JPS6281326A - 血栓溶解剤及びその製法 - Google Patents
血栓溶解剤及びその製法Info
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- JPS6281326A JPS6281326A JP60219606A JP21960685A JPS6281326A JP S6281326 A JPS6281326 A JP S6281326A JP 60219606 A JP60219606 A JP 60219606A JP 21960685 A JP21960685 A JP 21960685A JP S6281326 A JPS6281326 A JP S6281326A
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- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6456—Plasminogen activators
- C12N9/6459—Plasminogen activators t-plasminogen activator (3.4.21.68), i.e. tPA
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は血栓溶解剤及びその製法に関するものである。
（従来技術）
従来、血栓溶解剤としては尿又は培養腎細胞から分離精
製されたウロキナーゼを中心として発展し、その他にβ
溶源菌よ４１抽出されたストレプトキナーゼが実用に供
されてきた。しかし、ウロキナーゼは血栓に対する親和
性が低いため、所望の治療効果を得るには大量投与を必
要とし、殊に全身投与の場合、流血中に大量に生じたプ
ラスミンによる凝固因子の破壊による出血が危惧されて
いた。この点、ヒト又は動物組織中、それらの組織由来
の細胞培養液又は腫瘍細胞培養液中に見出される組織プ
ラスミノーゲンアクチベータ−（以下ｔ−ＰＡと称する
）は、ウロキナーゼに比して血栓に対する親和性が高く
、更に血栓溶解能も優れていることから少量の投与で所
望の治療効果が得られ、新しい血栓溶解剤として期待さ
れている。また、最近では遺伝子工学的手段によってｔ
−ＦＡを産生することが試みられており、今後の期待に
拍車がかけられている。
製されたウロキナーゼを中心として発展し、その他にβ
溶源菌よ４１抽出されたストレプトキナーゼが実用に供
されてきた。しかし、ウロキナーゼは血栓に対する親和
性が低いため、所望の治療効果を得るには大量投与を必
要とし、殊に全身投与の場合、流血中に大量に生じたプ
ラスミンによる凝固因子の破壊による出血が危惧されて
いた。この点、ヒト又は動物組織中、それらの組織由来
の細胞培養液又は腫瘍細胞培養液中に見出される組織プ
ラスミノーゲンアクチベータ−（以下ｔ−ＰＡと称する
）は、ウロキナーゼに比して血栓に対する親和性が高く
、更に血栓溶解能も優れていることから少量の投与で所
望の治療効果が得られ、新しい血栓溶解剤として期待さ
れている。また、最近では遺伝子工学的手段によってｔ
−ＦＡを産生することが試みられており、今後の期待に
拍車がかけられている。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明者らはメラノーマ細胞の培養液中からｔ−ＰＡに
ついて、精製を行いこれを有効成分とする血栓溶解剤の
製法について検討を加えてきた。ところが、ｔ−ＦＡは
精製の程匹が進むに従って溶解性が低下することが明ら
かになり、製剤化に際しての大きな障害となった。
ついて、精製を行いこれを有効成分とする血栓溶解剤の
製法について検討を加えてきた。ところが、ｔ−ＦＡは
精製の程匹が進むに従って溶解性が低下することが明ら
かになり、製剤化に際しての大きな障害となった。
（問題を解決するための手段）
本発明者らはｔ−ＰＡの溶解性の問題を解消すべく鋭意
研究した結果、ｔ−ＰＡはアルギニン又はその酸付加塩
を含む溶媒系を使用することにより、溶解性が著しく増
加することを見出し本発明を完成した。
研究した結果、ｔ−ＰＡはアルギニン又はその酸付加塩
を含む溶媒系を使用することにより、溶解性が著しく増
加することを見出し本発明を完成した。
本発明はｔ−ＦＡの溶解性を増加させるために、アルギ
ニン又はその酸付加塩を含有させたことを特徴とする血
栓溶解剤及びその製法である。
ニン又はその酸付加塩を含有させたことを特徴とする血
栓溶解剤及びその製法である。
本発明に用いるアルギニンは０体、Ｌ体又はラセミ体の
いずれであっても良く、更に七れらの酸付加塩、例えば
塩酸塩であっても良い（以下、特に記載のない場合は、
アルギニンというときはこれら全てを包含する。）、ｔ
−ＦＡの溶解性を高めるために必要なアルギニノ量は１
ｍＭ以上５００ｍＭ以下、好ましくは５ａ＋Ｍ〜２００
ｍＭが適当である。 ５００ｍＭ以上であっても有効
であるがそれに見合うｔ−ＦＡの溶解性の上昇は見られ
ないので、実用上５００ｍに以下が適当である。更に、
中性塩、特に塩化ナトリウムを０．０２Ｍ〜２．ＯＭの
濃度で、好ましくは０．１〜１．０Ｍ濃度でアルギニン
と併用すればより好ましい。
いずれであっても良く、更に七れらの酸付加塩、例えば
塩酸塩であっても良い（以下、特に記載のない場合は、
アルギニンというときはこれら全てを包含する。）、ｔ
−ＦＡの溶解性を高めるために必要なアルギニノ量は１
ｍＭ以上５００ｍＭ以下、好ましくは５ａ＋Ｍ〜２００
ｍＭが適当である。 ５００ｍＭ以上であっても有効
であるがそれに見合うｔ−ＦＡの溶解性の上昇は見られ
ないので、実用上５００ｍに以下が適当である。更に、
中性塩、特に塩化ナトリウムを０．０２Ｍ〜２．ＯＭの
濃度で、好ましくは０．１〜１．０Ｍ濃度でアルギニン
と併用すればより好ましい。
アルギニン又はアルギニンと塩化ナトリウム等の中性塩
とを含有するｔ−ＦＡ溶液はリン酸ナトリウム等の緩衝
液でｐＨ２〜１２．好ましくは６〜１１の範囲に維持す
るのが好ましい。
とを含有するｔ−ＦＡ溶液はリン酸ナトリウム等の緩衝
液でｐＨ２〜１２．好ましくは６〜１１の範囲に維持す
るのが好ましい。
本発明の血栓溶解剤は主成分であるｔ−ＦＡの他、少な
くともアルギニンを含有していれば良く、その他の成分
、例えばアルブミン、マンニトール、ゼラチン、塩化ナ
トリウムに４製剤化の際に一般的に用いられる賦形剤、
安定化剤等を含有させることは任意である。
くともアルギニンを含有していれば良く、その他の成分
、例えばアルブミン、マンニトール、ゼラチン、塩化ナ
トリウムに４製剤化の際に一般的に用いられる賦形剤、
安定化剤等を含有させることは任意である。
本発明の血栓溶解剤の製造は精製したｔ−ＦＡをアルギ
ニンを含有する溶媒に溶解させた後、無菌濾過しアンプ
ル、バイアル等に充填して行うが所望により凍結乾燥を
行っても良い。
ニンを含有する溶媒に溶解させた後、無菌濾過しアンプ
ル、バイアル等に充填して行うが所望により凍結乾燥を
行っても良い。
又、ｔ−ＦＡをアルギニンを含有する溶媒に溶解する代
わりに、ｔ−ＰＡと所定量のアルギニンを秤量し、所望
なら他の成分と共に適当な溶媒に溶解するか或いはこれ
らの混合物を適当な容器に充填することにより製造して
も良い、ここに使用する溶媒として注射用蒸留水、生理
食塩水、 Ｑ、ＯＩＭ−０，、１Ｍリン酸緩衝液等を挙
げることが出来る。製剤の剤型としては通常、注射剤と
するのが有利であるが、ｔ−ＰＡの血栓溶解能を維持で
きる限り任意の剤型として良い。
わりに、ｔ−ＰＡと所定量のアルギニンを秤量し、所望
なら他の成分と共に適当な溶媒に溶解するか或いはこれ
らの混合物を適当な容器に充填することにより製造して
も良い、ここに使用する溶媒として注射用蒸留水、生理
食塩水、 Ｑ、ＯＩＭ−０，、１Ｍリン酸緩衝液等を挙
げることが出来る。製剤の剤型としては通常、注射剤と
するのが有利であるが、ｔ−ＰＡの血栓溶解能を維持で
きる限り任意の剤型として良い。
本発明の血栓溶解剤の人体投与量は概ね２万〜５万ＩＵ
／Ｋｇであるが、症状に応じて、適宜増減してよい。
／Ｋｇであるが、症状に応じて、適宜増減してよい。
以上の様に、アルギニンを含む溶媒を使用して製剤化を
行えば、ｔ−ＦＡを高濃度の溶液とする゛ことが可能と
なり、従って、小容量の製剤用容器、例えばバイフル、
アンプル等に多Ｆ４のｔ−ＦＡを充填することが可能と
なり治療上有効な血栓溶解剤を造ることが出来る。尚、
１−ＦＡの精製過程における透析、鑓過、クロマトグラ
フィー等の精製−■程、特にゲルクロマトグラフィーを
実施する工程においてアルギニンを含有する溶媒を用い
るとｔ−ＰＡを高濃度の状態に維持して精製することが
可能となるので、効率的な精製を行うことが出来る。従
って、ｔ−ＦＡ溶液にアルギニンを含有せしめることは
、ｔ−ＦＡの製剤化に際して極めて有用であると共に高
純度のｔ−ＰＡをＴ業的規模で効率的に製造する上でも
極めて有用である。
行えば、ｔ−ＦＡを高濃度の溶液とする゛ことが可能と
なり、従って、小容量の製剤用容器、例えばバイフル、
アンプル等に多Ｆ４のｔ−ＦＡを充填することが可能と
なり治療上有効な血栓溶解剤を造ることが出来る。尚、
１−ＦＡの精製過程における透析、鑓過、クロマトグラ
フィー等の精製−■程、特にゲルクロマトグラフィーを
実施する工程においてアルギニンを含有する溶媒を用い
るとｔ−ＰＡを高濃度の状態に維持して精製することが
可能となるので、効率的な精製を行うことが出来る。従
って、ｔ−ＦＡ溶液にアルギニンを含有せしめることは
、ｔ−ＦＡの製剤化に際して極めて有用であると共に高
純度のｔ−ＰＡをＴ業的規模で効率的に製造する上でも
極めて有用である。
次に実験例及び実施例によって本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない、尚、以下の実験例及び実施例では、ヒトメラノー
マ細胞培養液および遺伝子工学的手段でｔ−ＰＡ遺伝子
を移入しタチャイニーズハムスターオバソー（以ド。
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない、尚、以下の実験例及び実施例では、ヒトメラノー
マ細胞培養液および遺伝子工学的手段でｔ−ＰＡ遺伝子
を移入しタチャイニーズハムスターオバソー（以ド。
ＣＨＯと称する）細胞の培養液より精製したｔ−ＰＡに
ついて記述したが、ヒト又は動物組織から得たｔ−ＦＡ
、ヒト又は動物組織由来の細胞培養液から精製したｔ−
ＦＡあるいは；τ」記以外の遺伝子工学的手段で得たｔ
−ＰＡ、すなわち、ｔ−ＦＡ３：ｎ仏子を移入した真核
細胞またはｔ−ＰＡ遺伝子を移入した大腸菌、枯草菌。
ついて記述したが、ヒト又は動物組織から得たｔ−ＦＡ
、ヒト又は動物組織由来の細胞培養液から精製したｔ−
ＦＡあるいは；τ」記以外の遺伝子工学的手段で得たｔ
−ＰＡ、すなわち、ｔ−ＦＡ３：ｎ仏子を移入した真核
細胞またはｔ−ＰＡ遺伝子を移入した大腸菌、枯草菌。
酵母等の微生物から得たｔ−ＦＡ等であっても良い。
ｔ−ＦＡの活性測定は９５％凝固フィブリノーゲン（プ
ラスミノーゲン含量 約５０カセイン単位／ｇ凝固蛋白
）を用いて作成したフィブリン平板法により、ｔ −Ｆ
Ａ （ＷＨＯ認定品）を標準品として用いて行った。
ラスミノーゲン含量 約５０カセイン単位／ｇ凝固蛋白
）を用いて作成したフィブリン平板法により、ｔ −Ｆ
Ａ （ＷＨＯ認定品）を標準品として用いて行った。
ｔ−ＦＡの製造例１゜
Ｄ、Ｃｏ１１ｅｎらの方法（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏ−ｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２５Ｂ（１３） ７０３５−７θ４１１９８１）により
ヒトメラノーマ由来細胞を用いて産生した粗ｔ−ＰＡ培
養液約ＳＱＬを、 Ｄ、Ｃ。
ｏｆ Ｂｉｏ−ｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２５Ｂ（１３） ７０３５−７θ４１１９８１）により
ヒトメラノーマ由来細胞を用いて産生した粗ｔ−ＰＡ培
養液約ＳＱＬを、 Ｄ、Ｃ。
Ｒｉｊｋｅｎらの方法（Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ
ａ ４Ｂ （３）２９４−２９６１！３８２）を参考に
して精製操作を行った。すなわち、溶媒液をＺｎ−キレ
ートクロマトグラフィー（１３，５Ｘ ｌ？、５ｃｍ）
で精製した後更にＣａｎ Ａセファロースクロマトグラ
フ４− （５Ｘ３０ｃｍ）を行った。 Ｃ：ｏｎ Ａセ
フｙロースカラムより０．４Ｍ α−Ｄメチルマン／
シトを含む２．０Ｍチオシアン酸カリウム溶液で溶出し
たｔ−ＦＡをポリエチレングリコールを用いて濃縮した
後、 ０．２５Ｍアルギニン塩酸塩を含む０．０１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７゜５）で平衡化したセファアクリル
５２００（ファルマシア社製）を充填したカラム（７゜
５Ｘ９０ｃ謹）でゲル濾過を行い、精製ｔ−ＦＡを得た
。この一連の精製二［程により、比活性２、５Ｘ１０”
Ｉ Ｕ／ｍｇ、 １８００万ＩＵの精製上−ＰＡを
得た。得られたｔ−ＦＡを４°Ｃで一夜、へ留水に対し
て透析した後、凍結乾繰し、以下の実験例及び実施例に
使用した。
ａ ４Ｂ （３）２９４−２９６１！３８２）を参考に
して精製操作を行った。すなわち、溶媒液をＺｎ−キレ
ートクロマトグラフィー（１３，５Ｘ ｌ？、５ｃｍ）
で精製した後更にＣａｎ Ａセファロースクロマトグラ
フ４− （５Ｘ３０ｃｍ）を行った。 Ｃ：ｏｎ Ａセ
フｙロースカラムより０．４Ｍ α−Ｄメチルマン／
シトを含む２．０Ｍチオシアン酸カリウム溶液で溶出し
たｔ−ＦＡをポリエチレングリコールを用いて濃縮した
後、 ０．２５Ｍアルギニン塩酸塩を含む０．０１Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７゜５）で平衡化したセファアクリル
５２００（ファルマシア社製）を充填したカラム（７゜
５Ｘ９０ｃ謹）でゲル濾過を行い、精製ｔ−ＦＡを得た
。この一連の精製二［程により、比活性２、５Ｘ１０”
Ｉ Ｕ／ｍｇ、 １８００万ＩＵの精製上−ＰＡを
得た。得られたｔ−ＦＡを４°Ｃで一夜、へ留水に対し
て透析した後、凍結乾繰し、以下の実験例及び実施例に
使用した。
ｔ−ｐＡの製造例２
Ｄ、Ｐｅｎｎ１ｃａ らの方法 （Ｎａｔｕｒｅ ３０
１（２０）２１４〜２２１．１９８３）に順じてｔ−Ｆ
Ａ遺伝子を作成し、Ｒ，Ｊ、ＫａｕｆｍａｎとＰ、Ａ、
５ｈａｒｐの方ル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏ１
ｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １５９ ８０１−
６２１．１９８２）に準じて、前記ｔ−ＦＡ遺伝子をＣ
ＩＯ，ｌｆＩ胞に移入した後、このＣＨＯＩＩＩＩＩ胎
を用いて産生じた粗ｔ−ＰＡ培養液４ＯＬを得た。この
粗ｔ−ＦＡ培養液をｔ−ＦＡの製造例１．と同様に精製
し、比活性１．？Ｘ ｌｆＩ Ｕ ／ ｗｇ、 １２
００万ＩＵの精製ｔ−ＰＡを得た。
１（２０）２１４〜２２１．１９８３）に順じてｔ−Ｆ
Ａ遺伝子を作成し、Ｒ，Ｊ、ＫａｕｆｍａｎとＰ、Ａ、
５ｈａｒｐの方ル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏ１
ｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １５９ ８０１−
６２１．１９８２）に準じて、前記ｔ−ＦＡ遺伝子をＣ
ＩＯ，ｌｆＩ胞に移入した後、このＣＨＯＩＩＩＩＩ胎
を用いて産生じた粗ｔ−ＰＡ培養液４ＯＬを得た。この
粗ｔ−ＦＡ培養液をｔ−ＦＡの製造例１．と同様に精製
し、比活性１．？Ｘ ｌｆＩ Ｕ ／ ｗｇ、 １２
００万ＩＵの精製ｔ−ＰＡを得た。
実験例１゜
Ｌ−ＰＡの溶解性に対するアルギニン濃度の影響を調べ
た。製造例１で得た精製ｔ−ＦＡを５ｍｇずつ秤縫し、
それぞれ第１表に示したアルギニン濃度の溶解液０．５
１で溶解し、溶液中のｔ−ＦＡの活性を測定してｔ−Ｐ
Ａの溶解度を調べた。ｔ−ＦＡが完全に溶解せず沈Ｖが
生じた場合には、その上清活性を測定した。結果を第１
表及び第１図に示した。
た。製造例１で得た精製ｔ−ＦＡを５ｍｇずつ秤縫し、
それぞれ第１表に示したアルギニン濃度の溶解液０．５
１で溶解し、溶液中のｔ−ＦＡの活性を測定してｔ−Ｐ
Ａの溶解度を調べた。ｔ−ＦＡが完全に溶解せず沈Ｖが
生じた場合には、その上清活性を測定した。結果を第１
表及び第１図に示した。
第１表
生理食塩液 １８．１００１０／＋
ｗｌ 白濁１ｍＭ Ｌ−フルキニン塩酸塩
５７，０００１０／ｍｌ 白濁５ｍＭ Ｌ−フル
キニン塩酸塩 １０４．０００１０／＋ｓｌ
白濁２５＋ｓＭ Ｌ−フルキニン塩酸塩 ３７２，０
００ ＩＩＩ／層１ 白濁１００ｍＭ Ｌ−フルキ
ニン塩酸ｆｔ！ １，２２０．０００１０／ｍｌ
少し白濁５００ｍＭ Ｌ−フルギニン塩酩塩 ２，２
７０．０００１０／ｍｌ ｉｌＱＩＪＪｌｏｏｏ
ｍＭ Ｌ−フルキニン塩酸塩 ２，２００，０００ Ｉ
Ｉ／ｍｌ ｍ明実験例２゜ ｔ−ＦＡの溶解性に対するアルギニンの種類の影響を調
べた。第２表に示した各種のフルキニン２５ｓにを含む
溶液Ｑ、 ５ｍｌに、製造例１、および２で精製したｔ
−ＰＡ ＩＢを溶解し、実験例１．と同様に溶液中の
Ｌ−ＦＡの活性を測定した。結果を第２表に示した。
ｗｌ 白濁１ｍＭ Ｌ−フルキニン塩酸塩
５７，０００１０／ｍｌ 白濁５ｍＭ Ｌ−フル
キニン塩酸塩 １０４．０００１０／＋ｓｌ
白濁２５＋ｓＭ Ｌ−フルキニン塩酸塩 ３７２，０
００ ＩＩＩ／層１ 白濁１００ｍＭ Ｌ−フルキ
ニン塩酸ｆｔ！ １，２２０．０００１０／ｍｌ
少し白濁５００ｍＭ Ｌ−フルギニン塩酩塩 ２，２
７０．０００１０／ｍｌ ｉｌＱＩＪＪｌｏｏｏ
ｍＭ Ｌ−フルキニン塩酸塩 ２，２００，０００ Ｉ
Ｉ／ｍｌ ｍ明実験例２゜ ｔ−ＦＡの溶解性に対するアルギニンの種類の影響を調
べた。第２表に示した各種のフルキニン２５ｓにを含む
溶液Ｑ、 ５ｍｌに、製造例１、および２で精製したｔ
−ＰＡ ＩＢを溶解し、実験例１．と同様に溶液中の
Ｌ−ＦＡの活性を測定した。結果を第２表に示した。
実験例３゜
Ｌ−アルキニン塩酸塩と１１Ｘ化ナトリウムとを含む溶
媒系での溶解性を調べた。Ｌ−フルギこン塩酸塩と塩化
ナトリウムとを含みそのｐＨＪ！ｌ整をした溶液０．５
＋ｓｌに精製ｔ−ＦＡ ５１１ｇ又はｌ ｍｇを溶解
し、溶液のｔ−ＦＡ活性をａｌｌｌ定してｔ−ＰＡの溶
解性を調べた。結果を第３表及び第４表シこ示した。
媒系での溶解性を調べた。Ｌ−フルギこン塩酸塩と塩化
ナトリウムとを含みそのｐＨＪ！ｌ整をした溶液０．５
＋ｓｌに精製ｔ−ＦＡ ５１１ｇ又はｌ ｍｇを溶解
し、溶液のｔ−ＦＡ活性をａｌｌｌ定してｔ−ＰＡの溶
解性を調べた。結果を第３表及び第４表シこ示した。
第３表
１００ｍＭ Ｌ−アルギニン塩酸塩、 ｐＨ７，０調整
１，２２０．１００１０／ｍｌ 少し白濁１００
ｍＭ Ｌ−アルギニン塩酸塩、 ０．１４ＭＭａｉｌｉ
ｎ ０．ＯＩＭリン酸Ｍ衝液ｐＨ７，０１，８４０，０
００ＩＵ／ｍｌ ’Ｋｌ明１００ｍＭ Ｌ−アル
キニン塩酸塩、 ０．３０Ｍ Ｍａｉｌｉｎ ０．０１
Ｍ リン酸緩衝液ｐＨ７，０２，０９０，０００１０／
ｍｌ ｉｌＧ明（精製ｔ−ＰＡの秤取量５Ｉ１ｇ
−溶解液門０．５騰１）第４表 失態 ２５ｍＭ Ｌ−アルキニン塩酸塩、 Ｏ，１４Ｍ Ｎａ
ＣｌＰＨ２，０Ｏｆ！ＭテｐＨ調！ＩＤ１８７，０００
１１Ｊ／ｍｌ 少し白濁２５ａ＋Ｍ Ｌ−アルキニ
ン塩酸塩、 ０．１４％ ＮａＣｌｐＨ４，０（り！７
酸ＴｐＨｍ９リ ２９１，０００１１
Ｊ／ｍｌ 白濁２５＋ａＭ Ｌ−アルギニン塩酸
塩、 ０．１４ＭＭａｉｌｐＨ７，ｏ （０，０５Ｍ
リン酸緩衝ｆ ４１４，０００ ＩＩ
Ｊ／ｍｌ 澄明２５ｍＭ Ｌ−アルキニン塩酸塩
、 ０．１４Ｍ ＮａＣｌｐＨ９，Ｏ（水酸化ナトリウ
ムでｐ）Ｉ調豹 ３９Ｂ、０００１０／ｍｌ
澄明２５ｍＭ Ｌ−フルキニン塩酸ｋＴｉ、 ０．
１４Ｍ ＮａＣ１ｐＨＩ１．０（水酸化ｆトリウム′ｔ
ｓｐＨＡａ ４０７．Ｃ１００ｒＵ／ｗｌ
澄１１実験例４゜ ｉｉＪ性試験 後記実施例１及び２で製造した製剤を生理食ｍ木又は注
射用蒸留水に溶解し、マウス及びモルモットに５０万Ｉ
υ／Ｋｇ役ケしたが、異常は認められなかった。又、同
製剤２０万１０／ Ｋｇをウサギに投与して発熱性物質
試験を行なったが、いずれの製剤も陰性であった。
１，２２０．１００１０／ｍｌ 少し白濁１００
ｍＭ Ｌ−アルギニン塩酸塩、 ０．１４ＭＭａｉｌｉ
ｎ ０．ＯＩＭリン酸Ｍ衝液ｐＨ７，０１，８４０，０
００ＩＵ／ｍｌ ’Ｋｌ明１００ｍＭ Ｌ−アル
キニン塩酸塩、 ０．３０Ｍ Ｍａｉｌｉｎ ０．０１
Ｍ リン酸緩衝液ｐＨ７，０２，０９０，０００１０／
ｍｌ ｉｌＧ明（精製ｔ−ＰＡの秤取量５Ｉ１ｇ
−溶解液門０．５騰１）第４表 失態 ２５ｍＭ Ｌ−アルキニン塩酸塩、 Ｏ，１４Ｍ Ｎａ
ＣｌＰＨ２，０Ｏｆ！ＭテｐＨ調！ＩＤ１８７，０００
１１Ｊ／ｍｌ 少し白濁２５ａ＋Ｍ Ｌ−アルキニ
ン塩酸塩、 ０．１４％ ＮａＣｌｐＨ４，０（り！７
酸ＴｐＨｍ９リ ２９１，０００１１
Ｊ／ｍｌ 白濁２５＋ａＭ Ｌ−アルギニン塩酸
塩、 ０．１４ＭＭａｉｌｐＨ７，ｏ （０，０５Ｍ
リン酸緩衝ｆ ４１４，０００ ＩＩ
Ｊ／ｍｌ 澄明２５ｍＭ Ｌ−アルキニン塩酸塩
、 ０．１４Ｍ ＮａＣｌｐＨ９，Ｏ（水酸化ナトリウ
ムでｐ）Ｉ調豹 ３９Ｂ、０００１０／ｍｌ
澄明２５ｍＭ Ｌ−フルキニン塩酸ｋＴｉ、 ０．
１４Ｍ ＮａＣ１ｐＨＩ１．０（水酸化ｆトリウム′ｔ
ｓｐＨＡａ ４０７．Ｃ１００ｒＵ／ｗｌ
澄１１実験例４゜ ｉｉＪ性試験 後記実施例１及び２で製造した製剤を生理食ｍ木又は注
射用蒸留水に溶解し、マウス及びモルモットに５０万Ｉ
υ／Ｋｇ役ケしたが、異常は認められなかった。又、同
製剤２０万１０／ Ｋｇをウサギに投与して発熱性物質
試験を行なったが、いずれの製剤も陰性であった。
以上の実験例から明らかな様に、アルキこンはＬ−ＰＡ
の溶解性を高めるのに有用である。
の溶解性を高めるのに有用である。
実施例１゜
ｔ −Ｐ Ａ ５．ＯＯＯ，０００１０
Ｌ−アルキニン塩酸塩 ２１ ｍｇリン酸ナト
リウム １７３．９ ａ＋ｇ精製ゼラチン
１００ ｔａｇ」二足の各成分を注射用蒸
留水１０ｍ１に溶解し。
Ｌ−アルキニン塩酸塩 ２１ ｍｇリン酸ナト
リウム １７３．９ ａ＋ｇ精製ゼラチン
１００ ｔａｇ」二足の各成分を注射用蒸
留水１０ｍ１に溶解し。
無菌濾過した後１．０１ずつへイアルに充填し、凍結乾
燥して血栓溶解剤を調製した。
燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例２゜
ｔ −Ｆ Ａ ５，０００，０００ Ｉ
ＩＩＬ−フルキニン塩酸１′！！５２．５ｆｉ１ｇリン
酸ナトリウム １７３．！３ ｍｇ１ム化ナ
トナトリウム ６４．３ ａ＋ｇヒト血清アルブ
ミン ２０ ｍｇｌ−記の各成分を秤取量し、
実施例１．と同様の方法で血栓溶解剤を調製した。
ＩＩＬ−フルキニン塩酸１′！！５２．５ｆｉ１ｇリン
酸ナトリウム １７３．！３ ｍｇ１ム化ナ
トナトリウム ６４．３ ａ＋ｇヒト血清アルブ
ミン ２０ ｍｇｌ−記の各成分を秤取量し、
実施例１．と同様の方法で血栓溶解剤を調製した。
第１図はｔ−ＦＡの溶解度とアルキニン濃度との関係を
示すグラフである。 特許出願人 持［■製薬株式会社 （ほか１名） 手続補正書 昭和６０年１０月 ４日
示すグラフである。 特許出願人 持［■製薬株式会社 （ほか１名） 手続補正書 昭和６０年１０月 ４日
Claims (3)
- （１）組織プラスミノーゲンアクチベーターとアルギニ
ン又はその酸付加塩とからなることを特徴とする血栓溶
解剤。 - （２）アルギニン又はその酸付加塩１ｍＭ〜５００ｍＭ
を含有していることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の血栓溶解剤。 - （３）組織プラスミノーゲンアクチベーターをアルギニ
ン又はその酸付加塩共存下に製剤容器に充填することを
特徴とする血栓溶解剤の製法。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP60219606A JPH0672105B2 (ja) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | 血栓溶解剤及びその製法 |
| CA000519552A CA1340270C (en) | 1985-10-02 | 1986-10-01 | Thrombolytic composition and a process for production thereof |
| DE8686113507T DE3680271D1 (de) | 1985-10-02 | 1986-10-01 | Thrombolytische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung. |
| DE198686113507T DE217379T1 (de) | 1985-10-02 | 1986-10-01 | Thrombolytische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung. |
| AT86113507T ATE65185T1 (de) | 1985-10-02 | 1986-10-01 | Thrombolytische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung. |
| EP86113507A EP0217379B1 (en) | 1985-10-02 | 1986-10-01 | Thrombolytic composition and a process for production thereof |
| JP4190012A JPH0699324B2 (ja) | 1985-10-02 | 1992-06-24 | 組織プラスミノーゲンアクチベーターの溶解法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60219606A JPH0672105B2 (ja) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | 血栓溶解剤及びその製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4190012A Division JPH0699324B2 (ja) | 1985-10-02 | 1992-06-24 | 組織プラスミノーゲンアクチベーターの溶解法 |
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|---|---|
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| JPH0672105B2 JPH0672105B2 (ja) | 1994-09-14 |
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ID=16738163
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60219606A Expired - Lifetime JPH0672105B2 (ja) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | 血栓溶解剤及びその製法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0672105B2 (ja) |
| AT (1) | ATE65185T1 (ja) |
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| DE (2) | DE217379T1 (ja) |
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| JPS62120321A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Eisai Co Ltd | ｔＰＡ含有医薬組成物 |
| JPS63317083A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-26 | ベーリングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 |
| JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
| JPH02503635A (ja) * | 1988-09-28 | 1990-11-01 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 原核生物中で発現されたプラスミノゲン活性化因子の調製物 |
| JPH03500724A (ja) * | 1989-02-07 | 1991-02-21 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 組織プラスミノーゲン活性化因子の誘導体 |
| JPH0418032A (ja) * | 1989-09-21 | 1992-01-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
| JPH07173076A (ja) * | 1985-12-17 | 1995-07-11 | Genentech Inc | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物の調製法 |
| JP2007114049A (ja) * | 2005-10-20 | 2007-05-10 | Denka Seiken Co Ltd | アッセイ用媒体及びアッセイ方法 |
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| ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
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| US4898826A (en) * | 1987-12-10 | 1990-02-06 | Invitron Corporation | Method to solubilize tissue plasminogen activator |
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| DE3942142A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierung von glykosyliertem t-pa |
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1985
- 1985-10-02 JP JP60219606A patent/JPH0672105B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
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- 1986-10-01 EP EP86113507A patent/EP0217379B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 AT AT86113507T patent/ATE65185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 CA CA000519552A patent/CA1340270C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 DE DE8686113507T patent/DE3680271D1/de not_active Expired - Lifetime
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