JPS6187624A - ジアゼピン含有医薬組成物 - Google Patents
ジアゼピン含有医薬組成物Info
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- JPS6187624A JPS6187624A JP60217777A JP21777785A JPS6187624A JP S6187624 A JPS6187624 A JP S6187624A JP 60217777 A JP60217777 A JP 60217777A JP 21777785 A JP21777785 A JP 21777785A JP S6187624 A JPS6187624 A JP S6187624A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
は公知であるが、新規な化合物も含まれている。
ＰＡＦ （血小板活性化因子）は、式
１式％
で示されるアセチルグリセリルエステル−ホスホリルコ
リア （ＡＧＫＩ）Ｏ）である。
リア （ＡＧＫＩ）Ｏ）である。
この化合物は、動物およびヒト前炎症細胞により放出さ
れる強力な脂質メゾイエイタ−として知られている。こ
れらの細胞の中には、主として、炎症反応に関与する好
塩基球および好中球、マクロファージ（血液または組織
由来）ならびに血小板が見出される。
れる強力な脂質メゾイエイタ−として知られている。こ
れらの細胞の中には、主として、炎症反応に関与する好
塩基球および好中球、マクロファージ（血液または組織
由来）ならびに血小板が見出される。
薬Ｊｌ！ｌ実験において、ＰＡＦ’は以下の活性全示す
。
。
（ａ） ヒスタミンよりも約１００倍強力な気管支収
縮 （ｂ） 多分、直接的末梢拡張によるものと思われる
血圧降下 （Ｃ） 血小板凝集の誘発（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび
ｉｎ ｖｉｖ。
縮 （ｂ） 多分、直接的末梢拡張によるものと思われる
血圧降下 （Ｃ） 血小板凝集の誘発（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび
ｉｎ ｖｉｖ。
で認められる）
（ｄ） 好中球の粘着または凝集、ついでライソゾー
ム酵素の放出およびアラキドン酸代謝の活性化による前
炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）これらの実験的に証
明されたＰＡＦの活性は、アナフイラギシー、気管支喘
息の病理生理および炎症においてこのメゾイエイタ−が
直接的または間接的に機能している可能性を示すもので
ある。
ム酵素の放出およびアラキドン酸代謝の活性化による前
炎症活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）これらの実験的に証
明されたＰＡＦの活性は、アナフイラギシー、気管支喘
息の病理生理および炎症においてこのメゾイエイタ−が
直接的または間接的に機能している可能性を示すもので
ある。
ＰＡＦ拮抗剤は、一方では、ヒトおよびＩ・ｂ物におけ
るこのメゾイエイタ−の病理生理的様能をさらに明瞭に
するため、叱方では、ＰＡＦが関与する病的状］砿およ
び疾患の治療のために必要である。
るこのメゾイエイタ−の病理生理的様能をさらに明瞭に
するため、叱方では、ＰＡＦが関与する病的状］砿およ
び疾患の治療のために必要である。
ＰＡＦ拮抗剤の適応例には、気管気管支樹枝状構造の炎
症、気管支喘息、アナフラキシー状態、アレルギー、お
よび粘膜、皮Ｉ〜の炎症が包含される。
症、気管支喘息、アナフラキシー状態、アレルギー、お
よび粘膜、皮Ｉ〜の炎症が包含される。
ＦＡＦ拮抗活性金もつ物質はすでに知られている。
たとえば、
ｍ ：’ｉ； ；責ズ・； Ｐ−ＡＦ Ｋ頑ｆ以する
１勿質（ヨーロッパ特許用ξ、′１第９４５８６号、米
国特許ｅ４４５２９３０２号、特ＭＦＩ昭５７−１６５
３１９４号、特願昭５８−３５１１６号、特願昭５８−
１５４５１２号参照） （２） １１−オキソピリドキナゾリン類（ヨーロッパ
特許出厚１１第９４０８０号参照） である。
１勿質（ヨーロッパ特許用ξ、′１第９４５８６号、米
国特許ｅ４４５２９３０２号、特ＭＦＩ昭５７−１６５
３１９４号、特願昭５８−３５１１６号、特願昭５８−
１５４５１２号参照） （２） １１−オキソピリドキナゾリン類（ヨーロッパ
特許出厚１１第９４０８０号参照） である。
さらに、以下の範囲の適応症ケもつ化合物について、Ｐ
ＡＦ拮抗活性が検討されている。
ＡＦ拮抗活性が検討されている。
カルシウム桔抗剤
抗アレル°Ｙ−剤
（冗炎症剤
α−アｒレナリン作動薬
本発明は、驚＜べきことに、これまでまったく考慮され
たことのない一群の化合物中の多くの物質、すなわちジ
アザぎン類に、強力なＰＡＦ拮抗活性があることを発見
し、完成されたものである。
たことのない一群の化合物中の多くの物質、すなわちジ
アザぎン類に、強力なＰＡＦ拮抗活性があることを発見
し、完成されたものである。
この２０年間に何千にも及ぶジアゼピン誘導体が合成さ
れ、薬理的に、生化学的に、また一部は臨床的にも検討
されてきた。大部分のシアぜざン、とくにその１．４系
列は、抗けいれん活性、抗不安活性、筋弛緩活性、また
多かれ少なかれ鎮靜活性をもっている〔ガラティ＝ （
Ｇａｒｒａｔｉｎｉ、Ｓ、）ほか：［ベンゾジアゼピン
Ｊ （Ｔｈｅ Ｂｅｎｚｏｃｌｉａｚｅｐｉｎｅｓ）。
れ、薬理的に、生化学的に、また一部は臨床的にも検討
されてきた。大部分のシアぜざン、とくにその１．４系
列は、抗けいれん活性、抗不安活性、筋弛緩活性、また
多かれ少なかれ鎮靜活性をもっている〔ガラティ＝ （
Ｇａｒｒａｔｉｎｉ、Ｓ、）ほか：［ベンゾジアゼピン
Ｊ （Ｔｈｅ Ｂｅｎｚｏｃｌｉａｚｅｐｉｎｅｓ）。
レイプン・プレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅθ８）、ニュー
ヨー？ り（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）、１９往３年刊参照〕。様々
な溝端の化合物の中には、その活性像が異なる例外的な
ものもある。たとえば、ビルノ・ルツ住血吸虫に対して
有効なものや〔ドラッグズ・オブ・デ・ツユ−チャー（
Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ） ： 第
５ 巻４６頁（１９８０））、高血圧に対し効果金示す
もの（ヨーロッパ特許出願第８７８５０号）も知られて
いる。また、鎮痛作用や〔ルーマー（Ｒｏｍｅｒ。
ヨー？ り（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）、１９往３年刊参照〕。様々
な溝端の化合物の中には、その活性像が異なる例外的な
ものもある。たとえば、ビルノ・ルツ住血吸虫に対して
有効なものや〔ドラッグズ・オブ・デ・ツユ−チャー（
Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ） ： 第
５ 巻４６頁（１９８０））、高血圧に対し効果金示す
もの（ヨーロッパ特許出願第８７８５０号）も知られて
いる。また、鎮痛作用や〔ルーマー（Ｒｏｍｅｒ。
Ｄ、）ほか：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ ）、第２９８
巻、７５９頁（１９８２）］、ドーパミン受容体と親和
性金示す〔ルーランドほか（Ｒｕｈｌａｎｄ ａｎｄＬ
ｉｅｐｍａｎｎ ） ：シーアイエヌピー・コンブレス
（Ｃ。
巻、７５９頁（１９８２）］、ドーパミン受容体と親和
性金示す〔ルーランドほか（Ｒｕｈｌａｎｄ ａｎｄＬ
ｉｅｐｍａｎｎ ） ：シーアイエヌピー・コンブレス
（Ｃ。
工、Ｎ、Ｐ、 Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ）、＝ユールンペル
ク（Ｎｉｉｒｎｂｅｒｇ）、１９８３）ジアザぎンも見
出されている。しかしながら、ジアゼピンのＰＡＦ拮抗
作用については、これまでまったく知られていない。
ク（Ｎｉｉｒｎｂｅｒｇ）、１９８３）ジアザぎンも見
出されている。しかしながら、ジアゼピンのＰＡＦ拮抗
作用については、これまでまったく知られていない。
したがって、本発明は、一般式
％式％（
で示される化合物１佳または２佳以上全活性物質として
含有する、ＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成物に関する。
含有する、ＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成物に関する。
式中、Ａは一般式
で示される幣合環（ａｎｏｌｙｌａｔｅｄ ｒｉｎｇ）
であり、Ｂは一般式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル、アルケニルモジ＜＆？ ７ ｋ ＊ニ
ル基（これらの基は、ハロヶ”、ヒｔ’ロキシ、アルコ
キシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキ
シカルボニルまたはｔｌ’９アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもよい）；シクロアルキル；これ
が結合した環に縮合する飽和炭素環もしくは異項３．・
ｄ（この異項環はへテロ原子として酸素、イオウまたは
窒素原子全含有してもよ＜、窒素含有環の場合は♀素原
子にアルキル基金もっていてもよい）；ハロゲン、トリ
フルオロメチル ニトロ、シアノ、置換されていてもよ
いアミン、アルキルメルカプト、アルキルカルボニル、
アルコキシ、アルコキシカルボニルまたは酸アミド基で
あり、 Ｒ３およびＲ２は、たがいに同種でも異性でもよく、水
素、または１個から８個までの炭素原子金石する直鎖も
しくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル
基（これらの基は、ハロヶゞン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルノルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシ
カルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ１
４課されていてもよい）であり、 Ｒ５は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくに
アルキニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルノルカット、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたｔ２１Ｊｆｆアミド基でさらに
モノまたはポリ直換されていてもよい）であり、 Ｒ６は、フェニル（フェニル環は好ましくは２位がメチ
ル、メトキシ、ハロゲン、二トロマタハトリフルオロメ
チルで置換されていてもよい）、チェニルまたはα−ピ
リジルであり、 Ｙは、 、ｃｏｌ、Ｏ８または、ａｒｒ２であり、２は
、水素、また（・ま１個から８個までの炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル基（これらの基は、ハロケ１ン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルノルカット、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもよい。）。
であり、Ｂは一般式 で示される縮合環であり、 Ｒ１およびＲ２は、たがいに同種でも異種でもよく、水
素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖アルキル、アルケニルモジ＜＆？ ７ ｋ ＊ニ
ル基（これらの基は、ハロヶ”、ヒｔ’ロキシ、アルコ
キシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキ
シカルボニルまたはｔｌ’９アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもよい）；シクロアルキル；これ
が結合した環に縮合する飽和炭素環もしくは異項３．・
ｄ（この異項環はへテロ原子として酸素、イオウまたは
窒素原子全含有してもよ＜、窒素含有環の場合は♀素原
子にアルキル基金もっていてもよい）；ハロゲン、トリ
フルオロメチル ニトロ、シアノ、置換されていてもよ
いアミン、アルキルメルカプト、アルキルカルボニル、
アルコキシ、アルコキシカルボニルまたは酸アミド基で
あり、 Ｒ３およびＲ２は、たがいに同種でも異性でもよく、水
素、または１個から８個までの炭素原子金石する直鎖も
しくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル
基（これらの基は、ハロヶゞン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルノルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシ
カルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ１
４課されていてもよい）であり、 Ｒ５は、水素、または１個から８個までの炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくに
アルキニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルノルカット、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたｔ２１Ｊｆｆアミド基でさらに
モノまたはポリ直換されていてもよい）であり、 Ｒ６は、フェニル（フェニル環は好ましくは２位がメチ
ル、メトキシ、ハロゲン、二トロマタハトリフルオロメ
チルで置換されていてもよい）、チェニルまたはα−ピ
リジルであり、 Ｙは、 、ｃｏｌ、Ｏ８または、ａｒｒ２であり、２は
、水素、また（・ま１個から８個までの炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはア
ルキニル基（これらの基は、ハロケ１ン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルノルカット、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまた
はポリ置換されていてもよい。）。
ノ・Ｉ；Ｒ１−Ｒ６の上記定義中、とくに指定がない場
合、ハロゲンは、ハロケ１ン原子、フッ素、塩素、奥歯
またはヨウ素の中の１相全表し、アルキルは、炭素原子
１個から８個までを有する直鎖または分子鎖アルキル基
金表す。「酸アミド基」の語は、その蟹素がアルキルで
モノまたはジ置換されたアミノカルボニル基に！＜味し
、この定義にはその鉤素原子を含めて５−１：たは６員
環會形成して開環しているアミノカルボニル基も包含さ
れる。このへテロ環は、さらにペテロ原子、酸素、蟹素
またはイオウ原子を含んでいてもよく、また環内にさら
に鉤素原子がある場合にはそれがアルキルａ ｋ ｌ々
換基としてもっていてもよい。
合、ハロゲンは、ハロケ１ン原子、フッ素、塩素、奥歯
またはヨウ素の中の１相全表し、アルキルは、炭素原子
１個から８個までを有する直鎖または分子鎖アルキル基
金表す。「酸アミド基」の語は、その蟹素がアルキルで
モノまたはジ置換されたアミノカルボニル基に！＜味し
、この定義にはその鉤素原子を含めて５−１：たは６員
環會形成して開環しているアミノカルボニル基も包含さ
れる。このへテロ環は、さらにペテロ原子、酸素、蟹素
またはイオウ原子を含んでいてもよく、また環内にさら
に鉤素原子がある場合にはそれがアルキルａ ｋ ｌ々
換基としてもっていてもよい。
上述の一般式（１）および（Ｉｔ）の化合物は公知であ
るか、または、たとえばワットヘイ（ＪｏｆｆｒｅｙＷ
、Ｈ，Ｗａｔｔｈｅｙ ）ほか著：ヘテロサイクリック
ψコンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｏｏｍｐ
ｏｕｎｃＬｓ ）、第４６巻（１９８４）、アゼぎン類
−ｕ１ジョン・ウイシーΦアンド・サンス嗜インコーポ
レーション（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｒ３工
ｎｃ、）刊およびスターンバッハ（Ｌ、Ｈ，５ｔｅｒｎ
’ｂａ、ｃｈ ）著ニブログレス・イン・ドラッグ・リ
サーチ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ＤｒｕｇＲｅｓｅａ
ｒｃｈ ）、第２２巻（１９７８）、２２９〜２６６頁
、ピルクホイゼル・フエルラーク（ＢｉｒｋｈＬｕｓｅ
ｒ Ｖｅｒｌａｇ）、バーゼル（Ｂａ５ｅｌ ）刊、に
記載されているような公知方法によって得ることができ
る。一般式■および■に包含される化合物の一部は、無
機または有機酸と歯付加塩で形成することができる。一
般式■および■の化合物に寸−ｊいて、カルボン師官能
拮會もつ化合物は、水溶性のブルカＩＪ ｔたはアルカ
リ土類金ＥＡＩＡとして得ることができる。
るか、または、たとえばワットヘイ（ＪｏｆｆｒｅｙＷ
、Ｈ，Ｗａｔｔｈｅｙ ）ほか著：ヘテロサイクリック
ψコンパウンズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｏｏｍｐ
ｏｕｎｃＬｓ ）、第４６巻（１９８４）、アゼぎン類
−ｕ１ジョン・ウイシーΦアンド・サンス嗜インコーポ
レーション（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｒ３工
ｎｃ、）刊およびスターンバッハ（Ｌ、Ｈ，５ｔｅｒｎ
’ｂａ、ｃｈ ）著ニブログレス・イン・ドラッグ・リ
サーチ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ＤｒｕｇＲｅｓｅａ
ｒｃｈ ）、第２２巻（１９７８）、２２９〜２６６頁
、ピルクホイゼル・フエルラーク（ＢｉｒｋｈＬｕｓｅ
ｒ Ｖｅｒｌａｇ）、バーゼル（Ｂａ５ｅｌ ）刊、に
記載されているような公知方法によって得ることができ
る。一般式■および■に包含される化合物の一部は、無
機または有機酸と歯付加塩で形成することができる。一
般式■および■の化合物に寸−ｊいて、カルボン師官能
拮會もつ化合物は、水溶性のブルカＩＪ ｔたはアルカ
リ土類金ＥＡＩＡとして得ることができる。
柘Ｊ、ｌｉ ；弐９結果
一般式Ｉおよび■の化合物のＰＡＦ拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集阻害作用および麻ｒ１′
１“モルモットにおけろＰＡ！ｉ′Ｋｇ発気管支収縮に
対する拮抗作用で検訓１７た。
ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集阻害作用および麻ｒ１′
１“モルモットにおけろＰＡ！ｉ′Ｋｇ発気管支収縮に
対する拮抗作用で検訓１７た。
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＰＡＦ誘発ヒト血小板凝集を
試験物質のＰＡＦ拮抗活性の測定に用いた。多血小板血
漿（ＴＲｐ ）を得るには、３．８％クエン酸ナトリウ
ム溶液含有プラスチックシリンジを用い、うっ血させて
いない静脈から血液を採取てる。クエンｊ賀ナトリウム
溶液と血液の割合は１ ：９とする。
試験物質のＰＡＦ拮抗活性の測定に用いた。多血小板血
漿（ＴＲｐ ）を得るには、３．８％クエン酸ナトリウ
ム溶液含有プラスチックシリンジを用い、うっ血させて
いない静脈から血液を採取てる。クエンｊ賀ナトリウム
溶液と血液の割合は１ ：９とする。
注意、■＜７昆合したのち、クエン酸塩加血液を１５０
＆ （１２［：） Ｏｒｐｍ ）で２０分間遠心分離す
る。血ｌ」・仮凝集は、ＴＦ、Ｐ’ｉ一定速度で５に拌
しながら凝集開始剤（ＰＡＦ ） ′ｆｆ：添加し、ポ
ーンとクロスの方法〔ポーンほか（Ｑ、Ｖ、Ｒ，Ｄｏｒ
ｎ ａｎｄ Ｍ、：ｆ、０ｒｏｅｐ：ジャーナル・オプ
・フイジオロジ−（Ｊ、Ｐｈｙ８ｉｏ１入第１６８巻、
１７８頁（１９６３））に従って測定する。
＆ （１２［：） Ｏｒｐｍ ）で２０分間遠心分離す
る。血ｌ」・仮凝集は、ＴＦ、Ｐ’ｉ一定速度で５に拌
しながら凝集開始剤（ＰＡＦ ） ′ｆｆ：添加し、ポ
ーンとクロスの方法〔ポーンほか（Ｑ、Ｖ、Ｒ，Ｄｏｒ
ｎ ａｎｄ Ｍ、：ｆ、０ｒｏｅｐ：ジャーナル・オプ
・フイジオロジ−（Ｊ、Ｐｈｙ８ｉｏ１入第１６８巻、
１７８頁（１９６３））に従って測定する。
試験物質は、の５集１、ｇ４始剤の添加２〜６分前に、
容量１０μノとして加える。溶媒としては、蒸留水、エ
タノールおよび／またはジメチルスルホキシド（それぞ
れ適当な濃度で）全使用できろう対照製合物には、これ
らの１日課の相当量を含イ１させる。初期吸収を記録し
たのち（２〜６分）、ＰＡＦ （５ｘ １０−８１１）
で凝集を誘発する。
容量１０μノとして加える。溶媒としては、蒸留水、エ
タノールおよび／またはジメチルスルホキシド（それぞ
れ適当な濃度で）全使用できろう対照製合物には、これ
らの１日課の相当量を含イ１させる。初期吸収を記録し
たのち（２〜６分）、ＰＡＦ （５ｘ １０−８１１）
で凝集を誘発する。
最初の凝集波の最大値を試験物質の効果の評価に用いる
ｃ、 ＰＡＦ誘発誘発最大吸収−最大凝集×１００５）
全平行混合物（−２チヤンネル凝集計の一方のチャンネ
ル中の対瑯混合物）で、各＄、験混合物（第二のチャン
ネル）と同時に試験し、１００％イ１１）として用いる
。
ｃ、 ＰＡＦ誘発誘発最大吸収−最大凝集×１００５）
全平行混合物（−２チヤンネル凝集計の一方のチャンネ
ル中の対瑯混合物）で、各＄、験混合物（第二のチャン
ネル）と同時に試験し、１００％イ１１）として用いる
。
試倣物質の影響下に得られた凝集値は対照値の百分率と
して与えられる。すなわち、凝集阻害の場合は１００％
より小さい値として、増強の場合＆ｔ １０ ［Ｊ ％
をル舅する角１どｉ、ｃる。
して与えられる。すなわち、凝集阻害の場合は１００％
より小さい値として、増強の場合＆ｔ １０ ［Ｊ ％
をル舅する角１どｉ、ｃる。
各試し３物ａは、ＰＡＩｉ”お発血小板凝集に対する阻
１作用金、１０−３〜１０〜８１Ａの濃度において、ｎ
＝４のランダムサンプリングにより調べるー。６種のノ
ミ度での結果を用−・て濃反−活性曲融を引ぎ、工Ｃ５
０（凝集の５０係阻害を与える酸度）全求める。
１作用金、１０−３〜１０〜８１Ａの濃度において、ｎ
＝４のランダムサンプリングにより調べるー。６種のノ
ミ度での結果を用−・て濃反−活性曲融を引ぎ、工Ｃ５
０（凝集の５０係阻害を与える酸度）全求める。
にλ１する拮抗
自発性−吸させた体重３００〜４５０ｇの雄性モルモッ
トイｉ；、ＰＡＦ （３Ｑｍり／ゆｘ分）の計脈注入１
１１３間ｒ３ｉ３１７１１、Ｊ人助物質または対照ビー
クルで経口前処ｂ′・１する。ついで試験チｈ物をウレ
タン２ ｒ：ｒｙ ／ ｋｙの腹、廼−内投与に二よっ
て麻酔したのち、頚静脈、頚動脈オ’Ｊ 、Ｊ：び気Ｈ
にカニユーレを挿入する。対照動物では、ＰＡＦの注入
も・Ｃより、強力で、長時間持続する２ ￥ｅ４’支収
馬皮取息発される。これを気道の容」１１１、屈従オ、
；よび抵ｊフ六ならびに血圧σ）降下によって測定する
。７１７〜１０分後に死が起こる。吋・吸および血圧に
対するこｊｔらの以上’、７（、らびに死の発ｆｉｌは
、ＰＡＪ′拮抗ｒ＋１によ−ってト■１止される。それ
に必煤な用量（工、経口で１〜５０１１り／（（ｇ、静
注でｏ、ｉ〜１．０＋、！り７ｋｇの間を変動１−る。
トイｉ；、ＰＡＦ （３Ｑｍり／ゆｘ分）の計脈注入１
１１３間ｒ３ｉ３１７１１、Ｊ人助物質または対照ビー
クルで経口前処ｂ′・１する。ついで試験チｈ物をウレ
タン２ ｒ：ｒｙ ／ ｋｙの腹、廼−内投与に二よっ
て麻酔したのち、頚静脈、頚動脈オ’Ｊ 、Ｊ：び気Ｈ
にカニユーレを挿入する。対照動物では、ＰＡＦの注入
も・Ｃより、強力で、長時間持続する２ ￥ｅ４’支収
馬皮取息発される。これを気道の容」１１１、屈従オ、
；よび抵ｊフ六ならびに血圧σ）降下によって測定する
。７１７〜１０分後に死が起こる。吋・吸および血圧に
対するこｊｔらの以上’、７（、らびに死の発ｆｉｌは
、ＰＡＪ′拮抗ｒ＋１によ−ってト■１止される。それ
に必煤な用量（工、経口で１〜５０１１り／（（ｇ、静
注でｏ、ｉ〜１．０＋、！り７ｋｇの間を変動１−る。
以下の表に一般式■および■の多数の化合物の工０５（
１１示す。
１１示す。
新しい適応症に使用できる一般式（Ｉ）およびＣＩりの
化合物は、温血動物に、局所的に、経口的に、非経口的
に、または吸入によって、投与できる。この化合物は、
慣用の医薬用製剤中の活性成分として、たとえば主とし
て不活性医薬用ビークルと活性物質の有効量とからなる
組成物、すなわち錠剤、コート錠、カプセル、ローゼン
ジ、粉床剤、溶液剤、千ソ濁剤、吸入用エアゾル、軟骨
、乳化剤、シロップ、坐剤等の形で投与できる。本発明
における化合物の有効量Ｉす、経口投与の場合、１回、
１０〜５００ｍｙ、好ましくは２５〜１００Ｊｎ９、静
脈内または筋肉内投与の場合、１回、０．０１〜１００
ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｑである。、活性物ｆ
ｔ ’］、［ｌ １〜１．０ ％、好まＬ ＜ ＋’！
０．１〜０．５％を含む光１液金吸入に使用できる。
化合物は、温血動物に、局所的に、経口的に、非経口的
に、または吸入によって、投与できる。この化合物は、
慣用の医薬用製剤中の活性成分として、たとえば主とし
て不活性医薬用ビークルと活性物質の有効量とからなる
組成物、すなわち錠剤、コート錠、カプセル、ローゼン
ジ、粉床剤、溶液剤、千ソ濁剤、吸入用エアゾル、軟骨
、乳化剤、シロップ、坐剤等の形で投与できる。本発明
における化合物の有効量Ｉす、経口投与の場合、１回、
１０〜５００ｍｙ、好ましくは２５〜１００Ｊｎ９、静
脈内または筋肉内投与の場合、１回、０．０１〜１００
ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｑである。、活性物ｆ
ｔ ’］、［ｌ １〜１．０ ％、好まＬ ＜ ＋’！
０．１〜０．５％を含む光１液金吸入に使用できる。
。
一般式（［）す♂よびｔＵつ化合物金粘性成分とし′Ｃ
用いた医薬￥１１成物のいくつかの例全以下に示す。部
にとくに指示のない限り、重量部である。
用いた医薬￥１１成物のいくつかの例全以下に示す。部
にとくに指示のない限り、重量部である。
Ｖ／１１１銑〈１１
錠剤のＲ１分：
式■または■の活性成分 ［１，０５０部ｘｆ
アＩＪ ｙ［［１，０１０部 デキストロース １．８９０部計１．
９５０部 製造方法： 上記物質をたがいに公知方法で混合し、混合物全圧縮し
て、１錠重量１．９５ ＆、活性物質含量１０〜５０ｍ
９の匈剤に圧７陥する。
アＩＪ ｙ［［１，０１０部 デキストロース １．８９０部計１．
９５０部 製造方法： 上記物質をたがいに公知方法で混合し、混合物全圧縮し
て、１錠重量１．９５ ＆、活性物質含量１０〜５０ｍ
９の匈剤に圧７陥する。
例２軟膏
軟膏の成分：
式！またはｎの活性成分 ２．０００部ピロ亜
硫酸ナトリウム ０．０５０部セチルアル
コール：ステアリルアルコール１：１混合物 ２
０．０００１ 白色ワセリン ５．０００部合成
ベルガ、モット油 ０．０７５部蒸留水
全量１００．００口部と
する。
硫酸ナトリウム ０．０５０部セチルアル
コール：ステアリルアルコール１：１混合物 ２
０．０００１ 白色ワセリン ５．０００部合成
ベルガ、モット油 ０．０７５部蒸留水
全量１００．００口部と
する。
層端方法：
上記成分全公知方法で緊密に混合し、１００ｇ中の活性
物質含量２．０ｇの軟膏とする。
物質含量２．０ｇの軟膏とする。
例３吸入用エアゾル
エアゾルの成分：
式Ｉまたは■の活性成分 １．００部大豆
レシチン ０．２０部噴射ガス
混合物 （Ｆｒ１６ｅｎ” ｉ ’Ｉ 、 １２および１４）全
ｆｔ１００．００部とする。
レシチン ０．２０部噴射ガス
混合物 （Ｆｒ１６ｅｎ” ｉ ’Ｉ 、 １２および１４）全
ｆｔ１００．００部とする。
ｃＪ這方法二
土６己成分？それ自体公知の方法で混合し、混合物業語
量バルブ付きエアデル容量に充填する。１回の１１１″
ｉ躬でｔ古こＬ重質１〜２０−Ｉ＋９が放出される。
量バルブ付きエアデル容量に充填する。１回の１１１″
ｉ躬でｔ古こＬ重質１〜２０−Ｉ＋９が放出される。
飼４江４１用市液
溶液の成分：
式Ｉまたは田の油性成分 ｂ、０部ポリ
エチレンクリコール ４Ｕ［，１，０部ベン
ジルアルコール １５．０部エチルア
ルコール（９５％） １００．０部安、
シ１、吉ＩＪ髪ナトリウム ５０．０
部女・息香酸 １．２部
再息留水 全ｐ １ｏ ｏ ｏ、
ｏ部とする。
エチレンクリコール ４Ｕ［，１，０部ベン
ジルアルコール １５．０部エチルア
ルコール（９５％） １００．０部安、
シ１、吉ＩＪ髪ナトリウム ５０．０
部女・息香酸 １．２部
再息留水 全ｐ １ｏ ｏ ｏ、
ｏ部とする。
製造方法：
活性物質をベンジルアルコールに洛かし、ついでポリエ
チレングリコールおよびアルコールを加える。安息香酸
ナトリウムおよび安息舎版金水２５０ｄＫ溶かし、上記
溶液と合し１、水で１．０００４どする。得られたＭ
ｆｌ ’ｔ”ろ過してパイロジエンを除去し、ろ液を無
菌条件下に１ゴアンプルに充填し、誠のし、蔵開する。
チレングリコールおよびアルコールを加える。安息香酸
ナトリウムおよび安息舎版金水２５０ｄＫ溶かし、上記
溶液と合し１、水で１．０００４どする。得られたＭ
ｆｌ ’ｔ”ろ過してパイロジエンを除去し、ろ液を無
菌条件下に１ゴアンプルに充填し、誠のし、蔵開する。
１アンプル中の活性物質含量は１２５１号であ７Ｓ、。
例５坐剤
止剤１個中の成分：
式Ｉま７：二Ｃ・言Ｕの活性物質 １．
０部ココア脂（ス点７）６〜３７°Ｃ） １２００
．０部刀ルナパ蝋 ５．０
部製造方法： ココア脂およびカルナバ環を混合し熔融させる。
０部ココア脂（ス点７）６〜３７°Ｃ） １２００
．０部刀ルナパ蝋 ５．０
部製造方法： ココア脂およびカルナバ環を混合し熔融させる。
この混合物全適当なサイズの型に注ぎ、得られた坐５％
ｌＪを適宜充填する。
ｌＪを適宜充填する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）または▲数
式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ で示される縮合環であり、Ｂは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される縮合環であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素；１個から８個までの炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基
（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカル
ボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置換さ
れていてもよい）；シクロアルキル；これらが結合した
環に縮合する飽和炭素環もしくは異項環（この異項環は
ヘテロ原子として酸素、イオウまたは窒素原子を含有し
てもよく、窒素含有環の場合は窒素原子にアルキル基を
もつていてもよい）；ハロゲン、トリフルオロメチルニ
トロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、アルキル
メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキ
ルオキシカルボニルまたは酸アミド基であり、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、たがいに同種でも異種でもよく
、水素、または１個から８個までの炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキ
シカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ
置換されていてもよい）であり、 Ｒ＿５は、水素、または１個から８個までの炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしく
はアルキニル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アル
キルオキシカルボニルまたは酸アミド基でさらにモノま
たはポリ置換されていてもよい）であり、 Ｒ＿６は、フエニル（フエニル環は好ましくは２位でメ
チル、メトキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルに置換されていてもよい）、チエニルまたはα−
ピリジルであり、 Ｙは、＞ＣＯ、＞ＣＳまたは＞ＣＨ＿２であり、ｚは、
水素、または１個から８個までの炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシ
カルボニルまたは酸アミド基でさらにモノまたはポリ置
換されていてもよい）である〕で示される化合物または
その酸付塩を含有するＰＡＦ拮抗活性をもつ医薬組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3435972.9 | 1984-10-01 | ||
| DE19843435972 DE3435972A1 (de) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6187624A true JPS6187624A (ja) | 1986-05-06 |
Family
ID=6246811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60217777A Pending JPS6187624A (ja) | 1984-10-01 | 1985-09-30 | ジアゼピン含有医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622319A (ja) |
| EP (1) | EP0176929A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6187624A (ja) |
| DE (1) | DE3435972A1 (ja) |
| PH (1) | PH22429A (ja) |
| ZA (1) | ZA857519B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| GB9019833D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU4307800A (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Merab Lomia | New indication for use of antiepileptic agents and medicines |
| CN100553636C (zh) * | 2000-08-04 | 2009-10-28 | Dmi生物科学公司 | 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法 |
| EP2517718B1 (en) | 2003-05-15 | 2016-03-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE707667A (ja) * | 1966-12-14 | 1968-06-07 | ||
| AT325052B (de) * | 1972-12-07 | 1975-10-10 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen |
| DE2318673A1 (de) * | 1973-04-13 | 1974-11-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine |
| DE2906401A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Hoechst Ag | 8-aryl-5,6-7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1h,4h-5,7-dione und verfahren zu ihrer darstellung |
-
1984
- 1984-10-01 DE DE19843435972 patent/DE3435972A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-09-24 EP EP19850112077 patent/EP0176929A3/de not_active Withdrawn
- 1985-09-30 ZA ZA857519A patent/ZA857519B/xx unknown
- 1985-09-30 JP JP60217777A patent/JPS6187624A/ja active Pending
- 1985-10-01 PH PH32866A patent/PH22429A/en unknown
- 1985-10-01 US US06/782,631 patent/US4622319A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4622319A (en) | 1986-11-11 |
| EP0176929A3 (de) | 1990-09-05 |
| ZA857519B (en) | 1987-06-24 |
| DE3435972A1 (de) | 1986-04-10 |
| EP0176929A2 (de) | 1986-04-09 |
| PH22429A (en) | 1988-09-12 |
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