JPH02268180A - ２―チオキソ―４―メチル―６―置換フェニル―１，５（２ｈ）―ピリミジンジカルボン酸ジエステル類 - Google Patents
２―チオキソ―４―メチル―６―置換フェニル―１，５（２ｈ）―ピリミジンジカルボン酸ジエステル類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は２−チオキソ−４−メチル−〇−置換フェニル
ー１．５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル
類、更に詳しくは、特に少量の投与俄で抗高血圧活性を
有し、血圧降下剤として極めて優れた新規なピリミジン
化合物に関する。
ー１．５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル
類、更に詳しくは、特に少量の投与俄で抗高血圧活性を
有し、血圧降下剤として極めて優れた新規なピリミジン
化合物に関する。
発明の構成と効果
本発明に係るピリミジン化合物は、下記式［１］で示さ
れ、その医薬的に許容しうる塩をも包含する。
れ、その医薬的に許容しうる塩をも包含する。
［式中、Ｒ１は２−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロフェニル、２−ニトロフェニル、または３−
ニトロフェニル、および Ｒ８はフェニル、２−クロロフェニル、または４−フル
オロフェニルである］ 本発明化合物［１１は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。すなわち、式： の１．４−ピリミジンカルボン酸エステルをピリミジン
の存在下、ホスゲンおよび式： のｌ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンと反応させ
て、式： のピリミジンジカルボン酸ジエステルを得る。
２−クロロフェニル、２−ニトロフェニル、または３−
ニトロフェニル、および Ｒ８はフェニル、２−クロロフェニル、または４−フル
オロフェニルである］ 本発明化合物［１１は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。すなわち、式： の１．４−ピリミジンカルボン酸エステルをピリミジン
の存在下、ホスゲンおよび式： のｌ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンと反応させ
て、式： のピリミジンジカルボン酸ジエステルを得る。
この中間体化合物［ＩＶ］を、トリフルオロ酢酸単独ま
たはこれとエタンチオールの混合物で処理して、所望の
１．５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル化
合物［１］を得る。
たはこれとエタンチオールの混合物で処理して、所望の
１．５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル化
合物［１］を得る。
なお、出発物質の１．４−ピリミジンカルボン酸エステ
ル［ＩＩ］は、式： のケトエステルを、式： の５−（４−メトキシベンジル）チオプソイド尿素、特
にその塩酸塩と反応させることにより、製造される。こ
の反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酢酸ナ
トリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で
行い、これによって出発化合物［■］が得られる。
ル［ＩＩ］は、式： のケトエステルを、式： の５−（４−メトキシベンジル）チオプソイド尿素、特
にその塩酸塩と反応させることにより、製造される。こ
の反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酢酸ナ
トリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で
行い、これによって出発化合物［■］が得られる。
本発明化合物［Ｉ］は、ピリミジン環内に星印（＊）で
示される不斉中心を含有し、このため単一エナンチオマ
ーまたはその混合物で存在しうる。上述の各製法におい
て、出発物質としてラセミ混合物または単一エナンチオ
マーを使用することができる。ジアステレオマー生成物
を製造する場合、これらを通常のクロマトグラフィーま
たは分別結晶法で分離することができる。Ｒ異性体が好
ましい。
示される不斉中心を含有し、このため単一エナンチオマ
ーまたはその混合物で存在しうる。上述の各製法におい
て、出発物質としてラセミ混合物または単一エナンチオ
マーを使用することができる。ジアステレオマー生成物
を製造する場合、これらを通常のクロマトグラフィーま
たは分別結晶法で分離することができる。Ｒ異性体が好
ましい。
非ラセミ体の本発明化合物［Ｉ］の製造において、たと
えば出発物質の１．４−ビリミジンカルボン酸エステル
［ＩＩ］は、 以下の手順により、 所望のＲ 異性体として製造することができる。
えば出発物質の１．４−ビリミジンカルボン酸エステル
［ＩＩ］は、 以下の手順により、 所望のＲ 異性体として製造することができる。
すなわち、
式：
のピリミジン−カルボン酸エステルを、ｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメートで処理して、式：
のピリミジンジカルボン酸ジエステルを得る。
この化合物［■］をＲ（＋）−α−メチルベンジルアミ
ンで処理して、式： の混合物を得る。この混合物をクロマトグラフィーでま
たは分別結晶法で分離し、次いで（Ｒ，Ｒ）化合物をジ
アザビシクロウンデカンで処理して、式： の（Ｒ）異性体化合物を得る。化合物［Ｘ］をｐ−メト
キシベンジルメルカプタンで処理して、出発物質の１．
４−ピリミジンカルボン酸エステル［ＩＩ］を（Ｒ）異
性体で得る。
ンで処理して、式： の混合物を得る。この混合物をクロマトグラフィーでま
たは分別結晶法で分離し、次いで（Ｒ，Ｒ）化合物をジ
アザビシクロウンデカンで処理して、式： の（Ｒ）異性体化合物を得る。化合物［Ｘ］をｐ−メト
キシベンジルメルカプタンで処理して、出発物質の１．
４−ピリミジンカルボン酸エステル［ＩＩ］を（Ｒ）異
性体で得る。
本発明化合物［■］は、各種の無機および有機酸と共に
塩を形成する。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好まし
いが、他の塩も目的化合物を単離または精製するのに使
用することができ°る。上記医薬的に許容しうる塩とし
ては、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン
酸などで形成した塩が挙げられる。これらの塩は、生成
化合物を当該塩が析出する媒体中で当量の酸と反応させ
ることにより得られる。
塩を形成する。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好まし
いが、他の塩も目的化合物を単離または精製するのに使
用することができ°る。上記医薬的に許容しうる塩とし
ては、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン
酸などで形成した塩が挙げられる。これらの塩は、生成
化合物を当該塩が析出する媒体中で当量の酸と反応させ
ることにより得られる。
本発明化合物［１１およびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は、カ
ルシウム進入ブロック血管拡張剤として作用し、特に血
圧降下剤として有用である。
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は、カ
ルシウム進入ブロック血管拡張剤として作用し、特に血
圧降下剤として有用である。
従って、本発明化合物の１種または混合物を含有する組
成物を投与することにより、高血圧症の哺乳動物（たと
えばヒト）宿主の血圧が降下する。血圧を降下するには
、約０．０３〜３０ｘｇ／体重（ｋｇ）７日、好ましく
は約ｏ、ｉ〜１０１９／体重（＆９）／日を基準にして
、１回投与または好ましくは２〜４回の分割投与が適当
である。これらの化合物は、経口投与後の血圧降下能力
に基づき特に有用である。
成物を投与することにより、高血圧症の哺乳動物（たと
えばヒト）宿主の血圧が降下する。血圧を降下するには
、約０．０３〜３０ｘｇ／体重（ｋｇ）７日、好ましく
は約ｏ、ｉ〜１０１９／体重（＆９）／日を基準にして
、１回投与または好ましくは２〜４回の分割投与が適当
である。これらの化合物は、経口投与後の血圧降下能力
に基づき特に有用である。
また本発明化合物［１］は、上記血圧降下剤としての用
途以外に、そのカルシウム進入ブロック活性に基づき、
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤とし
て、および心筋梗塞を抑制するのに有用であると思われ
る。
途以外に、そのカルシウム進入ブロック活性に基づき、
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤とし
て、および心筋梗塞を抑制するのに有用であると思われ
る。
本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮薬または
アンギオテンシン変換酵素抑制剤として組合せて調合す
ることも可能である。適当な利尿薬としては、ヒドロク
ロロチアジドおよびペンドロフルメチアジドなどのチア
ジド利尿薬、適当なアドレナリンβ興奮薬としてはナド
ロール、適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
はカプトプリルが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素抑制剤として組合せて調合す
ることも可能である。適当な利尿薬としては、ヒドロク
ロロチアジドおよびペンドロフルメチアジドなどのチア
ジド利尿薬、適当なアドレナリンβ興奮薬としてはナド
ロール、適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
はカプトプリルが挙げられる。
本発明化合物［１］は、血圧降下に用いる場合、経口投
与には錠剤、カプセル剤あるいはエリキシル剤、また必
要に応じて非経口投与には殺菌した溶液あるいは懸濁液
などの組成物で調製することができる。本発明化合物［
１］約１０〜１００ｍｇを、通常医薬実務で認められて
いる単位剤形で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と配合す
る。これらの組成物または製剤における有効物質の量は
、上記範囲の適当用量が得られるように設定する。
与には錠剤、カプセル剤あるいはエリキシル剤、また必
要に応じて非経口投与には殺菌した溶液あるいは懸濁液
などの組成物で調製することができる。本発明化合物［
１］約１０〜１００ｍｇを、通常医薬実務で認められて
いる単位剤形で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と配合す
る。これらの組成物または製剤における有効物質の量は
、上記範囲の適当用量が得られるように設定する。
次に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例１
（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチルコールピペリジニル］、
５−（１〜メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩の製造
： ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−５−ピリ
ミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチルエステル ジメチルホルムアミド（７５１，１２）中の２−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−３−オ
キソブタン酸・ｌ−メチルエチルエステル（１０９，３
３ミリモル）、Ｏ−メチルイソ尿素酸性硫酸塩（５，７
９，３３ミリモル）および酢酸ナトリウムＣ５，４９，
６６ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間攪拌加熱し
、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈する。溶液を水（２
回）および塩水で洗い、乾燥し、蒸発して油状物を得、
これを徐々に固化せしめる。ヘキサンと共にトリチュレ
ートを行い、５．９９のクリーム状の有色固体を得る。
−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチルコールピペリジニル］、
５−（１〜メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩の製造
： ａ）１．４−ジヒドロ−２−メトキシ−６−メチル−４
−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−５−ピリ
ミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチルエステル ジメチルホルムアミド（７５１，１２）中の２−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−３−オ
キソブタン酸・ｌ−メチルエチルエステル（１０９，３
３ミリモル）、Ｏ−メチルイソ尿素酸性硫酸塩（５，７
９，３３ミリモル）および酢酸ナトリウムＣ５，４９，
６６ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間攪拌加熱し
、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈する。溶液を水（２
回）および塩水で洗い、乾燥し、蒸発して油状物を得、
これを徐々に固化せしめる。ヘキサンと共にトリチュレ
ートを行い、５．９９のクリーム状の有色固体を得る。
ｍ、ｐ、 １２２〜１２４℃。
元素分析（ＣＩ ？ Ｈｔ ｅ Ｎ ｔ ０３Ｆ ｓと
して）計算値：Ｃ５７，３０、Ｈ５，３７、Ｎ７．８６
実測値： Ｃ５７，５４、Ｈ５，３７、Ｎ７．８ ｌｂ
） ２−メトキシ−４−メチル−６−［２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸・５−（１−メチルエチル）。
して）計算値：Ｃ５７，３０、Ｈ５，３７、Ｎ７．８６
実測値： Ｃ５７，５４、Ｈ５，３７、Ｎ７．８ ｌｂ
） ２−メトキシ−４−メチル−６−［２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸・５−（１−メチルエチル）。
１−（４−二トロフェニル）エステル
塩化メチレン（２００ｍ□およびピリジン（２５村）中
の上記（ａ）のエステル化合物（２３，８９，６６，７
ミリモル）の溶液をアルゴン下、水浴で冷却し、塩化メ
チレン（５０１１２）に溶解したｐ−ニトロフェニルク
ロロホルメート（１４，８９，７３，４ミリモル）で滴
下処理する。温度を周囲温度まで３時間にわたって上昇
せしめ、揮発分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、１０％重硫酸カリウム、水、１０％炭酸ナトリ
ウム、水および飽和塩水で洗う。有機画分を乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）し、減圧濃縮して粗面体生成物を得る。温イソ
プロピルエーテルと共にトリチュレートを行った後、冷
却して２８．７４９の２−メトキシ−４−メチル−〇−
［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，５（６
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチ
ル）、１−（４−ニトロフェニル）エステルを得る。ａ
、ｐ、１２２〜１２６℃。ＴＬＣ（シリカゲル、トルエ
ン／酢酸エチル−１０：３）、Ｒｆ＝０．５７゜ ｃ）（ＩＲ，６Ｒ）−１，６−ジヒドロ−４−メチル−
１−［［（１−フェニルエチル）アミノコカルボニル］
−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニルコー５−
ピリミジンジカルボン酸・ｌ−メチルエチルエステル 酢酸エチル（２５１１２，３Ａシーブ上で貯蔵）中の上
記（ｂ）のジエステル化合物（１０，０ｇ、１９２ミリ
モル）の溶液をアルゴン下、０〜５℃に冷却し、Ｒ（＋
）−α７メチルベンジルアミン（２，７村、２１１ミリ
モル）で処理する。温度を周囲温度に上昇せしめながら
、混合物を一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、１０％重硫酸カリウム、水、ｌθ％炭酸ナトリウ
ム／ＩＮ−水酸化ナトリウム（１：１）（４回）、水お
よび飽和塩水で洗う。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、１５０ｍＱのべ一カー（Ｂ ａｋｅｒ）シリカゲル（
６０〜２００メツシユ）に吸着せしめ、ブッフナー（Ｂ
ｕｃｈｎｅｒ）漏斗中のＬＰＳ−１シリカゲル（２３
０〜４００メツシユ）のパッドの頂部に積層する。トル
エン／酢酸エチル（ｌ Ｏ：１）を通してジアステレオ
マー混合物を溶離（少量のベースライン不純物を除去）
する。濾液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル
／ヘキサン上り晶出して、３．６５ｇを得る。これを同
じ工程から得た３、６５９とコンバインし、温イソプロ
ピルエーテル／ヘキサンと共に攪拌し、冷却し、濾過し
て７．０５９の（Ｉ Ｒ，６Ｒ）−１，６ジヒドロー４
〜メチル−１−［［（１−フェニルエチル）アミノコカ
ルボニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ルコー５−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−メチルエチル
エステルを得る。ｍ、ｐ、 １４２〜１４６℃。ＴＬＣ
（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル−１０：３）、Ｒ
ｆ＝０．４８、［α］Ｄ＝−３５２，０°（ｃ＝０．８
５、クロロホルム）。
の上記（ａ）のエステル化合物（２３，８９，６６，７
ミリモル）の溶液をアルゴン下、水浴で冷却し、塩化メ
チレン（５０１１２）に溶解したｐ−ニトロフェニルク
ロロホルメート（１４，８９，７３，４ミリモル）で滴
下処理する。温度を周囲温度まで３時間にわたって上昇
せしめ、揮発分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、１０％重硫酸カリウム、水、１０％炭酸ナトリ
ウム、水および飽和塩水で洗う。有機画分を乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）し、減圧濃縮して粗面体生成物を得る。温イソ
プロピルエーテルと共にトリチュレートを行った後、冷
却して２８．７４９の２−メトキシ−４−メチル−〇−
［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，５（６
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチ
ル）、１−（４−ニトロフェニル）エステルを得る。ａ
、ｐ、１２２〜１２６℃。ＴＬＣ（シリカゲル、トルエ
ン／酢酸エチル−１０：３）、Ｒｆ＝０．５７゜ ｃ）（ＩＲ，６Ｒ）−１，６−ジヒドロ−４−メチル−
１−［［（１−フェニルエチル）アミノコカルボニル］
−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニルコー５−
ピリミジンジカルボン酸・ｌ−メチルエチルエステル 酢酸エチル（２５１１２，３Ａシーブ上で貯蔵）中の上
記（ｂ）のジエステル化合物（１０，０ｇ、１９２ミリ
モル）の溶液をアルゴン下、０〜５℃に冷却し、Ｒ（＋
）−α７メチルベンジルアミン（２，７村、２１１ミリ
モル）で処理する。温度を周囲温度に上昇せしめながら
、混合物を一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、１０％重硫酸カリウム、水、ｌθ％炭酸ナトリウ
ム／ＩＮ−水酸化ナトリウム（１：１）（４回）、水お
よび飽和塩水で洗う。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、１５０ｍＱのべ一カー（Ｂ ａｋｅｒ）シリカゲル（
６０〜２００メツシユ）に吸着せしめ、ブッフナー（Ｂ
ｕｃｈｎｅｒ）漏斗中のＬＰＳ−１シリカゲル（２３
０〜４００メツシユ）のパッドの頂部に積層する。トル
エン／酢酸エチル（ｌ Ｏ：１）を通してジアステレオ
マー混合物を溶離（少量のベースライン不純物を除去）
する。濾液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル
／ヘキサン上り晶出して、３．６５ｇを得る。これを同
じ工程から得た３、６５９とコンバインし、温イソプロ
ピルエーテル／ヘキサンと共に攪拌し、冷却し、濾過し
て７．０５９の（Ｉ Ｒ，６Ｒ）−１，６ジヒドロー４
〜メチル−１−［［（１−フェニルエチル）アミノコカ
ルボニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ルコー５−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−メチルエチル
エステルを得る。ｍ、ｐ、 １４２〜１４６℃。ＴＬＣ
（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル−１０：３）、Ｒ
ｆ＝０．４８、［α］Ｄ＝−３５２，０°（ｃ＝０．８
５、クロロホルム）。
母液に（Ｉ Ｒ，６Ｓ）異性体が含まれている。
ｄ）（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２−メトキシ６−メヂ
ルー４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５
−ピリミジンジカルボン酸・１−メチルエチルエステル 上記（ｃ）の（ＩＲ，６Ｒ）エステル化合物（１２，０
２，２３，８ミリモル）のトルエン溶液をアルゴン下周
囲温度にて、ジアザビシクロウンデカン（０゜７５９．
４．９ミリモル）で処理し、１００℃で１時間加熱する
。揮発分を減圧除去し、残渣を温ヘキサンに溶解し、１
２００肩ＱのＬＰＳ−１フラツシユシリカゲルの頂部に
積層する。酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶離し
て、８．０９の（Ｒ）ｌ ４−ジヒドロ−２−メトキシ
−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−５ピリミジンジカルボン酸・Ｉ−メチルエチル
エステルを均質生成物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル−１０：３）、Ｒｒ＝０．４１゜［
（！］ −＋ １６９．８°（ｃ＝０．５１．りａロ
ホルム）。
ルー４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５
−ピリミジンジカルボン酸・１−メチルエチルエステル 上記（ｃ）の（ＩＲ，６Ｒ）エステル化合物（１２，０
２，２３，８ミリモル）のトルエン溶液をアルゴン下周
囲温度にて、ジアザビシクロウンデカン（０゜７５９．
４．９ミリモル）で処理し、１００℃で１時間加熱する
。揮発分を減圧除去し、残渣を温ヘキサンに溶解し、１
２００肩ＱのＬＰＳ−１フラツシユシリカゲルの頂部に
積層する。酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶離し
て、８．０９の（Ｒ）ｌ ４−ジヒドロ−２−メトキシ
−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−５ピリミジンジカルボン酸・Ｉ−メチルエチル
エステルを均質生成物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル−１０：３）、Ｒｒ＝０．４１゜［
（！］ −＋ １６９．８°（ｃ＝０．５１．りａロ
ホルム）。
ｅ）（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキ
ンフェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンジ
カルボン酸・！−メチルエチルエステル上記（ｄ）の（
Ｒ）エステル化合物（３，７２９，１０４ミリモル）、
ｐ−メトキシベンジルメルカプタン（２，９７９，１９
，３ミリモル）およびクエン酸（ＯＩＯｇ、０．５ミリ
モル）の混合物を、０ 、０５ ｕｍｌｔｇ、９０℃に
て６時間加熱する（静かに還流、生成メタノールを除去
）。冷却し、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１０％
炭酸ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。有機画分を
乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮して油状物を得る。９
００１２のＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：ｌ
）で溶離して、３．６１９の（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−
６−メヂルー４−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］５−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−メチルエチルエ
ステルを均質生成物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、トル
エン／酢酸エチル＝ １０ ：３）、 Ｒｒ＝０．５２
、 ［αコ ＝＋１５１．７° （ｃ＝０．５６、ク
ロロホルム）。
ンフェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンジ
カルボン酸・！−メチルエチルエステル上記（ｄ）の（
Ｒ）エステル化合物（３，７２９，１０４ミリモル）、
ｐ−メトキシベンジルメルカプタン（２，９７９，１９
，３ミリモル）およびクエン酸（ＯＩＯｇ、０．５ミリ
モル）の混合物を、０ 、０５ ｕｍｌｔｇ、９０℃に
て６時間加熱する（静かに還流、生成メタノールを除去
）。冷却し、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１０％
炭酸ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。有機画分を
乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮して油状物を得る。９
００１２のＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：ｌ
）で溶離して、３．６１９の（Ｒ）−１，４−ジヒドロ
−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−
６−メヂルー４−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］５−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−メチルエチルエ
ステルを均質生成物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、トル
エン／酢酸エチル＝ １０ ：３）、 Ｒｒ＝０．５２
、 ［αコ ＝＋１５１．７° （ｃ＝０．５６、ク
ロロホルム）。
Ｄ ４−ヒドロキシ−１−［（４−フルオロフェニル
）メチルコピベリジン・モノ塩酸塩塩化メチレン（３５
１１Ｉ１２）中の４−ヒドロキンピペリリン（３，８４
ｇ、３８ミリモル）の溶液を、水（２，５肩Ｑ）中の水
酸化ナトリウムＣ１，５２９，３８ミリモル）および酸
性硫酸テトラブチルアンモニウム（１，２Ｂ９．３．８
ミリモル）の溶液で処理する。混合物を水浴で冷却し、
臭化フルオロベンジルＣ７，９９，４２ミリモル）で処
理し、次いで室温で一夜攪拌する。酢酸エチルを加え、
混合物を水（３回）で洗い、次いでＩＮ−ＨＣＱ（２当
量）および水（２回）で抽出する。コンバインした酸性
の水性抽出物を５０％水酸化ナトリウムで塩基性とし、
酢酸エチル（２回）で抽出する。コンバインした抽出物
を水および塩水で洗い、次いで乾燥し、減圧蒸発して６
．Ｏｇの４−ヒドロキシ−１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチルコピベリジンを無色油状物で得る。
）メチルコピベリジン・モノ塩酸塩塩化メチレン（３５
１１Ｉ１２）中の４−ヒドロキンピペリリン（３，８４
ｇ、３８ミリモル）の溶液を、水（２，５肩Ｑ）中の水
酸化ナトリウムＣ１，５２９，３８ミリモル）および酸
性硫酸テトラブチルアンモニウム（１，２Ｂ９．３．８
ミリモル）の溶液で処理する。混合物を水浴で冷却し、
臭化フルオロベンジルＣ７，９９，４２ミリモル）で処
理し、次いで室温で一夜攪拌する。酢酸エチルを加え、
混合物を水（３回）で洗い、次いでＩＮ−ＨＣＱ（２当
量）および水（２回）で抽出する。コンバインした酸性
の水性抽出物を５０％水酸化ナトリウムで塩基性とし、
酢酸エチル（２回）で抽出する。コンバインした抽出物
を水および塩水で洗い、次いで乾燥し、減圧蒸発して６
．Ｏｇの４−ヒドロキシ−１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチルコピベリジンを無色油状物で得る。
元素分析（ＣＩｔＨｌ、ＦＮｏとして）計算値：Ｃ６８
，８７、Ｎ７．７１．Ｎ６．７０実測値：Ｃ６９，９４
、Ｎ７．９４、Ｎ６．７にの油状物をアセトニトリルに
溶かし、エーテル性ＨＣｌ２で処理して、４−ヒドロキ
シ−１−［（４−フルオロフェニル）メチルコピペリノ
ン・モノ塩酸塩を得る。
，８７、Ｎ７．７１．Ｎ６．７０実測値：Ｃ６９，９４
、Ｎ７．９４、Ｎ６．７にの油状物をアセトニトリルに
溶かし、エーテル性ＨＣｌ２で処理して、４−ヒドロキ
シ−１−［（４−フルオロフェニル）メチルコピペリノ
ン・モノ塩酸塩を得る。
ｇ） （Ｒ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メ
チル］チオ］−４−メチル−６−［２−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸・Ｉ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−４−ピペリノニル］、５−（１−メチルエチル）
エステル アセトニトリ（ｌｏｔＱ）およびピリジン（１０１１Ｑ
＞中の（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メト
キシフェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２
−（）リフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジン
カルボン酸・１−メチルエチルエステル（３，５５９，
７，４２ミリモル、トルエンに溶解し、減圧下で水分を
共沸除去する）をアルゴン下周囲温度にて、ホスゲン（
１，２９，１２，５％トルエン溶液９．６ｙｊ、１２ミ
リモル）で処理する。約２時間後、さらにホスゲン（１
、Ｏｉ＆）を加え、暗緑色とする。４−ヒドロキシ−１
−［（４−フルオロメチル）メチルコピペリジン・モノ
塩酸塩（２，８７ｇ、１３．７ ミリモル）のアセトニ
トリ溶液を加え、混合物を一夜攪拌する。揮発分を減圧
除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％重硫酸カリ
ウム、水、１０％炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う
。
チル］チオ］−４−メチル−６−［２−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカ
ルボン酸・Ｉ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−４−ピペリノニル］、５−（１−メチルエチル）
エステル アセトニトリ（ｌｏｔＱ）およびピリジン（１０１１Ｑ
＞中の（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メト
キシフェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２
−（）リフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジン
カルボン酸・１−メチルエチルエステル（３，５５９，
７，４２ミリモル、トルエンに溶解し、減圧下で水分を
共沸除去する）をアルゴン下周囲温度にて、ホスゲン（
１，２９，１２，５％トルエン溶液９．６ｙｊ、１２ミ
リモル）で処理する。約２時間後、さらにホスゲン（１
、Ｏｉ＆）を加え、暗緑色とする。４−ヒドロキシ−１
−［（４−フルオロメチル）メチルコピペリジン・モノ
塩酸塩（２，８７ｇ、１３．７ ミリモル）のアセトニ
トリ溶液を加え、混合物を一夜攪拌する。揮発分を減圧
除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％重硫酸カリ
ウム、水、１０％炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う
。
乾燥（ＭｇＳＯ，）した有機画分を減圧濃縮して、５゜
１ｇの暗色油状物を得る。これを１２００ｍ１２のＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン／酢酸エチル（７：１）で溶離して
、３．９２９の（Ｒ）−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］−４−メチル−６−［２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸・ｌ −［１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチルコー４−ピペリジニルコ。
１ｇの暗色油状物を得る。これを１２００ｍ１２のＬＰ
Ｓ−１シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン／酢酸エチル（７：１）で溶離して
、３．９２９の（Ｒ）−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオ］−４−メチル−６−［２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸・ｌ −［１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチルコー４−ピペリジニルコ。
５−［１−メチルエチル）エステルを均質生成物で得る
。
。
ｈ）（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオ
キソ−６−（２−＋Ｊリフルオロメチル）フェニル］−
１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニ
ル］、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩 乾燥塩化メチレン（２０ｘｉ２）中の上記（ｇ）の（Ｒ
）ジエステル化合物（３，９ｇ、５．６ミリモル）の溶
液をアルゴン下周囲温度にて、トリフルオロ酢酸（１，
３罰、１．９１９．１６．８ミリモル）およびエタンチ
オール（０，８４ｚＩ２．０．７０７９、！１．２ミリ
モル）で処理し、還流温度で１２時間加熱する。揮発分
を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸
ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ
４）した有機画分を減圧濃縮して、４．８ｇの油状物を
得る。１０００ｉｆｆのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサ
ン［３ニア（４ｆ２）、およびｌ：１（２１２）］で溶
離して、３．２ｇの均質生成物を得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０ｗ１）、Ｒｆ＝０
．５８、［α］＝−１８５，３°（ｃ＝０．７、クロロ
ホルム）。
キソ−６−（２−＋Ｊリフルオロメチル）フェニル］−
１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニ
ル］、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩 乾燥塩化メチレン（２０ｘｉ２）中の上記（ｇ）の（Ｒ
）ジエステル化合物（３，９ｇ、５．６ミリモル）の溶
液をアルゴン下周囲温度にて、トリフルオロ酢酸（１，
３罰、１．９１９．１６．８ミリモル）およびエタンチ
オール（０，８４ｚＩ２．０．７０７９、！１．２ミリ
モル）で処理し、還流温度で１２時間加熱する。揮発分
を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸
ナトリウム、水および飽和塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ
４）した有機画分を減圧濃縮して、４．８ｇの油状物を
得る。１０００ｉｆｆのＬＰＳ−１シリカゲルにてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサ
ン［３ニア（４ｆ２）、およびｌ：１（２１２）］で溶
離して、３．２ｇの均質生成物を得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０ｗ１）、Ｒｆ＝０
．５８、［α］＝−１８５，３°（ｃ＝０．７、クロロ
ホルム）。
上記物質（３，２ｇ、５．３９ミリモル）を温酢酸エチ
ル（５０℃）中、過剰のエーテル性濃ＨＣｌ２で滴下処
理し、周囲温度まで冷却する。塩化合物を集め、水酸化
カリウム上で６０℃にて一夜減圧乾燥し、３．１９の（
Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−
６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１、５
（’２ Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル
］、５−（ｔ−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩を
無色粉末で得る。ｍ。
ル（５０℃）中、過剰のエーテル性濃ＨＣｌ２で滴下処
理し、周囲温度まで冷却する。塩化合物を集め、水酸化
カリウム上で６０℃にて一夜減圧乾燥し、３．１９の（
Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−
６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１、５
（’２ Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル
］、５−（ｔ−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩を
無色粉末で得る。ｍ。
ｐ、 １７８〜！７９℃。［α］ ＝−２２０，９゜
（ｃ＝０．７５、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル
、酢酸エチル／メタノール＝ＩＯ：１）、Ｒｆ＝０．５
８゜ 元素分析（Ｃｔ。Ｈ３１Ｆ、Ｎ３０．Ｓ −ＨＣｌ２と
して）計算値： Ｃ５５，２Ｂ、Ｎ５．１２、Ｎ６．６
７、ＣＱ５．６３．５５．０９ 実測値：Ｃ５５，１７、Ｎ５．０７、Ｎ６．６３、Ｃｌ
２５．６０、Ｃ５，１７ 実施例２ （Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、
５（２１−（）−ピリミジンジカルボン酸・Ｉ［＋−［
（２〜クロロフエニル）メチル］−４−ピペリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩の製
造： ａ） （Ｒ） −２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］ヂオ］−４−メチル−６−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・ｌ−［１−［（２−クロロフェニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］、５−（１−メチルエチル）
エステル アセトニリトル（１’ＯｍＵおよびピリジン（６ｍｇ）
中の（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミノンカ
ルボン酸・ｌ−メチルエチルエステル（１３５ｇ、２．
８ミリモル）の溶液をアルゴン下室温にて、ホスゲン／
トルエンＣ３，２ｎＱ１１２．５％、４．０ミリモル）
で３０分にわたって処理する。この時点で混合物は淡緑
色を呈し、いくつかの不溶物質が残留する。さらに１時
間攪拌後、出発物質の残留は見られなかった。４−ヒド
ロキシ−１［（２−クロロフェニル）メヂル］ピペリジ
ン・モノ塩酸塩（０，９４５９，４，２ミリモル）のア
セトニリトル（５ｉ（り溶液を加える。室温で一夜攪拌
後、揮発分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
１０５重硫酸カリウム（２回）、水、１０％炭酸ナトリ
ウム、水（２回）および塩水で洗う。有機画分を乾燥（
ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮して１．８２９の褐色粘稠油
状物を得る。４００ｍＱのＬＰＳ−１シリカゲルにてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メヂレン／ヘ
キサン／酢酸エチル（１２：４１）で溶離して、１２９
ｇの（Ｒ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
］チオ］−４−メチル−６［２−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，５（６１（）−ピリミジンジカルボ
ン酸・ｌ−［１−［（２クロロフエニル）メチル］−４
−ピペリジニル］。
（ｃ＝０．７５、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル
、酢酸エチル／メタノール＝ＩＯ：１）、Ｒｆ＝０．５
８゜ 元素分析（Ｃｔ。Ｈ３１Ｆ、Ｎ３０．Ｓ −ＨＣｌ２と
して）計算値： Ｃ５５，２Ｂ、Ｎ５．１２、Ｎ６．６
７、ＣＱ５．６３．５５．０９ 実測値：Ｃ５５，１７、Ｎ５．０７、Ｎ６．６３、Ｃｌ
２５．６０、Ｃ５，１７ 実施例２ （Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、
５（２１−（）−ピリミジンジカルボン酸・Ｉ［＋−［
（２〜クロロフエニル）メチル］−４−ピペリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩の製
造： ａ） （Ｒ） −２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］ヂオ］−４−メチル−６−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・ｌ−［１−［（２−クロロフェニル）メチ
ル］−４−ピペリジニル］、５−（１−メチルエチル）
エステル アセトニリトル（１’ＯｍＵおよびピリジン（６ｍｇ）
中の（Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］−６−メチル−４−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミノンカ
ルボン酸・ｌ−メチルエチルエステル（１３５ｇ、２．
８ミリモル）の溶液をアルゴン下室温にて、ホスゲン／
トルエンＣ３，２ｎＱ１１２．５％、４．０ミリモル）
で３０分にわたって処理する。この時点で混合物は淡緑
色を呈し、いくつかの不溶物質が残留する。さらに１時
間攪拌後、出発物質の残留は見られなかった。４−ヒド
ロキシ−１［（２−クロロフェニル）メヂル］ピペリジ
ン・モノ塩酸塩（０，９４５９，４，２ミリモル）のア
セトニリトル（５ｉ（り溶液を加える。室温で一夜攪拌
後、揮発分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
１０５重硫酸カリウム（２回）、水、１０％炭酸ナトリ
ウム、水（２回）および塩水で洗う。有機画分を乾燥（
ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮して１．８２９の褐色粘稠油
状物を得る。４００ｍＱのＬＰＳ−１シリカゲルにてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メヂレン／ヘ
キサン／酢酸エチル（１２：４１）で溶離して、１２９
ｇの（Ｒ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル
］チオ］−４−メチル−６［２−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，５（６１（）−ピリミジンジカルボ
ン酸・ｌ−［１−［（２クロロフエニル）メチル］−４
−ピペリジニル］。
５−（１−メチルエチル）エステルを得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、トルエン／酢酸エチル−１０：３）。
リカゲル、トルエン／酢酸エチル−１０：３）。
Ｒｒ＝０．５０、［α］ ＝−１６０，６°（ｃ＝１
．２６、クロロホルム）。
．２６、クロロホルム）。
元素分析（ｃ３７ｔ１３ｅｃｃｐ３Ｎ３ｏ５ｓとして）
計算値： Ｃ６０，８５、ｌ−１５，３８、Ｎ５７５、
Ｃ１２４，８６、Ｃ４３９ 実測値： Ｃ６０，６４、Ｈ５，４＋、Ｎ５．５７、Ｃ
Ｑ４．６４、Ｃ４，６５ ｂ）（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオ
キソ−６−［１−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，５（２）Ｄ−ピリミジンジカルボン酸・１−［＋−
［（２−クロロフェニル）メチル］−４ピペリジニル］
、５−（＋−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩 クロロホルム（１０ｍ□中の上記（ａ）の（Ｒ）ジエス
テル化合物（１，２５ｇ、１．８ミリモル）をアルゴン
下室温にて、トリフルオロ酢酸Ｃ０，４２ｒｔｔＱ。
計算値： Ｃ６０，８５、ｌ−１５，３８、Ｎ５７５、
Ｃ１２４，８６、Ｃ４３９ 実測値： Ｃ６０，６４、Ｈ５，４＋、Ｎ５．５７、Ｃ
Ｑ４．６４、Ｃ４，６５ ｂ）（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオ
キソ−６−［１−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，５（２）Ｄ−ピリミジンジカルボン酸・１−［＋−
［（２−クロロフェニル）メチル］−４ピペリジニル］
、５−（＋−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩 クロロホルム（１０ｍ□中の上記（ａ）の（Ｒ）ジエス
テル化合物（１，２５ｇ、１．８ミリモル）をアルゴン
下室温にて、トリフルオロ酢酸Ｃ０，４２ｒｔｔＱ。
０．６２９．５．４ミリモル）およびエタンチオール（
０，２７吋、０．２２９．３．６ミリモル）で処理し、
次いで還流温度で７時間加熱する。揮発分を減圧除去し
、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、
水および塩水で洗う。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、減圧濃縮して１．３９の油状物を得る。３００ｕｆ２
のＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッンユクロマトグラフ
ィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：３）で溶離
して、１．Ｏｇの（Ｒ）−３。
０，２７吋、０．２２９．３．６ミリモル）で処理し、
次いで還流温度で７時間加熱する。揮発分を減圧除去し
、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、
水および塩水で洗う。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、減圧濃縮して１．３９の油状物を得る。３００ｕｆ２
のＬＰＳ−１シリカゲルにてフラッンユクロマトグラフ
ィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：３）で溶離
して、１．Ｏｇの（Ｒ）−３。
６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６［２−（
トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（２１−１）
−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［（２クロロフ
エニル）メチル］−４−ピペリジニル］。
トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（２１−１）
−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［（２クロロフ
エニル）メチル］−４−ピペリジニル］。
５−（１−メチルエチル）エステルを泡状物で得る。
［α］ −−１６７，６°（ｃ＝１．３９、クロロホ
ルム）。
ルム）。
元素分析（ＣｚｅＨｓ＋Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３０４Ｓとして）
計算値：Ｃ５７，０９、Ｈ５，１２、Ｎ６．８９、Ｃ（
５，８＋、Ｓ ５ 、’２６ 実測値：Ｃ５７，６２、Ｈ５、１０、Ｎ６．５０、Ｃ１
２５，７０、Ｃ５，０１ 上記遊離塩基化合物／アセトニリトルを過剰のエーテル
性ＨＣＱで処理する。溶媒を減圧除去し、残渣をイソプ
ロピルエーテルと共にトリチュレートし、１．０５９の
（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［（
２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］、
５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩を黄色
粉末で得る。ｍ。
計算値：Ｃ５７，０９、Ｈ５，１２、Ｎ６．８９、Ｃ（
５，８＋、Ｓ ５ 、’２６ 実測値：Ｃ５７，６２、Ｈ５、１０、Ｎ６．５０、Ｃ１
２５，７０、Ｃ５，０１ 上記遊離塩基化合物／アセトニリトルを過剰のエーテル
性ＨＣＱで処理する。溶媒を減圧除去し、残渣をイソプ
ロピルエーテルと共にトリチュレートし、１．０５９の
（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［（
２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］、
５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩を黄色
粉末で得る。ｍ。
１）、 １３６℃（泡）、［α］ ＝−２１３，３６
ＣＣ＝０゜６６、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル
、トルエン／酢酸エチル＝ ｌ Ｏ：３）、 Ｒｒ＝
０．３０゜元素分析（ｃｔｓｔ’ｔ□ｅ１２ＦコＯ，Ｓ
・ｌ−ＩＣ＆として）計算値： Ｃ５３，８７、Ｈ４，
９９、Ｈ６，５０、ＣＱＩ Ｏ，９７、Ｈ４，９６ 実測値： Ｃ５３，７３、Ｈ５，１８、Ｈ６，３４、Ｃ
１２１０，６１，Ｈ４，７５ 実施例３ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（１−メチルエチル）。
ＣＣ＝０゜６６、クロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル
、トルエン／酢酸エチル＝ ｌ Ｏ：３）、 Ｒｒ＝
０．３０゜元素分析（ｃｔｓｔ’ｔ□ｅ１２ＦコＯ，Ｓ
・ｌ−ＩＣ＆として）計算値： Ｃ５３，８７、Ｈ４，
９９、Ｈ６，５０、ＣＱＩ Ｏ，９７、Ｈ４，９６ 実測値： Ｃ５３，７３、Ｈ５，１８、Ｈ６，３４、Ｃ
１２１０，６１，Ｈ４，７５ 実施例３ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（１−メチルエチル）。
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ
ステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオコー６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチ
ルエステル・モノ塩酸塩 ２−［（３−ニトロフェニル）メチレン］−３−オキソ
ブタン酸・１−メチルエチルエステル（２０９，７２，
４ミリモル）と５−（４−メトキシベンジル）チオプソ
イド尿素・塩酸塩（１６，８９，７２，４ミリモル）を
ジメチルホルムアミド（７０１の中でコンバインする。
ステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオコー６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチ
ルエステル・モノ塩酸塩 ２−［（３−ニトロフェニル）メチレン］−３−オキソ
ブタン酸・１−メチルエチルエステル（２０９，７２，
４ミリモル）と５−（４−メトキシベンジル）チオプソ
イド尿素・塩酸塩（１６，８９，７２，４ミリモル）を
ジメチルホルムアミド（７０１の中でコンバインする。
酢酸ナトリウムＣ５，９９，７２，４ミリモル）を加え
、混合物を６０℃で１６時間加熱する。混合物をエーテ
ルで希釈し、濾過し、水（１００村Ｘ２）、飽和重炭酸
ナトリウム（１００ｚｉ２Ｘ２）、および飽和塩化ナト
リウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧除去して油状物を得る。この生成物をエーテル
（２００ｉＱ）に溶かし、メタノール性塩酸（１当虫）
で滴下処理する。白色塩化合物を濾取し、エーテルで十
分に洗い、乾燥して３３．９９９の１．４−ジヒドロ−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジ
ンカルボン酸・！−メチルエチルエステル・モノ塩酸塩
を得る。
、混合物を６０℃で１６時間加熱する。混合物をエーテ
ルで希釈し、濾過し、水（１００村Ｘ２）、飽和重炭酸
ナトリウム（１００ｚｉ２Ｘ２）、および飽和塩化ナト
リウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧除去して油状物を得る。この生成物をエーテル
（２００ｉＱ）に溶かし、メタノール性塩酸（１当虫）
で滴下処理する。白色塩化合物を濾取し、エーテルで十
分に洗い、乾燥して３３．９９９の１．４−ジヒドロ−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミジ
ンカルボン酸・！−メチルエチルエステル・モノ塩酸塩
を得る。
ｂ） ２− ［［（４−メトキシフェニル）メチル］
チオ］−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メ
チルエチル）、ｌ−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］エステル アセトニリトル（４５ＪＩＩ１２）およびピリジン（２
５ｊ１１２）中の上記（ａ）のエステル化合物（２，０
９，４，３ミリモル）の溶液を、実施例１（ｇ）の操作
に従って、ホスゲン（０，８２９，１２，５％トルエン
溶液６゜５ｘＱ、８．２ミリモル）および！−ベンジル
ー４−ヒドロキシビペリジン・モノ塩酸塩（２，４ｙ、
１２．５ミリモル）で処理する。得られる組物質（２゜
７７９）を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付し、１，６７９の２
− ［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４
−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１゜５（６Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチルエチル
）、１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル
］エステルを油状生成物で得る。
チオ］−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１
，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メ
チルエチル）、ｌ−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］エステル アセトニリトル（４５ＪＩＩ１２）およびピリジン（２
５ｊ１１２）中の上記（ａ）のエステル化合物（２，０
９，４，３ミリモル）の溶液を、実施例１（ｇ）の操作
に従って、ホスゲン（０，８２９，１２，５％トルエン
溶液６゜５ｘＱ、８．２ミリモル）および！−ベンジル
ー４−ヒドロキシビペリジン・モノ塩酸塩（２，４ｙ、
１２．５ミリモル）で処理する。得られる組物質（２゜
７７９）を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付し、１，６７９の２
− ［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４
−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１゜５（６Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチルエチル
）、１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル
］エステルを油状生成物で得る。
元素分析（Ｃ３＠Ｈ４゜Ｎ ４０ ｔ Ｓとして）計算
値： Ｃ６４，２７、Ｈ５，９９、Ｈ８，３３実測値：
Ｃ６４，４８、Ｈ６，２７、Ｈ８，０６ｃ）３．６−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（Ｉ−メチルエチル）、１−［１（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エステル・モノ塩酸塩 塩化メチレン（３０ｚ＆）中の上記（ｂ）のジエステル
化合物（１，６７９，２，４ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（１、１ｚＱ、１４．２ミリモル）およびエタンチ
オール（０，４５９，７，２ミリモル）の溶液を、室温
で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル
に溶解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、次
いで乾燥し、蒸発して１．６ｇの油状物を得る。この物
質をイソブロビルエーテルと共にトリチュレートし、０
．８６９の黄色固体の３．６−ジヒドロ−４−メチル−
６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチルエ
チル）、１−［１−（、フェニルメチル）−４−ピペリ
ジ÷ル］エステルを得る。ｍ、ｐ、１２０−１２２℃。
値： Ｃ６４，２７、Ｈ５，９９、Ｈ８，３３実測値：
Ｃ６４，４８、Ｈ６，２７、Ｈ８，０６ｃ）３．６−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（Ｉ−メチルエチル）、１−［１（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エステル・モノ塩酸塩 塩化メチレン（３０ｚ＆）中の上記（ｂ）のジエステル
化合物（１，６７９，２，４ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（１、１ｚＱ、１４．２ミリモル）およびエタンチ
オール（０，４５９，７，２ミリモル）の溶液を、室温
で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル
に溶解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、次
いで乾燥し、蒸発して１．６ｇの油状物を得る。この物
質をイソブロビルエーテルと共にトリチュレートし、０
．８６９の黄色固体の３．６−ジヒドロ−４−メチル−
６−（３−ニトロフェニル）−２−チオキソ−１，５（
２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチルエ
チル）、１−［１−（、フェニルメチル）−４−ピペリ
ジ÷ル］エステルを得る。ｍ、ｐ、１２０−１２２℃。
元素分析（Ｃ□Ｈ３＊ Ｎ −０゜Ｓとして）計算値：
Ｃ６０，８５、Ｎ５．８３、Ｎ１０．１３実測値：Ｃ６
０，６５、Ｎ５．８０、Ｎ９．６４このジエステル化合
物をアセトニリトル（２０ｘＱ’）に溶解し、１当量の
エーテル性ＨＣｌ２で処理して、０．６７ｙの黄色固体
の３．６−ジヒドロ−４＝メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）−２−チオキソ−ｔ、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）、Ｉ−［Ｉ−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エステル・モ
ノ塩酸塩を得る。ｔｐ、 ２１８〜２２０℃（分解）。
Ｃ６０，８５、Ｎ５．８３、Ｎ１０．１３実測値：Ｃ６
０，６５、Ｎ５．８０、Ｎ９．６４このジエステル化合
物をアセトニリトル（２０ｘＱ’）に溶解し、１当量の
エーテル性ＨＣｌ２で処理して、０．６７ｙの黄色固体
の３．６−ジヒドロ−４＝メチル−６−（３−ニトロフ
ェニル）−２−チオキソ−ｔ、５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）、Ｉ−［Ｉ−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エステル・モ
ノ塩酸塩を得る。ｔｐ、 ２１８〜２２０℃（分解）。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：ｌ）
、Ｒｆ＝０．２０゜ 元素分析（Ｃｔ＊Ｈｓ＊ＮａＯ＊ｓ ａ ＨＣＱとして
）計算値：Ｃ５７゜０８、Ｎ５．６５、Ｎ９．５ ＬＣ
Ｑ６．０２、Ｎ５．４４ 実測値：Ｃ５６，６９、Ｎ５．６７、Ｎ９．４５、Ｃ（
２５，９３、Ｎ５．５２ 実施例４ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）。
、Ｒｆ＝０．２０゜ 元素分析（Ｃｔ＊Ｈｓ＊ＮａＯ＊ｓ ａ ＨＣＱとして
）計算値：Ｃ５７゜０８、Ｎ５．６５、Ｎ９．５ ＬＣ
Ｑ６．０２、Ｎ５．４４ 実測値：Ｃ５６，６９、Ｎ５．６７、Ｎ９．４５、Ｃ（
２５，９３、Ｎ５．５２ 実施例４ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２−ニトロフェ
ニル）−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）。
ｔ −ｃｉ−＜フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオコー６−メチル−４−（２−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチ
ルエステル ジメチルホルムアミド（７５ｍＮ）中の２−［（２ニト
ロフエニル）メチレン］−３−オキソブタン酸・！−メ
チルエチルエステル（９，２９，３，３ミリモル）、５
−（４−メトキシベンジル）チオプソイド尿素・塩酸塩
（７，７９）および酢酸ナトリウム（２，７９，３，３
ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間加熱する。酢酸
エチルを加え、溶液を水（２回）および塩水で洗い、乾
燥し、蒸発して１５９の粗生成物を得る。この物質のア
セトニリトル（７５酎）溶液を、１当量のシュウ酸／エ
ーテルで処理して、９．９５９のクリーム状の有色固体
を得る。
エステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ）１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］チオコー６−メチル−４−（２−ニトロフ
ェニル）−５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチ
ルエステル ジメチルホルムアミド（７５ｍＮ）中の２−［（２ニト
ロフエニル）メチレン］−３−オキソブタン酸・！−メ
チルエチルエステル（９，２９，３，３ミリモル）、５
−（４−メトキシベンジル）チオプソイド尿素・塩酸塩
（７，７９）および酢酸ナトリウム（２，７９，３，３
ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間加熱する。酢酸
エチルを加え、溶液を水（２回）および塩水で洗い、乾
燥し、蒸発して１５９の粗生成物を得る。この物質のア
セトニリトル（７５酎）溶液を、１当量のシュウ酸／エ
ーテルで処理して、９．９５９のクリーム状の有色固体
を得る。
１１Ｊ１．１３６〜１３８℃。
上記生成物を水酸化ナトリウムで処理して、８゜０９の
１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチルエ
ステルを油状物で得る。
１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］−６−メチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチルエ
ステルを油状物で得る。
元素分析（ｃｒｔｕ□Ｎｅｏ□Ｓとして）計算値： Ｃ
６０，６４、Ｎ５．５３、Ｎ９．２３実測値：Ｃ６０，
４１％Ｈ５，６５、Ｎ８．７７ｂ）２− ［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオコー４−メチル−６−（
２−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（１−メチルエチル）、ｌ−［１−（
フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エステル アセトニリトル（４０１）およびピリジン（２０ｍ（２
）中の上記（ａ）のエステル化合物（３，０９，６，５
ミリモル）の溶液を、実施例１ （ｇ）の操作に従って
、ホスゲン（１，３７ｖ、１２．５％トルエン溶液１１
ｍ（１，１３，９ミリモル）、およびｌ−ベンジル−４
−ヒドロキシビペリジン・塩酸塩（５，１７９，２２，
８ミリモル）／アセトニリトルで連続的に処理する。粗
生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、１．０４ｇの生成
物を得る。
６０，６４、Ｎ５．５３、Ｎ９．２３実測値：Ｃ６０，
４１％Ｈ５，６５、Ｎ８．７７ｂ）２− ［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオコー４−メチル−６−（
２−ニトロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（１−メチルエチル）、ｌ−［１−（
フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エステル アセトニリトル（４０１）およびピリジン（２０ｍ（２
）中の上記（ａ）のエステル化合物（３，０９，６，５
ミリモル）の溶液を、実施例１ （ｇ）の操作に従って
、ホスゲン（１，３７ｖ、１２．５％トルエン溶液１１
ｍ（１，１３，９ミリモル）、およびｌ−ベンジル−４
−ヒドロキシビペリジン・塩酸塩（５，１７９，２２，
８ミリモル）／アセトニリトルで連続的に処理する。粗
生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、１．０４ｇの生成
物を得る。
元素分析（ＣＨＨ４゜Ｎ ４０ ｔ Ｓとして）計算値
：Ｃ６４，２７、Ｎ５．９９、Ｎ８．３３実測値：Ｃ６
２，７３、Ｎ５．９２、Ｎ８．１Ｏｃ） ３．６−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−（２−二トロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（１−メチルエチル）、ｌ−［１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル］エステル拳モノ塩酸塩 塩化メチレン（２０ｘ＆）中の上記（ｂ）のジエステル
化合物（０，９ｆ、１．３ミリモル）の攪拌溶液を、ト
リフルオロ酢酸（０，６ｓ＋ｆｆ、９．３ミリモル）お
上びエタンチオールＣ０，２４９，３，９ミリモル）で
処理する。１６時間後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、
乾燥し、蒸発して０．８１ｆＩの粗生成物を得る。酢酸
エチル／ヘキサン（１：１．５）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、０゜５４９の３．６−ジヒド
ロ−４−メチル−６−（２ニトロフエニル）−２−チオ
キソ−１□５ （２Ｈ）−ピリミジンジヵルボン酸・５
−（１−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメチル
）−４−ピペリジニルコニステルを油状物で得る。
：Ｃ６４，２７、Ｎ５．９９、Ｎ８．３３実測値：Ｃ６
２，７３、Ｎ５．９２、Ｎ８．１Ｏｃ） ３．６−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−（２−二トロフェニル）−２
−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（１−メチルエチル）、ｌ−［１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル］エステル拳モノ塩酸塩 塩化メチレン（２０ｘ＆）中の上記（ｂ）のジエステル
化合物（０，９ｆ、１．３ミリモル）の攪拌溶液を、ト
リフルオロ酢酸（０，６ｓ＋ｆｆ、９．３ミリモル）お
上びエタンチオールＣ０，２４９，３，９ミリモル）で
処理する。１６時間後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、
乾燥し、蒸発して０．８１ｆＩの粗生成物を得る。酢酸
エチル／ヘキサン（１：１．５）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、０゜５４９の３．６−ジヒド
ロ−４−メチル−６−（２ニトロフエニル）−２−チオ
キソ−１□５ （２Ｈ）−ピリミジンジヵルボン酸・５
−（１−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメチル
）−４−ピペリジニルコニステルを油状物で得る。
この生成物０．３９のアセトニトリ（３ｚｊ）溶液を、
１当量のエーテル性ＨＣｌ２で処理して、０．２５９の
黄色固体の３．６−ジヒドロ−４−メチル６−（２−二
トロフェニル）−２−チオキソ−１゜５ （２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸−５−（１−メチルエチル）、１
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニス
テル・モノ塩酸塩を得る。ｍ。
１当量のエーテル性ＨＣｌ２で処理して、０．２５９の
黄色固体の３．６−ジヒドロ−４−メチル６−（２−二
トロフェニル）−２−チオキソ−１゜５ （２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸−５−（１−メチルエチル）、１
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニス
テル・モノ塩酸塩を得る。ｍ。
ｐ、１８７〜１８９℃（分解）。ＴＬＣ（シリカゲル、
酢酸エチル／ヘキサン＝１ ：２）、Ｒｆ＝０．２００
元素分析（Ｃ＊５Ｈ３ｔＮ４０＊Ｓ−ＨＣ’１２として
）計算値：Ｃ５７，０Ｂ、Ｈ５，６５、Ｎ９．５１゜Ｃ
１２６，０２、Ｓ５．４４ 実測値： Ｃ５７，０８、Ｈ５，７３、Ｎ９．５６、Ｃ
１２６，０５、Ｓ５．５４ 実施例５ ６−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−４−
メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（１−メチルエチル）。
酢酸エチル／ヘキサン＝１ ：２）、Ｒｆ＝０．２００
元素分析（Ｃ＊５Ｈ３ｔＮ４０＊Ｓ−ＨＣ’１２として
）計算値：Ｃ５７，０Ｂ、Ｈ５，６５、Ｎ９．５１゜Ｃ
１２６，０２、Ｓ５．４４ 実測値： Ｃ５７，０８、Ｈ５，７３、Ｎ９．５６、Ｃ
１２６，０５、Ｓ５．５４ 実施例５ ６−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−４−
メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（１−メチルエチル）。
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニ
ステル・モノ塩酸塩の製造： ａ） ２−［（２−クロロフェニル）メチレン］−３
オキソブタン酸・ｌ−メチルエチルエステルベンゼン（
１５０肩Ｑ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１０９
，７１ミリモル）、イソプロピルアセトアセテート（１
０，２５９，７１ミリモル）、ピペリジン（１，５ｉ＋
１２）および酢酸（１、５ｘ（Ｑの溶液を、１．５時間
還流し、１当量の水を採取する。溶媒を蒸発し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、重硫酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、乾燥し、蒸発して１８．３９
の２−［（２−クロロフェニル）メチレン］−３−オキ
ソブタン酸・ｌ−メチルエチルエステルを油状物で得る
。
ステル・モノ塩酸塩の製造： ａ） ２−［（２−クロロフェニル）メチレン］−３
オキソブタン酸・ｌ−メチルエチルエステルベンゼン（
１５０肩Ｑ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１０９
，７１ミリモル）、イソプロピルアセトアセテート（１
０，２５９，７１ミリモル）、ピペリジン（１，５ｉ＋
１２）および酢酸（１、５ｘ（Ｑの溶液を、１．５時間
還流し、１当量の水を採取する。溶媒を蒸発し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、重硫酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、乾燥し、蒸発して１８．３９
の２−［（２−クロロフェニル）メチレン］−３−オキ
ソブタン酸・ｌ−メチルエチルエステルを油状物で得る
。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，５Ｃｅ０３として）計算値： Ｃ
６３，０４、Ｈ５，６７ 実測値：Ｃ６３，２６、）１５．９１ ｂ）４〜（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６
−メチルー５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチ
ルエステル ジメチルホルムアミド（７５１（２）中の２−’［（２
クロロフエニル）メチレンコー３−オキソブタン酸・１
−メチルエチルエステル（１０ｇ、３７ミリモル）、５
−（４−メトキシベンジル）チオプソイド尿素・塩酸塩
（８，７９，３７ミリモル）および酢酸ナトリウム（ａ
、ｏｙ、３７ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間加
熱する。酢酸エチルを加え、溶液を水（２回）および塩
水で洗い、次いで乾燥し、蒸発して１４．９９の粗油状
生成物を得る。
６３，０４、Ｈ５，６７ 実測値：Ｃ６３，２６、）１５．９１ ｂ）４〜（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６
−メチルー５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチ
ルエステル ジメチルホルムアミド（７５１（２）中の２−’［（２
クロロフエニル）メチレンコー３−オキソブタン酸・１
−メチルエチルエステル（１０ｇ、３７ミリモル）、５
−（４−メトキシベンジル）チオプソイド尿素・塩酸塩
（８，７９，３７ミリモル）および酢酸ナトリウム（ａ
、ｏｙ、３７ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間加
熱する。酢酸エチルを加え、溶液を水（２回）および塩
水で洗い、次いで乾燥し、蒸発して１４．９９の粗油状
生成物を得る。
上記生成物のアセトニトリル（７５ｘｉ２）溶液をｌ当
量のシュウ酸／エーテルで処理して、Ｉ Ｏ，９９の無
色固体を得る。ｍ、ｐ、 １２８〜１３０’Ｃ０この固
体を水性水酸化ナトリウム（酢酸エチル）で処理して、
９．１９９の４−（２−クロロフェニル）−ｉ４−ジヒ
ドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
コー６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチ
ルエチルエステルを油状物で得る。
量のシュウ酸／エーテルで処理して、Ｉ Ｏ，９９の無
色固体を得る。ｍ、ｐ、 １２８〜１３０’Ｃ０この固
体を水性水酸化ナトリウム（酢酸エチル）で処理して、
９．１９９の４−（２−クロロフェニル）−ｉ４−ジヒ
ドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
コー６−メチルー５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチ
ルエチルエステルを油状物で得る。
元素分析（Ｃ＊３Ｈ□ＮｔＣ＋２０．とじて）計算値：
Ｃ６２，０８、Ｈ５、６６、Ｎ６．３０実測値：Ｃ６１
，９９、Ｈ５，８７、Ｎ６．１６ｃ） ６−（２−ク
ロロフェニル）−２−［［（４メトキシフエニル）メチ
ルコチオ］−４−メチル１．５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（ｌメチルエチル）、Ｉ−［１−（フ
ェニルメチル）４−ピペリジニルコニステル アセトニトリル（４Ｍ）およびピリジン（２０戻Ｑ）中
の上記（ｂ）のエステル化合物（３，０９，６，７ミリ
モル）の溶液を、実施例１ （ｇ）の操作に従って、＊
スケン（１，４ｇ、１２．５％トルエン溶液１１ｉ１２
、１４．２ミリモル）、および１−ベンジル−４−ヒド
ロキシピペリジン・塩酸塩（５，３ｇ、２３．４ミリモ
ル）／アセトニトリルで連続的に処理する。
Ｃ６２，０８、Ｈ５、６６、Ｎ６．３０実測値：Ｃ６１
，９９、Ｈ５，８７、Ｎ６．１６ｃ） ６−（２−ク
ロロフェニル）−２−［［（４メトキシフエニル）メチ
ルコチオ］−４−メチル１．５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸・５−（ｌメチルエチル）、Ｉ−［１−（フ
ェニルメチル）４−ピペリジニルコニステル アセトニトリル（４Ｍ）およびピリジン（２０戻Ｑ）中
の上記（ｂ）のエステル化合物（３，０９，６，７ミリ
モル）の溶液を、実施例１ （ｇ）の操作に従って、＊
スケン（１，４ｇ、１２．５％トルエン溶液１１ｉ１２
、１４．２ミリモル）、および１−ベンジル−４−ヒド
ロキシピペリジン・塩酸塩（５，３ｇ、２３．４ミリモ
ル）／アセトニトリルで連続的に処理する。
粗生成物の収量は２．９ｇである。酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
付し、１．６５９の生成物を得る。
ン（１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
付し、１．６５９の生成物を得る。
元素分ｔａｒ （Ｃｓ ａ Ｈ４０ＣＱ Ｏｓ Ｓとし
て）計算値：Ｃ６５，２９、Ｈ６，０９、Ｈ６，３５実
測値： Ｃ６４，９９、Ｈ６，ｌ０１Ｎ６．１７ｄ）
６−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−４
−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）、ｌ−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エステル・モ
ノ塩酸塩 塩化メチレン（２５ｆｆＱ）中の上記（Ｃ）のジエステ
ル化合物（１，５５９，２，３ミリモル）の溶液を、ト
リフルオロ酢酸（１，１ｚＱ％ １７ミリモル）および
エタンチオール（０，４２９，６，８ミリモル）で１６
時間処理する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、次いで乾
燥し、蒸発して１．３４９の粘稠油状物を得る。イソプ
ロピルエーテルと共にトリチュレートして、０．７４９
の黄色固体の６−（２−クロロフェニル）−３，６−ジ
ヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸・５−（！−メチルエチル）、
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ
ステルを得る。ｍ、ｐ、 １５３〜１５５℃。
て）計算値：Ｃ６５，２９、Ｈ６，０９、Ｈ６，３５実
測値： Ｃ６４，９９、Ｈ６，ｌ０１Ｎ６．１７ｄ）
６−（２−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−４
−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−ピリミジン
ジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）、ｌ−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エステル・モ
ノ塩酸塩 塩化メチレン（２５ｆｆＱ）中の上記（Ｃ）のジエステ
ル化合物（１，５５９，２，３ミリモル）の溶液を、ト
リフルオロ酢酸（１，１ｚＱ％ １７ミリモル）および
エタンチオール（０，４２９，６，８ミリモル）で１６
時間処理する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、次いで乾
燥し、蒸発して１．３４９の粘稠油状物を得る。イソプ
ロピルエーテルと共にトリチュレートして、０．７４９
の黄色固体の６−（２−クロロフェニル）−３，６−ジ
ヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−１，５（２Ｈ）−
ピリミジンジカルボン酸・５−（！−メチルエチル）、
１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エ
ステルを得る。ｍ、ｐ、 １５３〜１５５℃。
上記生成物０．３９のアセトニトリル（１０１１２）お
よびクロロホルム（２１Ｅ１２）溶液を、１当量のエー
テル性ＨＣＱで処理する。溶液の約半分を減圧蒸発し、
晶出を開始して、０．２７９の黄色固体の６−（２−ク
ロロフェニル）−３，６−：／ヒドロー４〜メチルー２
−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（ｌ−メチルエチル）、１−［ｌ−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル］エステル・モノ塩酸塩を得
る。ｔｐ、１９８〜２００℃（分解）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサ：／＝１：ｌ）、Ｒ４＝０．
４５゜ 元素分析（Ｃ＊ｓＨｓ＊Ｃｌ２Ｎ３０．Ｓ ＠ ＨＣｌ
２として）計算値：Ｃ５Ｂ、１３、Ｈ５，７５％Ｎ７．
２６、Ｃｆ２１２．２６、Ｈ５，５４ 実測値： Ｃ５８，１４、Ｈ５，７６、Ｈ７，２８、Ｃ
ｌ２１２．３９、Ｈ５，７２ 実施例６ ３．６−ジヒドロ−４〜メチル−２−チオキソ−６−［
２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１゜５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチルエチル
）、１−［１−（フェニルメチル）−４＝ピペリジニル
］エステル・モノ塩酸塩の製造ニーａ）１．４−ジヒド
ロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオ］
−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニルニー５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチル
エステル ジメチルホルムアミド（４０ＲＱ）中の２−［［２−（
トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−３−オキ
ツブタン酸・１−メチルエチルエステル（５゜０ｇ、１
６ミリモル）、５−（４−メトキシベンジル）チオプソ
イド尿素・塩酸塩（３，８９，１６ミリモル）および酢
酸ナトリウム（１，３ｇ、１６ミリモル）の混合物を、
７０℃で４時間攪拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希
釈する。溶液を水（２回）および塩水で洗い、乾燥し、
蒸発して６．８９の粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキ
サン（１：４）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、４゜４９の１．４−ジヒドロ−２−［［：（４
−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６−メチル］−
４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピ
リミジンカルボン酸・１−メチルエチルエステルを油状
物で得る。
よびクロロホルム（２１Ｅ１２）溶液を、１当量のエー
テル性ＨＣＱで処理する。溶液の約半分を減圧蒸発し、
晶出を開始して、０．２７９の黄色固体の６−（２−ク
ロロフェニル）−３，６−：／ヒドロー４〜メチルー２
−チオキソ−１、５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（ｌ−メチルエチル）、１−［ｌ−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル］エステル・モノ塩酸塩を得
る。ｔｐ、１９８〜２００℃（分解）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサ：／＝１：ｌ）、Ｒ４＝０．
４５゜ 元素分析（Ｃ＊ｓＨｓ＊Ｃｌ２Ｎ３０．Ｓ ＠ ＨＣｌ
２として）計算値：Ｃ５Ｂ、１３、Ｈ５，７５％Ｎ７．
２６、Ｃｆ２１２．２６、Ｈ５，５４ 実測値： Ｃ５８，１４、Ｈ５，７６、Ｈ７，２８、Ｃ
ｌ２１２．３９、Ｈ５，７２ 実施例６ ３．６−ジヒドロ−４〜メチル−２−チオキソ−６−［
２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１゜５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチルエチル
）、１−［１−（フェニルメチル）−４＝ピペリジニル
］エステル・モノ塩酸塩の製造ニーａ）１．４−ジヒド
ロ−２−［［（４−メトキシフェニル）メチルコチオ］
−６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）フェ
ニルニー５−ピリミジンカルボン酸・ｌ−メチルエチル
エステル ジメチルホルムアミド（４０ＲＱ）中の２−［［２−（
トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］−３−オキ
ツブタン酸・１−メチルエチルエステル（５゜０ｇ、１
６ミリモル）、５−（４−メトキシベンジル）チオプソ
イド尿素・塩酸塩（３，８９，１６ミリモル）および酢
酸ナトリウム（１，３ｇ、１６ミリモル）の混合物を、
７０℃で４時間攪拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希
釈する。溶液を水（２回）および塩水で洗い、乾燥し、
蒸発して６．８９の粗生成物を得る。酢酸エチル／ヘキ
サン（１：４）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、４゜４９の１．４−ジヒドロ−２−［［：（４
−メトキシフェニル）メチル］チオ］−６−メチル］−
４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピ
リミジンカルボン酸・１−メチルエチルエステルを油状
物で得る。
元素分析（Ｃ□Ｈ□Ｎ ｔ Ｆ ｓ Ｏｓ Ｓとして）
計算値： Ｃ６０，２３、Ｈ５，２６、Ｈ５，８５実測
値：Ｃ６０，３８、Ｈ５，３６、Ｈ５，５ｌｂ） ２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−
メチル−８−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］
−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１
−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］エステルアセトニトリル（４５ｚ１２
）およびピリジン（２５ｇＩＱ）中の上記（ａ）のエス
テル化合物（２，０９，４ミリモル）の溶液を、実施例
！（ｇ）の操作に従って、ホスゲン（０，７９９，１２
，５％トルエン溶液６３１１σ、８ミリモル）、および
１−ベンジル−４ヒドロキシピペリジン・モノ塩酸塩Ｃ
２，３ｙ、１２ミリモル）で処理する。粗生成物（２，
４９）を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、１．１６１？の２
− ［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４
−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル
］−１゜５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（
１−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニルコニステルを油状物で得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ｌ：２）。
計算値： Ｃ６０，２３、Ｈ５，２６、Ｈ５，８５実測
値：Ｃ６０，３８、Ｈ５，３６、Ｈ５，５ｌｂ） ２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４−
メチル−８−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］
−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１
−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］エステルアセトニトリル（４５ｚ１２
）およびピリジン（２５ｇＩＱ）中の上記（ａ）のエス
テル化合物（２，０９，４ミリモル）の溶液を、実施例
！（ｇ）の操作に従って、ホスゲン（０，７９９，１２
，５％トルエン溶液６３１１σ、８ミリモル）、および
１−ベンジル−４ヒドロキシピペリジン・モノ塩酸塩Ｃ
２，３ｙ、１２ミリモル）で処理する。粗生成物（２，
４９）を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、１．１６１？の２
− ［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］−４
−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル
］−１゜５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（
１−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニルコニステルを油状物で得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝ｌ：２）。
Ｒｆ＝０．２０゜
元素分析（Ｃ３？ Ｈ４０Ｎ ｓ Ｆ ｓ Ｏｓ Ｓと
して）計算値：Ｃ６３，８７、Ｈ５，７９、Ｎ６．０４
実測値：Ｃ６４，７１、Ｈ５，９７、Ｎ５．８４ｃ）
３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−
［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，５（２
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（Ｉ−メチルエチ
ル）、１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ルコニステル・モノ塩酸塩上記（ｂ）のジエステル化合
物（１，１？、１．５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（
０，７２１１！１２．９．３ミリモル）およびエタンチ
オール（Ｏ，２Ｓ９．４．５ミリモル）の溶液を、室温
で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う。溶液を
乾燥し、蒸発してｔ、ｔ９の組物質を得る。酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、０．７９９の３．６−ジヒドロ−４メチ
ル−２−チオキソ−６−［２−（）リフルオロメチル）
フェニル］−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（ｌ−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニルコニステルを油状物で得る。
して）計算値：Ｃ６３，８７、Ｈ５，７９、Ｎ６．０４
実測値：Ｃ６４，７１、Ｈ５，９７、Ｎ５．８４ｃ）
３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−
［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，５（２
Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（Ｉ−メチルエチ
ル）、１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ルコニステル・モノ塩酸塩上記（ｂ）のジエステル化合
物（１，１？、１．５ミリモル）、トリフルオロ酢酸（
０，７２１１！１２．９．３ミリモル）およびエタンチ
オール（Ｏ，２Ｓ９．４．５ミリモル）の溶液を、室温
で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う。溶液を
乾燥し、蒸発してｔ、ｔ９の組物質を得る。酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、０．７９９の３．６−ジヒドロ−４メチ
ル−２−チオキソ−６−［２−（）リフルオロメチル）
フェニル］−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸
・５−（ｌ−メチルエチル）、１−［１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニルコニステルを油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：ｌ）
、Ｒｆ＝０．２５゜元素分析（Ｃ□Ｈ□Ｎ ｓ Ｆ ３
０４ Ｓとして）計算値：Ｃ８０，５０、Ｈ５，６０、
Ｎ７．２９実測値： Ｃ６０，３６、Ｈ５，５６、Ｎ７
．０３上記物質をアセトニトリル（１０ｍｇ）中、１当
量のエーテル性ＨＣＮで処理して、０．５８９の３．６
−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−［２−（
トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）、ｌ
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニス
テル・モノ塩酸塩を黄色固体で得る。
、Ｒｆ＝０．２５゜元素分析（Ｃ□Ｈ□Ｎ ｓ Ｆ ３
０４ Ｓとして）計算値：Ｃ８０，５０、Ｈ５，６０、
Ｎ７．２９実測値： Ｃ６０，３６、Ｈ５，５６、Ｎ７
．０３上記物質をアセトニトリル（１０ｍｇ）中、１当
量のエーテル性ＨＣＮで処理して、０．５８９の３．６
−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−［２−（
トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（２Ｈ）−ピ
リミジンジカルボン酸・５−（ｌ−メチルエチル）、ｌ
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコニス
テル・モノ塩酸塩を黄色固体で得る。
ｍ、Ｉ）、１７８〜１８０℃（分解）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：［）、Ｒｆ’＝０．
２５゜ 元素分析ＣＣ１＠Ｈ３ｔＦ３Ｎ３０４Ｓ ”ＨＣ（ｌと
して）計算値：Ｃ５６，４９、Ｈ５，４７、Ｎ６．８１
゜ＣＱ５．７４、Ｓ５．１９ 実測値：Ｃ５６，４４、Ｈ５，４１，Ｎ６．８４、Ｃ１
２５，９６、Ｓ４．９６ 実施例７ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ６−［２
−（トリフルオロメチル）フェニル］−１゜５ （２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−［（４−フル
オロフェニル）メチルコール−ピペリジニル］、５−（
１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ） ２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
］−４−メチル−６−［２−０リフルオロメチル）フェ
ニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１
−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］、５−（１−メチルエチル）エステル アセトニトリル（４０ｘ□およびピリジン（２０１Ｉ２
）中の１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チ才コー６−メチル−４−［２（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸
・１−メチルエチルエステル（２，１６９，４，５ミリ
モル）の溶液を、実施例１ （ｇ）の操作に従って、ホ
スゲン（０，９９，１２，５％トルエン溶液７．４ｘＱ
、９ミリモル）およびｌ−ヒドロキシ−４−［（４−フ
ルオロフェニル）メチルコピペリジン・モノ塩酸塩（１
，８８ｇ、９ミリモル）で連続的に処理して、２．１５
９の粗生成物を油状物で得る。酢酸エチル／ヘキサン（
１：、２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、１．４９の２−［［（４−メトキシフェニル）メチ
ルコチオ］−４−メチル−６−［２−（）リフルオロメ
チル）フェニル］−１、５（６Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸弓−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］
−４−ピペリジニル］、５−（ｌ−メチルエチル）エス
テルを油状物で得る。
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：［）、Ｒｆ’＝０．
２５゜ 元素分析ＣＣ１＠Ｈ３ｔＦ３Ｎ３０４Ｓ ”ＨＣ（ｌと
して）計算値：Ｃ５６，４９、Ｈ５，４７、Ｎ６．８１
゜ＣＱ５．７４、Ｓ５．１９ 実測値：Ｃ５６，４４、Ｈ５，４１，Ｎ６．８４、Ｃ１
２５，９６、Ｓ４．９６ 実施例７ ３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ６−［２
−（トリフルオロメチル）フェニル］−１゜５ （２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−［（４−フル
オロフェニル）メチルコール−ピペリジニル］、５−（
１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩の製造ニー ａ） ２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
］−４−メチル−６−［２−０リフルオロメチル）フェ
ニル］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１
−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］、５−（１−メチルエチル）エステル アセトニトリル（４０ｘ□およびピリジン（２０１Ｉ２
）中の１．４−ジヒドロ−２−［［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］チ才コー６−メチル−４−［２（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジンカルボン酸
・１−メチルエチルエステル（２，１６９，４，５ミリ
モル）の溶液を、実施例１ （ｇ）の操作に従って、ホ
スゲン（０，９９，１２，５％トルエン溶液７．４ｘＱ
、９ミリモル）およびｌ−ヒドロキシ−４−［（４−フ
ルオロフェニル）メチルコピペリジン・モノ塩酸塩（１
，８８ｇ、９ミリモル）で連続的に処理して、２．１５
９の粗生成物を油状物で得る。酢酸エチル／ヘキサン（
１：、２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付
し、１．４９の２−［［（４−メトキシフェニル）メチ
ルコチオ］−４−メチル−６−［２−（）リフルオロメ
チル）フェニル］−１、５（６Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸弓−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］
−４−ピペリジニル］、５−（ｌ−メチルエチル）エス
テルを油状物で得る。
元素分析（Ｃｓ ？ Ｈｓ ｓ Ｎ ｓ Ｆ 、 Ｏｓ
Ｓとして）計算値：Ｃ６２，２５、Ｈ５，５０、Ｎ５
．８Ｂ実測値： Ｃ６１，２１，Ｈ５，６０、Ｎ５．５
８ｂ） ３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキ
ソ−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１
，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸弓−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩 塩化メチレン（３０１１２）中の上記（ａ）のジエステ
ル化合物（１，４９，１，９ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（０，９４ＪＩ１１２，１４．４ミリモル）および
エタンチオール（０，３６９，５，８ミリモル）の溶液
を、室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う
。乾燥した溶液を蒸発して、１．３ｇの粗生成物を得る
。酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、０．８５９の３．６−ジヒドロ−４−
メチル−２−チオキソ−６−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−１゜５ （２Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸・１−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル
］−４−ピペリジニル］、５−（１−メチルエチル）エ
ステルを黄色半固体物質で得る。
Ｓとして）計算値：Ｃ６２，２５、Ｈ５，５０、Ｎ５
．８Ｂ実測値： Ｃ６１，２１，Ｈ５，６０、Ｎ５．５
８ｂ） ３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキ
ソ−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１
，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸弓−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩 塩化メチレン（３０１１２）中の上記（ａ）のジエステ
ル化合物（１，４９，１，９ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（０，９４ＪＩ１１２，１４．４ミリモル）および
エタンチオール（０，３６９，５，８ミリモル）の溶液
を、室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗う
。乾燥した溶液を蒸発して、１．３ｇの粗生成物を得る
。酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、０．８５９の３．６−ジヒドロ−４−
メチル−２−チオキソ−６−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−１゜５ （２Ｈ）−ピリミジンジカル
ボン酸・１−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル
］−４−ピペリジニル］、５−（１−メチルエチル）エ
ステルを黄色半固体物質で得る。
上記物質のアセトニトリル（２ｘＱ）溶液を、１当量の
エーテル性ＨＣｌ２（０、５Ｎ）で処理して、０７ｇの
３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−［
２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］、５−（１
−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩を黄色固体で得
る。ｓ、ｐ、 １７０〜１７２℃（分解）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサ７＝ｌ：１）、Ｒｆ＝０
．３０゜ 元素分析（Ｃ３゜Ｈｓ ｌＦ ４ Ｎ ｓ Ｏ４Ｓ ”
ＨＣＱとして）計算値：Ｃ５５，２Ｂ、Ｈ５，１２、
Ｎ６．６７、ＣＱ５．６３、Ｓ５．０９ 実測値：Ｃ５５，４０、Ｈ５゜１７、Ｎ６．６Ｂ、Ｃ（
！５．７６、Ｓ５．０５ 実施例８ 本発明化合物［１１のＩＣＩ。を、以下の手順で測定す
る。
エーテル性ＨＣｌ２（０、５Ｎ）で処理して、０７ｇの
３．６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ−６−［
２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，５（２Ｈ
）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］、５−（１
−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩を黄色固体で得
る。ｓ、ｐ、 １７０〜１７２℃（分解）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサ７＝ｌ：１）、Ｒｆ＝０
．３０゜ 元素分析（Ｃ３゜Ｈｓ ｌＦ ４ Ｎ ｓ Ｏ４Ｓ ”
ＨＣＱとして）計算値：Ｃ５５，２Ｂ、Ｈ５，１２、
Ｎ６．６７、ＣＱ５．６３、Ｓ５．０９ 実測値：Ｃ５５，４０、Ｈ５゜１７、Ｎ６．６Ｂ、Ｃ（
！５．７６、Ｓ５．０５ 実施例８ 本発明化合物［１１のＩＣＩ。を、以下の手順で測定す
る。
雄のニュージランド・ホワイトラビットから単離した輪
状のラビット胸大動脈において、ｉｎ ｖｉｔｒｏで化
合物の試験を行う。単離した大動脈細片を、ｐＨ７，４
に緩衝した生理学的塩溶液にて、３７℃および１００％
酸素曝気の筋肉浴に入れる。組織を４９の受動張力下で
、１時間平衡状態に保つ。
状のラビット胸大動脈において、ｉｎ ｖｉｔｒｏで化
合物の試験を行う。単離した大動脈細片を、ｐＨ７，４
に緩衝した生理学的塩溶液にて、３７℃および１００％
酸素曝気の筋肉浴に入れる。組織を４９の受動張力下で
、１時間平衡状態に保つ。
次いで組織を高濃度の塩化カリウム液に浸漬せしめ、活
力発生を定常状態となるようにする。次に試験化合物を
組織浴へ直接投与し、薬物の一定の浴濃度とし、活力を
新たに定常状態となるようにする。続いて、２回目に量
を多くした化合物を投与し、新たに定常状態とする。こ
の方法を繰り返して行い、薬物濃度と定常状態の力の等
尺性弛緩との累積用量応答相関関係を得る。なお、ＩＣ
ａ。
力発生を定常状態となるようにする。次に試験化合物を
組織浴へ直接投与し、薬物の一定の浴濃度とし、活力を
新たに定常状態となるようにする。続いて、２回目に量
を多くした化合物を投与し、新たに定常状態とする。こ
の方法を繰り返して行い、薬物濃度と定常状態の力の等
尺性弛緩との累積用量応答相関関係を得る。なお、ＩＣ
ａ。
は、高塩化カリウム誘発定常状態等民力の５０％弛緩を
起こす薬物の濃度である。ＩＣ５゜値は、４匹の異なる
ラビットから得た４つの組織からのデータに基づき、こ
れを下記表１に示す。
起こす薬物の濃度である。ＩＣ５゜値は、４匹の異なる
ラビットから得た４つの組織からのデータに基づき、こ
れを下記表１に示す。
また本発明化合物［１］の血圧降下作用について、ウイ
ークス（Ｗｅｅｋｓ）およびジョーンズ（Ｊ ｏｎｅｓ
）著ｒＢｉｏ１． Ｍｅｄ、、 Ｖｏｌ、 ｌ ４１
ｊ（６４６頁、１９６０年）の方法に従って外科的に調
製した、意識のある遺伝的自然高血圧症のウィスター（
Ｗ １ｓｔａｒ）ラットのｉｎ ｖｉｖｏで試験する。
ークス（Ｗｅｅｋｓ）およびジョーンズ（Ｊ ｏｎｅｓ
）著ｒＢｉｏ１． Ｍｅｄ、、 Ｖｏｌ、 ｌ ４１
ｊ（６４６頁、１９６０年）の方法に従って外科的に調
製した、意識のある遺伝的自然高血圧症のウィスター（
Ｗ １ｓｔａｒ）ラットのｉｎ ｖｉｖｏで試験する。
無害ビヒクル溶液の胃管栄養にて単一用量で試験化合物
を投与し、動脈内流体充填カテーテルを用い、６時間に
わたって連続的に動脈血圧を測定する。
を投与し、動脈内流体充填カテーテルを用い、６時間に
わたって連続的に動脈血圧を測定する。
本発明化合物［Ｉ］を表示用量で投与後の６時間におけ
る血圧の最大減少率を下記表１に示す。この血圧の最大
減少率は０〜１００％で表示する。
る血圧の最大減少率を下記表１に示す。この血圧の最大
減少率は０〜１００％で表示する。
結果の全ては、少なくとも４匹のラットにおいて各化合
物を試験して得られる値の平均値である。
物を試験して得られる値の平均値である。
なお、１回投与以上で試験した化合物の場合、化合物の
投与量を増大すれば、血圧の減少率が高くなることが認
められる。
投与量を増大すれば、血圧の減少率が高くなることが認
められる。
実施例９
腹立
（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン飲会１−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩
、、、、 １００ ｍｇコーンスターチ
、、、、 ５０ｍｇゼラチン
、、、、 ７，５゜アビセル（ａｖｉ
ｃｅｌ）（微結晶セルロース）、、、、 ２５１ｇ ステアリン酸マグネシウム 、、、、−ｊＬｌ翌計１
８５１９ 上記成分をそれぞれ含有するｔｏｏｏ個の錠剤を十分な
バルク量から、以下の手順で製造する。
−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン飲会１−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩
、、、、 １００ ｍｇコーンスターチ
、、、、 ５０ｍｇゼラチン
、、、、 ７，５゜アビセル（ａｖｉ
ｃｅｌ）（微結晶セルロース）、、、、 ２５１ｇ ステアリン酸マグネシウム 、、、、−ｊＬｌ翌計１
８５１９ 上記成分をそれぞれ含有するｔｏｏｏ個の錠剤を十分な
バルク量から、以下の手順で製造する。
すなわち、（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２
−チオキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１，５（２８）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−
［１−（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリ
ジニル１．５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩
酸塩およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和
する。次いでこの混合物をタブレット成形機で打錠して
、活性成分１００１９をそれぞれ含有する１０００個の
錠剤を得る。
−チオキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１，５（２８）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−
［１−（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリ
ジニル１．５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩
酸塩およびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和
する。次いでこの混合物をタブレット成形機で打錠して
、活性成分１００１９をそれぞれ含有する１０００個の
錠剤を得る。
実施例２〜７の目的化合物についても、同様にして該化
合物１００ｍｇを含有する錠剤を製造することができる
。
合物１００ｍｇを含有する錠剤を製造することができる
。
また同様な操作で、活性成分ＬＯｍｇを含有する錠剤の
製造も可能である。
製造も可能である。
実施例１Ｏ
区立
（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオキソ
−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピベリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩
、、、、 ５０ 所アビセル
、、、、１００ 所ヒドロクロロチアジド
、、、、 ｌ ２．５ｊ１９ラクトース
、、、、 １１３ ｍｇコーンスターチ
、、、、 １７．５ｉｇステアリン酸
、、、、 ７ 肩９計３００３
！９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を、十分
なバルク量から、以下の手順で製造する。
−６−［２−（）リフルオロメチル）フェニル］−１，
５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・ｌ−［１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピベリジニル］
、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩
、、、、 ５０ 所アビセル
、、、、１００ 所ヒドロクロロチアジド
、、、、 ｌ ２．５ｊ１９ラクトース
、、、、 １１３ ｍｇコーンスターチ
、、、、 １７．５ｉｇステアリン酸
、、、、 ７ 肩９計３００３
！９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を、十分
なバルク量から、以下の手順で製造する。
すなわち、（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２
−チオキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−
［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ
塩酸塩、アビセル、および一部のステアリン酸をスラッ
プする。スラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次
いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスター
チ、および残りのステアリン酸と混合する。混合物をタ
ブレット成形機にて、３５０１９力プセル型錠剤に打錠
する。
−チオキソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−
［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ
塩酸塩、アビセル、および一部のステアリン酸をスラッ
プする。スラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次
いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスター
チ、および残りのステアリン酸と混合する。混合物をタ
ブレット成形機にて、３５０１９力プセル型錠剤に打錠
する。
これらの錠剤に、半分分割のための割目を入れる。
実施例２〜７の目的化合物についても、同様にして該化
合物５０Ｒ９を含有する錠剤を製造することができる。
合物５０Ｒ９を含有する錠剤を製造することができる。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンドサンズ・
インコーホレイテッド
インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は２−（トリフルオロメチル）フェニル
、２−クロロフェニル、２−ニトロフェニル、または３
−ニトロフェニル、および Ｒ＿２はフェニル、２−クロロフェニル、または４−フ
ルオロフェニルである］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が２−（トリフルオロメチル）フェニル、Ｒ
＿２が４−フルオロフェニルである請求項第１項記載の
化合物。 ３、（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオ
キソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニ
ル］、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩
である請求項第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が２−（トリフルオロメチル）フェニル、Ｒ
＿２が２−クロロフェニルである請求項第１項記載の化
合物。 ５、（Ｒ）−３，６−ジヒドロ−４−メチル−２−チオ
キソ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・１−［１−
［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル
］、５−（１−メチルエチル）エステル・モノ塩酸塩で
ある請求項第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が３−ニトロフェニル、Ｒ＿２がフェニルで
ある請求項第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が２−ニトロフェニル、Ｒ＿２がフェニルで
ある請求項第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が２−クロロフェニル、Ｒ＿２がフェニルで
ある請求項第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が２−（トリフルオロメチル）フェニル、Ｒ
＿２がフェニルである請求項第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74080085A | 1985-06-03 | 1985-06-03 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02268180A true JPH02268180A (ja) | 1990-11-01 |
Family
ID=24978132
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61130009A Pending JPS61282367A (ja) | 1985-06-03 | 1986-06-03 | ２−チオもしくはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 |
| JP1076378A Pending JPH02268180A (ja) | 1985-06-03 | 1989-03-28 | ２―チオキソ―４―メチル―６―置換フェニル―１，５（２ｈ）―ピリミジンジカルボン酸ジエステル類 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61130009A Pending JPS61282367A (ja) | 1985-06-03 | 1986-06-03 | ２−チオもしくはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンジカルボン酸ジエステル類並びに３−アシル−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 |
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|---|---|
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| JP (2) | JPS61282367A (ja) |
| AU (1) | AU592569B2 (ja) |
| DK (1) | DK260386A (ja) |
| FI (1) | FI862359L (ja) |
| HU (1) | HUT42077A (ja) |
| IE (1) | IE861458L (ja) |
| NZ (1) | NZ216389A (ja) |
| ZA (1) | ZA864136B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006503042A (ja) * | 2002-09-12 | 2006-01-26 | ダイアクロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルシウムチャンネル遮断薬 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202330A (en) * | 1985-06-03 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters |
| JPS6287574A (ja) * | 1985-10-14 | 1987-04-22 | Suntory Ltd | 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 |
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| US4855301A (en) * | 1986-10-09 | 1989-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters |
| IL81800A0 (en) * | 1986-03-14 | 1987-10-20 | Squibb & Sons Inc | 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine-carboxylic acids and esters and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU598238B2 (en) * | 1986-03-14 | 1990-06-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3- {(substituted amino)carbonyl}-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine -carboxylic acids and esters |
| JPS62267272A (ja) * | 1986-05-15 | 1987-11-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 新規なジヒドロピリミジン化合物及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用剤 |
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| JPS60246376A (ja) * | 1984-05-19 | 1985-12-06 | Suntory Ltd | Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体、その製造方法および循環系疾患治療剤 |
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-
1986
- 1986-06-02 HU HU862306A patent/HUT42077A/hu unknown
- 1986-06-03 ZA ZA864136A patent/ZA864136B/xx unknown
- 1986-06-03 FI FI862359A patent/FI862359L/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-03 EP EP86107536A patent/EP0204317A3/en not_active Ceased
- 1986-06-03 DK DK260386A patent/DK260386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-03 AU AU58291/86A patent/AU592569B2/en not_active Ceased
- 1986-06-03 IE IE861458A patent/IE861458L/xx unknown
- 1986-06-03 NZ NZ216389A patent/NZ216389A/xx unknown
- 1986-06-03 JP JP61130009A patent/JPS61282367A/ja active Pending
-
1989
- 1989-03-28 JP JP1076378A patent/JPH02268180A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
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