ撹拌上室温で徐々に加える。混合物を１時間加熱還
流する。混合物を冷却してメタノールで処理し、ついで
塩化水素ガスで酸性にする。

混合物を短時間蒸気浴で加熱し、ついで約２０ゴに濃縮
する。メタノール（６０ｄ）を加える。混合物を再度２
０ｄに濃縮し酢酸エチルを加えて白色固体を分離させる
。メタノール／酢酸エチルで精製を繰り返し４−メトキ
シ−７−（２−アミノエチル）−１，３−ベンズチアゾ
ール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩の灰色固体１．８８．ｐ
を得る。融点２６３〜２６６℃。

該４−メトキシ生成物１．６５　、＠　（０，００６３
３モル）と４８％臭化水素酸１０ｄの懸濁液を２時間加
熱還流し、ついで冷却して室温にする。分離した固体を
戸別し冷臭化水素酸で洗浄し風乾しエーテルで洗浄して
白色固体１．１ｇを得る。

酸性ｐ液を真空で蒸発させる。残渣を無水エタノールで
共沸して乾燥させ４−ヒドロキシ−７−（２−アミノエ
チル）−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン
臭化水素酸塩の固体（０，６４Ｊ１融点１７０〜１７５
°Ｃ）を得る。

元素分析、Ｃ９Ｈ１ｏＮ２０２Ｓ−ＨＢｒ　　として、
計算値（％ｌ：　Ｃ，３７，１２ｉＨ，３，８１；Ｎ、
９．０２実測値（％）：　Ｃ，３６，９９ｉＨ，３，９
２ｉＮ、９．５１実施例８ 酸およびテトラヒドロフラン中で硝酸ナトリウム−硝酸
ランタン６水和物を用いて該２−ヒドロキシ７゛エネチ
ルアミンをニトロ化して調製したＮ−トリフルオロアセ
チル−２−ヒドロキシ−３−二トロ７エネチルアミン５
．５６１（、０，０２０モル）の混合物へ０．５Ｎ水酸
化ナトリウム溶液（４１ａｄ。

０．０２０５モル）を徐々に加える。

テトラヒドロ７ラン３５ｄに溶解したＮ、Ｎ−ジメチル
チオカルバミルクロリド２．４７ｐ（０，０７０モル）
の溶液を冷却して加える。冷却下で撹拌後、ロータリー
・エバポレーターで溶媒を蒸発させる。

残渣をエーテル７５ｍで抽出し、水、希酸および食塩水
で洗浄し、乾燥させてから蒸発させてシロラフを得、そ
れから所望の０−アシル生成物６．８１！１（９３％）
を結晶化させて得る。融点７７〜８１℃。

該０−アシル生成物（５，８、＠Ｓ０．０１５９モル）
を２０５℃で溶融して３０分間撹拌する。残渣を冷却し
てエーテルでトリチュレートする。石油エーテルを加え
る。濾過して転位生成物であるＮ−トリフルオロアセチ
ル−３−ニトロ−２−Ｎ、Ｎ　−ジメチルカルバミルチ
オ−フェネチルアミン５．４８Ｊ（９４％）を得る。融
点１３７〜１３９℃。

この生成物（４，５ｇ、０．０１２３モル）をエタノー
ル１４０ｄおよび濃塩酸１．２ｄ中で１０％パラジウム
−炭素１．５ｇを用いて水素吸収が停止するまで水素化
する。触媒を除去し溶媒を蒸発させて得られた残渣をエ
ーテルでトリチュレートし３−アミノ生成物のピンク色
固体３．８７ｇ（収率８５％）を得る。融点１４２〜１
４４℃。

水１２０ｄ中のこの物質（３，６５、ｐ、　０．００９
８モル）を撹拌し蒸気浴で２時間加熱する。混合物を冷
却してから濾過し７−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２
−アミ／エチル）−１，３−ベンズチアゾール−２（３
Ｈ）−オンの固体２．４７１Ｃ８７％）を得る。融点２
１４〜２１６℃。

二咳１俵護・生成物２．０　ｇ（０，００６−８９モル
）および６Ｎ塩酸−エタノール（１：　１　）４０ｄの
混合物を７時間加熱還流する。溶液を一部蒸発させると
綿状固体か生成する。該物質を冷却しアセトン５０ｄで
希釈して７−（２−アミノエチル）−１，３−ベンズチ
アゾール−２（３Ｈ）−オンの結晶１．１４１（７１％
）を得る。融点３０３〜３０５℃（分解）。

元素分析、Ｃ９Ｈ１ｏＮ２０２Ｓ、ＨＣｌとして、計算
値（％ｌ：　Ｃ，４６，８５ｉＨ，４，８１ｉＮ、１２
．１４鶏値（％）：　Ｃ，４６，８８ｉＨ，４，８０ｉ
Ｎ、１２．０６実施例９ ２−クロロ−３−二トロペンジルシアニド３．０、＠（
０，０１５３モル）およびテトラヒドロ７ラン１８ｄの
混合物を０．９８Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液３
１．２２　ｄ　（０，０３０６モル）へ撹拌上滴下する
。混合物を１時間加熱還流し、冷却して過剰のメタノー
ルで処理する。混合物を塩化水素ガスで酸性にする。ｌ
ＱＱｍに濃縮後メタノールを取り換える。混合物を１０
．ｄに濃縮する。酢酸エチル（５０ｔｊ）を加える。混
合物を蒸気浴で濃縮して固体を分離しそれを分取して洗
浄し乾燥して２−１０ロー３−ニトロフェネチルアミン
塩酸塩２．５８ｇを得る。融点２５０〜２５３℃。２次
結晶物も分離する。

該フェネチルアミン（３，５ｇ、０．０１４８モル）を
水３５ｍ１およびクロロホルム３６ｄ中の炭酸カリウム
１１．９３Ｉｉと室温で３０分間混合する。該塩基混合
物を冷却しつつプロピオニルクロリド３．４２　ｇ（０
，０３２モル）を徐々に滴下する。反応後、有機抽出液
（クロロホルム）を酸、水、食塩水で洗浄し、ついて乾
燥させてから蒸発させＮ−プロピオニル誘導体３．７３
ｇ（９８％）を得る。

テトラヒドロフラン５０ｄ中のこの化合物３．６５．１
０．０１４２モル）をボラン還元溶液３６ｍ／へ加え、
ついで反応混合物を２時間加熱還流する。混合物を１０
％塩酸１６ｍｇで処理する。テトラヒドロフランを２回
留去する。冷却残渣にエーテル（５０ｄ）を加え、つい
で少量ずつの炭酸ナトリウムでｐＨ１１にする。有機層
を分離し、水層を塩析してエーテル抽出した液と合する
。有機抽出液を洗浄してから乾燥し蒸発させて黄色７０
ツブ状の塩基３．０６．ｐを得る。これを粗モ／プロピ
ル生成物の塩酸塩３．４０ｇ（８６％）に変換する。メ
タノール−エーテルで精製して３．０６ｇの固体塩を得
る。融点１８６〜１８９、℃。

元素分析、Ｃ工、Ｈ，ＣｌＮ２Ｏ。、ＨＣｌ　　として
、計算値（％）：　Ｃ，４７３２ｉＨ，５，７６、Ｎ、
１０．３４実側ｌ直（％ｌ：　　Ｃ，４７，１９ｉＨ，
５，７３ｉＮ、１０．００該２級アミンを前記と同様に
してＮ−アシル化合物に変換する。３．１５．＠（９８
％）。このＮ−保護物質を環化し慎重に加水分解して本
発明のモノｎ−プロピル最終生成物を得る。該Ｎ−プロ
ピオニルを前記と同様にしてボランで還元して黄色シロ
ップ状の塩基２．８２．ｐ（９４％）を得る。

Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−プロピル）−２−クロロ−３−ニト
ロフェネチルアミン０．６６　、Ｆ　Ｃ０，００２３モ
ル）、イオウ０．４０　、Ｆ　Ｃ０，０１２５モル）、
水０．２７ｇ（０，０１５モル）、トリエチルアミン１
．４ｄ（０，０１モル）およびテトラヒドロフランの混
合物をマグネティック撹拌バーとともにステンレス鋼バ
ー（Ｐａｒｒ）ボンベに入れる。−酸化炭素を充填して
１６０　Ｐｓｉにする。ボンベを油浴で２０時間８０〜
８５℃に加熱する。ボンベ内容物をテトラヒドロフラン
で洗い出す。湯液を減圧下で蒸発させて褐色固体を得、
それをエーテル７５ａｄでトリチュレートする。Ｆ液を
エーテル−塩化水素で酸性にして固体を得、それをメタ
ノール３０ｄにとる。

これを１０ｍに濃縮し冷却して白色結晶固体を得る。

それぞれの環化反応の生成物を合し熱メタノールに取り
濾過してＦ液を１５ｄに濃縮する。酢酸エチル２０ｄを
加える。混合物を蒸気浴で加熱してメタノールを除去す
る。冷却して７−（２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エ
チル）−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン
塩酸塩の固体を得る。融点２７０〜２７２℃。

元素分析、Ｃ１５Ｈ２゜Ｎ２Ｏ５，ＨＣｌとして、計算
値（％ｌ：　Ｃ，５７，２２；Ｈ，７，３６；Ｎ、８．
９０実測値（％ｌ：　Ｃ，５７，４１ｉＨ，７，３５；
Ｎ、８．４９実施例１０ 実施例１〜４の該ジ−ｎ−プロピルジアミンをＮ−ｎ−
プロピル−Ｎ、−ｎ−ブチル−３−アミノ−４−メトキ
シフェネチルアミンに換えて４−メ゛トキシー６−クロ
ロ−７−（２−（ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ）二
チル）−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）オン塩
酸塩、および４−ヒドロキシ−７−（２−（ｎ−プロピ
ル−ｎ−ブチルアミノ）エチル）−１，３−ベンズチア
ゾール−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩を得る。

実施例１および３においてＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−
３−アミノ−４，６−ジクロロフエネチルアミンを代わ
りに用いて４，６−ジクロロ−７−（２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）二チル］−１，３−ベンズチアゾール−
２（３Ｈ）−・オン塩酸塩および７−（２−（ジ−ｎ−
プロピルアミ／）エチル〕−１，３−ベンズチアゾール
−２（３Ｈ）−オン塩基と塩酸塩を得る。

前記実施例１および３においてＮ、Ｎ−ジーｎ　−プロ
ピル−３−アミノ−４−メチルフェネチルアミンを代わ
りに用いて４−メチル−６−クロロ−７−（２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）エチル〕〜１，３−ベンズチアゾ
ール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩および４−メチル−７−
（２−（ジ−ｎ−プロピルアミ／）エチル）−１，３−
ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩を得
る。

実施例１．３および４においてＮ−ｎ−プロピル−Ｎ−
４−メトキシ７エネチルー３−アミ／−４−メトキシフ
ェネチルアミンを代わりに用い１て４−メトキシおよび
４−ヒドロキシ−７−（２−（ｎ−プロピル−４−ヒド
ロキシフェネチルアミノ）エチル）−１，３−ベンズチ
アゾール−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩を得る。

前記で詳述した一般反応式およびベンジルオキシカルボ
ニル（Ｃｂｚ）　　またはトリフルオロアセチル（ＴＦ
Ａ）基のようなアミ／保護基を用いて次の化合物を得る
。

７−（２−アミノエチル）−５−メチル−１，３−ベン
ズチアゾール−２（３Ｈ）−オン塩基およびそのメチル
スルホン酸塩 ４−ヒドロキシ−７−（２−（ｎ−プロピルアミ／）エ
チル）−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン
塩基およびその塩酸塩 ７−（２−（メチルアミ／）エチル：］−］１．３−ベ
ンズチアゾールー２３Ｈ）−オン塩基およびその塩酸塩 ４−ヒドロキシ−７−（２−（メチルアミノ）エチル）
−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン塩基、
その塩酸塩または臭化水素酸塩実施例１１ ４−ヒドロキシ−７−（２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）エチル）−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−
オン臭化水素酸塩（塩基として２５ｑ）を乳糖２００１
ｑおよびステアリン酸マグネシウム２〜と混合し、ハー
ドゼラチンカプセルに充填し、高血圧のヒト患者に１日
１〜４回経口投与する。

時計出願人　　スミスクライン・ベックマン・コーポレ
イション

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは−Ｓ−または−Ｏ−、Ｒ＾１およびＲ＾２
   は、それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキル、アリル
   、ベンジル、フェネチル、メトキシフェネチルまたはヒ
   ドロキシフェネチル、Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれ
   、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキ
   ルまたは炭素数１〜３のアルコキシを意味する。〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される酸付加
   塩、またはそのＯ−炭素数２〜６のアルカノイル誘導体
   。
2. （２）４−ヒドロキシ−７−〔２−（ジ−ｎ−プロピル
   アミノ）エチル〕−１，３−ベンズチアゾール−２（３
   Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される酸付加塩である
   前記第（１）項の化合物。
3. （３）４−ヒドロキシ−７−〔２−（ジ−ｎ−プロピル
   アミノ）エチル〕−１，３−ベンズチアゾール−２（３
   Ｈ）−オン臭化水素酸塩である前記第（１）項の化合物
   。
4. （４）４−ヒドロキシ−７−〔２−（ジ−ｎ−プロピル
   アミノ）エチル〕−１，３−ベンズオキサゾール−２（
   ３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される酸付加塩であ
   る前記第（１）項の化合物。
5. （５）４−ヒドロキシ−７−（２−アミノエチル）−１
   ，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オンまたはその
   医薬上許容される酸付加塩である前記第（１）項の化合
   物。
6. （６）４−ヒドロキシ−７−〔２−（メチルアミノ）エ
   チル〕−１，３−ベンズチアゾール−２（３Ｈ）−オン
   またはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（１
   ）項の化合物。
7. （７）有効かつ非毒性量の前記第（１）項〜第（６）項
   のいずれかの化合物および医薬担体からなることを特徴
   とするＤ＿２−作用剤医薬組成物。