JPS62155293A - 生物活性を有する実質的に純粋な非情報的ポリデオキシリボヌクレオチドおよびその生産方法 - Google Patents

生物活性を有する実質的に純粋な非情報的ポリデオキシリボヌクレオチドおよびその生産方法

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JPS62155293A
JPS62155293A JP61300193A JP30019386A JPS62155293A JP S62155293 A JPS62155293 A JP S62155293A JP 61300193 A JP61300193 A JP 61300193A JP 30019386 A JP30019386 A JP 30019386A JP S62155293 A JPS62155293 A JP S62155293A
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FUARUMIGEA SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトを含むエモコリアル （ｅｉｏｃｈｏｒｉａｌ　）胎盤構造を有する哺乳動物
の胎盤から、情報活性は持たないが生物活性は備えた実
質的に純粋なポリデオキシ、リボヌクレオチドを得る方
法に関する。
ポリデオキシリボヌクレオチドと命名され、本明細書中
ではＰＤＲＮと称される生成物は、次に示す活性によっ
て特徴づけられる。つまり、抗補体活性、フロゴシス（
ｐｈｌｏｇｏｓｉｓ　）の媒体に対する阻害活性、適当
な時期に適用した場合の抗炎症活性、即時（体液性）過
敏症反応の種々の面に対する阻害活性１通常の方法で投
与された場合のフィブリン溶解活性である。
これまで、ＤＮＡとＰＤＲＮの製造は小規模でコストが
高く、実験室内でのみ可能であった。本発明による方法
は、その代わりに、一部は通常の特性の、一部は特定の
特性の再現可能な操作に基づいており、興味ある治療的
な応用を有するヒトまたは動物のＤＮＡおよびＰＤＲＮ
の工業規模の生産に対して適用できる。
核酸および特にデオキシリボ核酸は遺伝情報の媒介体（
Ｖｅｃｔｏｒ）である。実際、遺伝暗号の文字に置換わ
る４つのヌクレオチドの配列がトリブレットを定義し、
そのトリブレットのそれぞれがアミノ酸を確認する（ゲ
ノム発現）。デオキシリボ核酸は二重らせんの形で存在
し、その一方は「転写ｊ能力という意味では情報的でな
く、「ナンセンス（意味のない）」トリブレットによっ
て形成されている。一方、その他方は「転写」能力とい
う意味では情報的であり、［センス（意味のある）」ト
リブレットによって形成されている。
従来の技術即ちＤＮＡの機能のこれまでの知見から、こ
のポリマは情報的樫能を有するという結論が導かれる。
従って、このポリマが他の異なる薬理様能を有すること
、更に、その「他の活性」を「満足させる」ためとその
「他の活性」においてそれをより良く特徴づけるために
、その情報能力（ウィルス、腫瘍遺伝子）をそれ（ポリ
マ）から奪うことにさえ適していることは驚くべきこと
である。
本発明の目的は、これらの情報能力を除くことと、制御
された部分脱ブリン化によって得られたポリデオキシリ
ボヌクレオチドを、それが損害を引起こす可能性のある
生物系から除くことによってポリペプチドおよび他の物
質と結合できる機能化ポリマとして考えることである。
本発明による方法における出発物質は、ヒトを含むエモ
コリアル哺乳動物の胎盤に代表されるが、他の器官にも
適用できる。凍結させた器官を流水を用いて洗浄し、解
凍して広く存在している血液を除く。
以下に説明する方法を特徴づける工程は次の各工程から
なる。
１）　自己分解の過程の間に遊離されたＤＮＡの内性の
（ｅｎｄｏｏｅｎｏｕｓ　）ヌクレアーゼを分解する作
用を除くなどの熱不活性化の工程 ２）　制御条件下でのたんぱく買分解の工程３）　水性
部分の残基の分離の工程 ４）　固形（樹脂）または液体中の４＠塩基の添加によ
り、または２価金属を用いる塩化により、複合体または
不溶性塩を形成することによる液体からのＰＤＲＮの分
離の工程 ５）　アルカリ土類金属塩め溶液を用いる複合化または
溶出の後のＰＤＲＮの［１の工程６）　情報能力（ウィ
ルス、腫瘍遺伝子）を除去するための天然ＰＤＲＮの制
御された部分脱ブリン化の工程 次に、本発明による方法を詳しく説明する。
後の例に後述する組成を有する生理食塩水を、適当な容
量の容器または反応器に別に調製する。
更に、たんばく質分解酵素の懸濁液を別に調製する。
解凍後、器官を細かく刻み、得られた軟塊（ｐｕｌｐ）
を生理食塩水を含む容器または反応器へ導入し、全体を
連続して攪拌しながら維持する。
攪拌しながらｐＨを６と７の間の値に調整し、たんばく
質分解酵素の懸濁液を加え温度を５０℃に上げる。たん
ばく質分解が完了するまで、全体をそのような条件下に
維持する。たんばく質分解は使用する酵素に応じて１６
〜２０時間内に完了する。
ｐＨを５．５と５．８の間に修正し、全体を数分間沸騰
させる。混合物を速やかに熱ろ過し、澄んだ液体または
わずかに乳白光を発する液体を中性のｐＨにする。この
液体が第１中間体である。
第１中間体から、種々の系によって粗ポリデオキシリボ
ヌクレオチドを得ることができる。
ｉ）　極性溶媒によるＰＤＲＮの沈澱 ｉｉ＞　　４Ｕ！Ｌアンモニウム塩基によるＰＤＲＮの
沈澱 ｉｉｉ　）　　アルカリ土類金属塩によるＰＤＲＮの沈
澱 ｉｖ）　　重金属塩によるＰＤＲＮの沈澱■）　イオン
交換樹脂上へのＰＤＲＮの保持゛へ ｖｉ）　　格子樹脂によるＰＤＲＮめ一分離これらの系
は別々にまたは連続して使用することができる。それぞ
れを以下に詳しく説明する。
ｉ）・　極性溶媒によるＰＤＲＮの沈澱第１中間体に、
例えばアセトン、メタノール、エタノールなどの極性溶
媒を添加することにより、第２中間体を表わす粘着性の
塊の沈澱が生じる。
ｉｉ）　　４級アンモニウム塩基（以後、ＢＱＡと称す
る）による第１中間体からのＰＤＲＮの沈澱適当な生理
食塩水濃度で行った後、付加体の脱複合化と、工程ｉに
説明した極性溶媒によるＰＤＲＮの沈澱を用いる塩基の
回収とを行う。
ｉｉｉ　）　　低温で極性溶媒の存在下、適当な希釈液
中のＣａまたはＭＯなどのアルカリ土類金属塩を用いる
ことによる第１中間体からのＰＤＲＮの沈澱 適当な待ち時間の後形成された沈澱を集め、ＥＤＴＡ型
のキレート化剤の存在下で塩化ナトリウムの高モル溶液
を用いて処理し、これを再び工程ｉの極性溶媒により沈
澱させる。
ｉｖ）　　室温または加熱時に、例えばＺｎの塩などの
重金属塩による第１中間体からのＰＤＲＮの沈このよう
にして形成された沈澱を、懸濁液をイオン交換樹脂カラ
ムを通過させることによって処理する。■程ｉに説明し
た極性溶媒を用いてこの沈澱の浸出を行う。
■）　イオン交換樹脂上へのＰＤＲＮの保持適当に希釈
した第１中間体を適当なイオン性樹脂上で浸出させるこ
とにより、この樹脂はＰＤＲＮを保持し、他の物質を排
除する（または他の物質の排除を伴う）つ樹脂を洗った
後、ＰＤＲＮを適当なｐＨとモル濃度の生理食塩水を用
いて溶出する。工程ｉに説明した極性溶媒を用いて溶出
物を沈澱させる。
ｖｉ）　　格子樹脂によるＰＤＲＮの分離例えば小分子
の排除を起こす種々の型の格子樹脂を使用する分子ふる
いによって、第１中間体からＰＤＲＮを回収できる。分
離はカラム上またはバルク中で行うことができる。排除
された液体はＰＤＲＮを含み、これを工程ｉに説明した
極性溶媒を用いて沈澱させる。
第２中間体または粗ＰＤＲＮと称される上記の６つの方
法によって得られた沈澱は、使用した方法に応じて、例
えば多糖（ヒアルロン酸、デルマタンｉｎ、コンドロイ
チン硫酸、ヘパリン）などの高分子量の他のポリマを種
々の吊含んでいる。
ＰＤＲＮはこれらから次の方法の精製によって分離でき
る。
この方法は更に次の工程に分割される。
ａ）　　ＰＤＲＮの精製 ＰＤＲＮの精製は、第２中間体を得るために使用した方
法とは無関係に必要である。更に詳しくは、精製の方法
は次のように行う。第２中間体の物質を水に溶解または
ゾル懸濁させ、第２中間体を用いて得られた水性ゾル懸
濁を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）の存在下で、マグ
ネシウム塩の１モル溶液と適量の低温極性溶媒とを用い
て処理する。形成された沈澱を集め、ナトリウムＥＤＴ
Ａ溶液に懸濁し、透析後、極性溶媒により再び沈澱させ
る。
ｂ）　ブリン性塩基アデニンおよびグアニンの部分的な
除去を伴う制御された脱ブリン化第２中間体の水性ゾル
懸濁に酢酸緩衝液（ｐｉ−１＝４．２）を用いて、適当
な時間の熱処理を行った。処理終了時に、Ｉ）Ｈを中性
付近の値に修正した後、ＰＤＲＮを極性溶媒により沈澱
させる。
Ｃ）　生物活性分子種の分別は、順に増加するモル濃度
のリン酸緩衝液中のヒドロキシアパタイトカラム上への
、部分脱ブリン化によって得られた生成物の特異的な吸
着によって行う。リン酸緩衝液のモル濃度は０．０２Ｍ
、ｐＨ＝７．２である。不活性断片は溶出される。モル
濃度０．１２Ｍでは−重らせんＰＤＲＮが溶出され、一
方、モル濃度０．４５Ｍではより強く吸着された二重ら
せんＰＤＲＮが溶出される。従って、リン酸緩衝液の０
．１モルと０．４５モルの間に溶出されたＰＤＲＮのみ
が活性である。
広範な透析と濃縮の後、この物質を極性溶媒（エタノー
ル　−　メタノール　−　アセトン）によって沈澱させ
るかまたは凍結乾燥させる。
・第１中間体の調製 １００ｋａのヒト胎盤を解凍し、流水を用いて洗浄し、
票帯と膜を除き、（ミンサまたはそれと等価のものを用
いて）軟塊とした。その後、それを、２．５Ｍ塩化ナト
リウムおよび０．０７Ｍチオサルフェートの溶液（４０
〜５０り）を用いてホモジナイズした。ｐＨを６に修正
した後、可溶性パパイン（Ｍｅｒｃｋ）を基質に対して
１％の割合で加え、この塊を５０℃に放置してたんばく
質分解させた。たんばく質分解終了後、ｐＨを５〜５．
５に修正し、これを沸騰させ熱ろ過した。得られた液体
（Ａ）をｐＨ７にした。これは第１中間体を構成する。
・第２中間体の調製 ｉ）　極性溶媒によるＰＤＲＮの沈澱 液体（Ａ）−第１中間体−を、２容のエタノール９５−
９７またはメタノールにより沈澱させ、遠心分離した。
得られた固体をエタノールまたはメタノールを用いて繰
返し洗浄し、真空中４０°Ｃで乾燥させた。これは第２
中間体を形成する。このような（エタノールまたはメタ
ノールによって得られた）第２中間体のＰＤＲＮ含有量
は３０％を超えない。
肖）　４級アンモニウム塩基によるＰＤＲＮの沈澱 生理食塩水濃度が０．２Ｍとなるまで希釈した液体（Ａ
）−第１中間体−を、過剰の４Ｕｉアンモニウム塩（Ｂ
ＱＡ）により５０℃で沈澱させ、数時間放置した。この
世（４級アンモニウム塩）を一つの試料について予備的
に測定し、使用したアンモニウム塩に応じて変化させた
。遠心分離の後得られた固体を、脱複合化させるに十分
な量（複合体の重量の約１０倍の容量を使用した。Ｖ／
Ｗ＝１０）の塩化ナトリウムの３Ｍ溶液にゾル懸濁させ
、２容のエタノールにより沈澱させた。遠心分離とエタ
ノールを用いた数回の洗浄の後得られた固体を、真空中
４０℃の温度で乾燥させた。このようにして得られた第
２中間体は６０〜７０％のＰＤＲＮを含有する。
ｉｉｉ　）　　アルカリ土類金屈塩によるＰＤＲＮの沈
澱 液体（Ａ）を室温冷却し、最終濃度が ０．００５Ｍ／ｆｆｉとなるようにリン酸緩衝液（ｐＨ
−７，８）を、更に濃度０．００５Ｍとなるように塩化
マグネシウムを添加して、ｐＨ＝７．８〜８とし、それ
から、これを０．７容のエタノールを用いて沈澱させ、
−２０℃で少なくとも０．５時間冷却し、遠心分離した
。１ｑられた固体をナトリウムＥＤＴＡの０．１Ｍ溶液
に！！濁し、まず流水を用いて透析し、それから熱願水
中で少なくとも２４時間透析した。透析の後、ゼラチン
状の懸濁を２容のエタノールを用いて沈めさせ、同じ溶
媒を用いて洗浄し、それからストーブ中真空下で４０℃
で乾燥させた。このような第２中間体のＰＤＲＮ含有量
は７０％である。
・ＰＤＲＮの精製 第２中間体を熱願水中に２％の濃度で懸濁させ、０゜０
０５Ｍｍ度となるまでリン酸緩衝液（ｐＨ７，８）を添
加した後、濃度が０．００６Ｍとなるまでの農の塩化マ
グネシウムと０．７容のエタノールを添加することによ
って、ＰＤＲＮをＭＱ塩として沈澱させた。−２０℃で
少なくとも０．５時間冷却した後、混合物を遠心分離し
た。
固体をナトリウムＥＤＴＡの０．１モル溶液にゾル懸濁
し、カレ（ＫＡＬＬＥ）透析試験管（径：３０−長さ：
２５：数量：１）中で、または、まず流水を用いそれか
ら熱温水（透析する液体の容積の２５〜３０倍）を用い
て浸透を変換する装置によって、少なくとも２４時間透
析した。透析した溶液を２容のエタノールを用いて沈澱
させ、遠心分離し、エタノールを用いて繰返し洗浄し、
真空中４０℃で乾燥させた。得られた生成物は８５〜９
０％のＰＤＲＮおよび９〜１０％の水分を含有した。１
）によって得られた中間体を用いる場合には、この操作
を少なくとも２回繰返す必要がある。
・ＰＤＲＮの脱ブリン化 精製したＰＤＲＮ粉末−１％濃度−を０．１Ｍの酢酸緩
衝液（ｐＨ＝４．２）に懸濁し、７０℃で２時間加熱し
た。流水を用いて冷却した後、ｐＨを７．２に修正し、
それからゾル懸濁を塩化ナトリウムを用いて塩化した後
、２容のエタノールを用いて沈澱させた。遠心分離の後
、固体をエタノールを用いて２〜３回洗浄し、真空中４
０℃で乾燥させた。
重量損失：５〜１０％ 抗補体活゛性の損失：重量損失以外に１０〜１２％ 制御された部分説ブリン化は１時間後０．８％のＧと０
．６％のＡの損失を起こした。従って、１００塩基当り
１．４塩基の全損失、つまり７５の全塩基毎に１つのブ
リンの喪失が起きた。
２つの欠失塩基の間のＤＮＡセグメントは平均して約４
．９５ｘ１０’ダルトンである。
腫瘍遺伝子をコードできる最小のＤＮＡセグメントは２
．３１ｘ１０’ダルトン、つまり３５０塩基である。
本発明の目的とする物質を形成する制御された脱ブリン
化は、フロゴシスの幾つかの化学媒体に対する阻害活性
、即時過敏症の幾つかの反応に対する阻害活性、異物に
よる白血球の移動と肉芽腫の誘導に対する阻害活性など
の補体阻害活性を維持するＰＯＲＮの能力を失うことな
く、かつ、ヒトの病理学では、放射治療または老人性ジ
ストロフィーによるサービコバジニテス（ＣｅｒＶｉＣ
Ｏ−ｖａｇｉｎｉｔｅｓ　）において、一連の外科的電
気透熱療法において、外反病とトランスフォーメーショ
ンの範囲において治療効果を有するＰＤＲＮの能力を失
うことなく、実際上腫瘍遺伝子とウィルス遺伝子との破
壊を生じる情報能力の損失を生成物に対して確実にする
。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）生物活性を有する実質的に純粋な非情報的ポリデ
    オキシリボヌクレオチド（以下、 ＰＤＲＮと称する）の生産方法であつて、 ａ）エモコリアル哺乳動物の胎盤により形成される出発
    物質を軟塊に還元する工程と、 ｂ）自己分解の過程の間に遊離されるＤＮＡの内性ヌク
    レアーゼを分解する作用を除くなどの熱不活性化の工程
    と、 ｃ）制御条件下でのたんぱく質分解の工程と、ｄ）水性
    部分による可溶性でない残基の消化物からの分離の工程
    と、 ｅ）固体形または液体形の４級塩基の添加により、また
    は２価金属を用いる塩化により、複合体を形成すること
    による液体からのＰＤＲＮの分離の工程と、 ｆ）アルカリ土類金属塩の溶液を用いる脱複合化または
    溶出の後のＰＤＲＮの精製の工程と、ｇ）情報能力（ウ
    ィルス−腫瘍遺伝子）を除去するための天然ＰＤＲＮの
    制御された部分脱ブリン化の工程と からなることを特徴とする非情報的ポリデオキシリボヌ
    クレオチドの生産方法。
  2. （２）工程ｆ中のＰＤＲＮの精製が、まず蒸溜水中への
    懸濁と、一定量のリン酸緩衝液の添加後の、低い温度と
    極性溶媒とによるマグネシウム塩の１モル溶液を用いる
    処理とを包含することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  3. （３）工程ｇ中のＰＤＲＮの制御された部分脱ブリン化
    が、まず酢酸緩衝液を用いる熱処理と、ｐＨを中性付近
    の値へ修正した後の極性溶媒による沈澱とを包含するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. （４）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項に記載する方法により生産される実質的に純粋な非
    情報的ポリデオキシリボヌクレオチドであつて、 ・試験管中での抗補体活性と、 ・試験管中でのフロゴシスの化学媒体に対する阻害活性
    と、 ・カラゲニンおよび異物によるフロゴシスに対する阻害
    活性と、 ・体中での白血球の移動に対する阻害活性と、・外科的
    電気透熱療法、外反病およびトランスフォーメーション
    の範囲による疾病、サービコバギニテスにおける治療活
    性と を有することを特徴とする非情報的ポリデオキシリボヌ
    クレオチド。
  5. （５）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項に記載する方法により生産される実質的に純粋な非
    情報的ポリデオキシリボヌクレオチドの、抗補体活性を
    得るための使用。
  6. （６）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項に記載する方法により生産される実質的に純粋な非
    情報的ポリデオキシリボヌクレオチドの、フロゴシスの
    化学媒体に対する阻害活性を得るための使用。
  7. （７）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項に記載する方法により生産される実質的に純粋な非
    情報的ポリデオキシリボヌクレオチドの、カラゲニンお
    よび異物によるフロゴシスに対する阻害活性を得るため
    の使用。
  8. （８）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項に記載する方法により生産される実質的に純粋な非
    情報的ポリデオキシリボヌクレオチドの、白血球の移動
    に対する阻害活性を得るための使用。
  9. （９）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項に記載する方法により生産される実質的に純粋な非
    情報的ポリデオキシリボヌクレオチドの、即時過敏症反
    応に対する阻害活性を得るための使用。
  10. （１０）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれ
    か１項に記載する方法により生産される実質的に純粋な
    非情報的ポリデオキシリボヌクレオチドの、外科的電気
    透熱療法、外反病およびトランスフォーメーションの範
    囲による疾病、サービコバギニテスにおける治療活性を
    得るための使用。
JP61300193A 1985-12-12 1986-12-18 生物活性を有する実質的に純粋な非情報的ポリデオキシリボヌクレオチドおよびその生産方法 Pending JPS62155293A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8568074A IT1187833B (it) 1985-12-12 1985-12-12 Procedimento per l ottenimento di polidesossiribonucleotidi non informazionali sostanzialmente puri e dotati di attivita biologiche e prodotto relativo
IT68074A/85 1985-12-19

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JPS62155293A true JPS62155293A (ja) 1987-07-10

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ID=11307651

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EP (1) EP0226254B1 (ja)
JP (1) JPS62155293A (ja)
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