JPS6216940B2 - - Google Patents
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- JPS6216940B2 JPS6216940B2 JP52123594A JP12359477A JPS6216940B2 JP S6216940 B2 JPS6216940 B2 JP S6216940B2 JP 52123594 A JP52123594 A JP 52123594A JP 12359477 A JP12359477 A JP 12359477A JP S6216940 B2 JPS6216940 B2 JP S6216940B2
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は式
（式中R1はフエニル、メトキシフエニル、イソブ
チルフエニル、置換シクロヘキシルフエニル、シ
クロヘキセニルフエニル、ハロゲンビフエニル、
ベンゾイルフエニル、メトキシナフチル、ジベン
ゾフラニル、メトキシフエノチアジニル又はハロ
ゲンカルボリニル基を意味し、R4は水素、メチ
ル、エチル、イソプロピル又はアリル基を意味
し、R5は水素又はメチル基を意味する） にて示されるカルボン酸誘導体の製法に係る。 本発明により製造される上記カルボン酸誘導体
を含めて、芳香族置換カルボン酸類が消炎鎮痛作
用、解熱作用乃至血液凝固（血栓）阻止作用を有
しており医薬として有用であることは特公昭40−
7491、同43−22297、同47−18105公報等に開示さ
れているように既に周知である。 然るに、医薬として有効であるにも拘らず斯か
る芳香族置換カルボン酸類は、従来一般には５乃
至７工程を経て製造されており工業的に不利であ
つた。 斯くて、本発明の主たる目的は、工程数を減じ
た工業的に有利なカルボン酸誘導体の新規製法を
提供することである。 本発明によれば、上記の式にて示されるカルボ
ン酸誘導体は、式 R1−CO−R2 （式中R1はフエニル、メトキシフエニル、イソブ
チルフエニル、置換シクロヘキシルフエニル、シ
クロヘキセニルフエニル、ハロゲンビフエニル、
ベンゾイルフエニル、メトキシナフチル、ジベン
ゾフラニル、メトキシフエノチアジニル又はハロ
ゲンカルボリニル基を意味し、R2はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル又はビニルエチル
基を意味する） にて示されるケトンと、式 R3−Ｈ （式中R3はジメチルアミノ、ピロリジル、ピペリ
ジル又はモルホリル基を意味する） にて示される第２級アミン化合物とを不活性溶媒
中脱水剤の存在において反応せしめ、生成する式 （式中R1及びR3は前記の意味を有し、R4は水素、
メチル、エチル、イソプロピル又はアリル基を意
味し、R5は水素又はメチル基を意味する） にて示されるエナミンを式 N3−Ａ （式中Ａはジメチルリン酸、ジエチルリン酸、ジ
フエニルリン酸、シアノ又はトシル基を意味す
る） にて示されるアジド化合物と反応せしめ、次いで
生成する式 （式中R1、R3、R4、R5及びＡは前記の意味を有す
る） にて示されるアミジンを加水分解することにより
製造される。 本発明方法の実施に際して使用される溶媒とし
ては、エナミン合成に際してはベンゼン又はトル
エンを、又アミジン合成に際しては酢酸エチル又
はテトラヒドロフランを、又アミジンの加水分解
に際してエチレングリコールを用いるのが好まし
い。 尚、本発明方法を実施する場合の中間生成物で
あるエナミン及びアミジンは共に好収率を以て得
られるが、アミジンへの変換即ちアジド化合物こ
とにジフエニル燐酸アジドによる１・３−双極性
付加−脱窒素転位反応に際しては不活性ガス、例
えばアルゴン気流下でこれを行なうことにより収
率が更に向上し、又エナミンの単離を行なわずに
連続的に処理を行なつた方が収率に於て若干有利
である。 次に、参考例及び実施例に関連して本発明方法
を更に詳細に説明する。 参考例 １ （エナミンの合成） プロピオフエノン9.38ｇと、ピロリジン14.93
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.99ｇとをベンゼ
ン50ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシ
ーブ4Aを用いコープの装置にて67時間に亘り還
流処理する。減圧下に溶媒を留去後、残渣を減圧
蒸留すれば79％の収率にてエナミン10.33ｇが得
られる。沸点101℃／３mmHg。 参考例 ２ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例１記載の方法により得たるエナミン1.01
ｇを酢酸エチル15ml中に溶解し、これにジフエニ
ル燐酸アジド（DPPA）1.65ｇを滴下する。混合
物を室温に於て１時間撹拌し、40℃に加熱して１
時間反応せしめた後に、２時間還流処理した。反
応溶液に酢酸エチル−ベンゼン（１：１混合物）
100mlを添加し、各30mlの５％クエン酸、水、飽
和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去する。残
渣をベンゼン−酢酸エチル（５：１混合物）の系
でシリカゲルカラムクロマトグラフイーすれば、
燐酸アミジン1.91ｇ（収率81％）が得られる。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すれば融点74〜76
℃の無色針状晶となる。 元素分析（C25H27N2O3P） 計算 C69.11 H6.26 N6.45 実測 C68.72 H6.53 N6.47 参考例 ３ 参考例２と同様にして、但し反応溶媒として酢
酸エチルの代りにテトラヒドロフランを用いた
処、所望生成物の収率は80％であつた。 参考例 ４ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） プロピオフエノン670mgと、ピロリジン1.07ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.07ｇとをトルエン
30ml中に溶解し、モレキユラーシーブ4Aを脱水
剤としてコープの装置にて40時間に亘り還流処理
する。減圧下に溶媒を留去し、DPPA1.65ｇとテ
トラヒドロフラン15mlとを添加しアルゴン気流下
室温に於て24時間撹拌する。然る後に、参考例２
に於けると同様の後処理を行なえば、燐酸アミジ
ン1.83ｇが得られる（ケトンよりの収率84％）。 参考例 ５ （エナミンの合成） プロピオフエノン5.36ｇと、モルホリン10.45
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.28ｇとをトルエ
ン30ml中に溶解し、参考例１と同様にして67時間
に亘り還流処理した後に、減圧下に溶媒を留去
し、残渣を減圧蒸留すれば、エナミン4.46ｇ（収
率50.9％）が得られる。沸点103℃／３mmHg。 参考例 ６ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例５記載の方法により得たるエナミン1.10
ｇとDPPA1.65ｇとを酢酸エチル15ml中に溶解
し、室温に於て１時間並びに55℃に於て15分間撹
拌した後に３時間に亘り還流処理する。参考例２
に於けると同様の後処理を行なえば、燐酸アミジ
ン1.54ｇ（収率63％）が得られる。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すれば、融点71〜73.5℃の無
色プリズム晶となる。 元素分析（C25H27N2O4P） 計算 C66.65 H6.04 N6.22 実測 C66.79 H6.12 N6.30 参考例 ７ プロピオフエノン2.68ｇと、ピペリジン5.30ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.14ｇとをトルエン
30ml中に溶解し、次いで参考例１と同様にして処
理すればエナミン2.50ｇ（収率50％）が得られ
る。沸点99.5〜100℃／３mmHg。 参考例 ８ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例７記載の方法により得たるエナミン1.09
ｇと、DPPA1.65ｇとを酢酸エチル15ml中に溶解
し、室温に於て１時間15分、50℃に於て30分間、
80℃に於て30分間撹拌した後に３時間に亘り還流
処理する。次いで参考例２と同様にして後処理す
れば、燐酸アミジン1.61ｇ（収率67％）が得られ
る。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すれ
ば、融点67〜69℃の無色柱状晶となる。 元素分析（C26H29N2O3P） 計算 C69.63 H6.52 N6.25 実測 C69.66 H6.60 N6.61 実施例 １ 参考例４記載の方法により得たるアミジン１・
303ｇ及び水酸化カリウム2.94ｇをエチレングリ
コール40ml中に溶解し、12時間に亘り還流処理す
る。反応混合物を水300mlにて稀釈し、炭酸ガス
を通じてPH約９となし、次いでエチルエーテルに
て洗浄する。水層を塩酸にて酸性となした後に酢
酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水
にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下に溶媒を留去すれば、ヒドラトロパ酸408mg
（収率91％）が得られる。 沸点103〜105℃／３mmHg。 参考例 ９ （ケトンの合成） ４−イソブチルプロピオフエノンの製造 メチレンクロリド36mlに塩化アルミニウム
10.56ｇを添加し、氷冷撹拌しつつプロピオニル
クロリド7.77ｇを20分間中に滴下する。得たる混
合物に、イソブチルベンゼン8.04ｇを１時間中に
滴下し、室温に於て２時間撹拌した後に一夜放置
する。氷120ｇと濃塩酸17mlとの混合物中に反応
溶液を注加し、メチレンクロリド層を分取し、水
層をクロロホルムにて抽出し、両抽出層を合併
し、水、２％水酸化ナトリウム水溶液及び水にて
順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下
に溶媒を留去する。残渣を減圧蒸溜すれば、目的
ケトン9.86ｇ（収率87％）が得られる。沸点86〜
87℃／0.3mmHg。 この化合物の２・４−ジニトロフエニルヒドラ
ゾンの融点は170〜171.5℃である。 元素分析（C19H22N4O4） 計算 C61.61 H5.99 N15.13 実測 C61.72 H6.03 N14.85 参考例 10 （エナミンの合成） 参考例９記載の方法により得たる４−イソブチ
ルプロピオフエノン3.80ｇと、ピロリジン4.27ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.28ｇとを乾燥ベン
ゼン40ml中に溶解し、モレキユラーシーブ−4A
を脱水剤として用いてコープの装置にて50時間に
亘り還流処理する。減圧下に溶媒を留去した後
に、残渣を減圧蒸留すればエナミン3.84ｇ（収率
79％）が得られる。沸点112〜114℃／0.4mmHg。 参考例 11 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例10記載の方法により得たるエナミン1.22
ｇとDPPA1.65ｇとをテトラヒドロフラン15ml中
に溶解し、室温に於て１時間及び40℃に於て１時
間撹拌した後に２時間に亘つて還流処理する。然
る後に、参考例２と同様の後処理を行なえば、粘
稠オイルとして燐酸アミジン1.87ｇ（収率76％）
が得られる。 元素分析（C29H35N2O3P） 計算 C71.00 H7.19 N5.71 実測 C71.01 H7.20 N5.76 参考例 12 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例９記載の方法により得たる４−イソブチ
ルプロピオフエノン0.95ｇと、ピロリジン1.07ｇ
と三弗化硼素エーテラートとをベンゼン60ml中に
溶解し、次いで参考例10に記載のようにして反応
せしめる。反応混合物より溶媒を減圧下に留去
し、残渣にテトラヒドロフラン15mlを添加し、
DPPA1.65ｇを撹拌添加し、室温に於て１時間且
つ40℃に於て１時間撹拌し、得たる混合物を更に
２時間還流処理する。然る後、参考例２に於ける
と同様にして後処理を行なえば、所望のアミジン
1.83ｇ（収率75％）が得られる。 参考例 13 （アミジンの合成） 参考例12記載の方法に於て、反応をアルゴン気
流下で行なえば、アミジン1.91ｇ（収率78％）が
得られる。 実施例 ２ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例12又は13記載の方法により得たるアミジ
ン1.473ｇと水酸化カリウム2.95ｇとをエチレン
グリコール35ml中に溶解し12時間に亘り還流処理
する。然る後に実施例１に於けると同様な後処理
を行なえば所望のイブプロフエン489mg（収率79
％）が得られる。これを石油ベンジンより再結晶
すれば、融点74〜75℃の無色針状晶となる（文献
値によれば−小暮等Agr.Biol.Chem第39巻、第
1427頁、1975年−この化合物の融点は75〜76.5℃
である）。 参考例 14 （エナミンの合成） 原料ケトン6.43ｇと、ピロリジン6.40ｇと、三
弗化硼素エーテラート0.43ｇとをベンゼン50ml中
に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシーブ4A
を用いコープの装置にて68時間に亘り還流処理す
る。減圧下に溶媒を留去した後残渣を減圧蒸溜す
れば所望エナミン5.25ｇ（収率65％）が得られ
る。沸点148〜152℃／0.2mmHg。 参考例 15 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例14記載の方法により得たるエナミン1.07
ｇとDPPA1.32ｇとをテトラヒドロフラン12ml中
に溶解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間、
40℃に於て２時間且つ50℃に於て１時間に亘り撹
拌処理する。然る後に反応混合物を参考例２に於
けると同様に後処理を行なえば所望のアミジン
1.33ｇ（収率65％）が得られる。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶すれば、融点102.5〜105
℃の無色針状晶となる。 元素分析（C30H31N2O3P） 計算 C70.02 H6.07 N5.45 実測 C70.18 H6.28 N5.52 参考例 16 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料ケトン1.07ｇと、ピロリジン1.07ｇと三弗
化硼素エーテラート0.07ｇとを参考例14に於ける
と同様に処理して反応せしめた後に、減圧下に反
応混合物より溶媒を留去し、アルゴン気流下に残
渣にテトラヒドロフラン15mlとDPPA1.65ｇとを
添加し、室温に於て11時間且つ40℃に於て１時間
撹拌し次いで２時間に亘り還流処理する。然る
後、参考例２に於けると同様に後処理を行なえ
ば、所望のアミジン2.10ｇ（原料ケトンよりの収
率82％）が得られる。 実施例 ３ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例15又は16記載の方法により得たるアミジ
ン515mgと水酸化カリウム0.35ｇとをエチレング
リコール10ml中に溶解し８時間に亘り還流処理す
る。反応混合物を実施例１に於けると同様に処理
すれば83％収率にて粗生成物が得られ、これを更
にクロロホルム−メタノール−酢酸（200：10：
１）の系でシリカゲルカラムクロマトグラフイー
すれば無色針状晶として所望のナプロキセンが
157mg（収率71％）得られる。融点151.5〜152.5
℃。 参考例 17 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料ケトン601mgと、ピロリジン640mgと、三弗
化硼素エーテラート40mgとをトルエン30ml中に溶
解し、脱水剤としてモレキユラーシーブ4Aを用
い、アルゴン気流下にコープの装置にて42時間に
亘り還流処理する。減圧下に溶媒を留去し、テト
ラヒドロフラン９ml及びDPPA990mgを添加し、
アルゴン気流下に室温に於て１時間且つ40℃に於
て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還流処理す
る。反応混合物を次いで参考例２に於けると同様
にして後処理すれば、無色粘稠油状物としての所
望のアミジン1.11ｇ（原料ケトンよりの収率71
％）が得られる。 実施例 ４ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例17記載の方法により得たるアミジン825
mgと水酸化カリウム1.57ｇとをエチレングリコー
ル30ml中に溶解し７時間に亘り還流処理する。然
る後、反応混合物を実施例１に於けると同様にし
て後処理すれば、所望の２−（２−ジベンゾフリ
ル）−プロピオン酸345mg（収率92％）が得られ
る。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すれ
ば、融点141〜142.5℃の無色針状晶となる。 参考例 18 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料エナミン（１−〔１−（３−ベンゾイルフエ
ニル）１−プロペニル〕ピロリジン）0.71ｇと、
DPPA0.81ｇとをテトラヒドロフラン7.5ml中に溶
解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間及び40
℃に於て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還流処
理する。反応混合物をヘキサン−酢酸エチル
（１：３混合物）の系でシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーする以外は参考例２に於けると同様
に後処理すれば所望の燐酸アミジン0.93ｇ（収率
72％）が得られる。 IRスペクトル：νＫＢｒ ｎａｘcm-11656（Ｃ＝Ｏ）1559
、
1484、1241、1196、918 NMRスペクトル：δppm、（CDCl3）
チルフエニル、置換シクロヘキシルフエニル、シ
クロヘキセニルフエニル、ハロゲンビフエニル、
ベンゾイルフエニル、メトキシナフチル、ジベン
ゾフラニル、メトキシフエノチアジニル又はハロ
ゲンカルボリニル基を意味し、R4は水素、メチ
ル、エチル、イソプロピル又はアリル基を意味
し、R5は水素又はメチル基を意味する） にて示されるカルボン酸誘導体の製法に係る。 本発明により製造される上記カルボン酸誘導体
を含めて、芳香族置換カルボン酸類が消炎鎮痛作
用、解熱作用乃至血液凝固（血栓）阻止作用を有
しており医薬として有用であることは特公昭40−
7491、同43−22297、同47−18105公報等に開示さ
れているように既に周知である。 然るに、医薬として有効であるにも拘らず斯か
る芳香族置換カルボン酸類は、従来一般には５乃
至７工程を経て製造されており工業的に不利であ
つた。 斯くて、本発明の主たる目的は、工程数を減じ
た工業的に有利なカルボン酸誘導体の新規製法を
提供することである。 本発明によれば、上記の式にて示されるカルボ
ン酸誘導体は、式 R1−CO−R2 （式中R1はフエニル、メトキシフエニル、イソブ
チルフエニル、置換シクロヘキシルフエニル、シ
クロヘキセニルフエニル、ハロゲンビフエニル、
ベンゾイルフエニル、メトキシナフチル、ジベン
ゾフラニル、メトキシフエノチアジニル又はハロ
ゲンカルボリニル基を意味し、R2はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル又はビニルエチル
基を意味する） にて示されるケトンと、式 R3−Ｈ （式中R3はジメチルアミノ、ピロリジル、ピペリ
ジル又はモルホリル基を意味する） にて示される第２級アミン化合物とを不活性溶媒
中脱水剤の存在において反応せしめ、生成する式 （式中R1及びR3は前記の意味を有し、R4は水素、
メチル、エチル、イソプロピル又はアリル基を意
味し、R5は水素又はメチル基を意味する） にて示されるエナミンを式 N3−Ａ （式中Ａはジメチルリン酸、ジエチルリン酸、ジ
フエニルリン酸、シアノ又はトシル基を意味す
る） にて示されるアジド化合物と反応せしめ、次いで
生成する式 （式中R1、R3、R4、R5及びＡは前記の意味を有す
る） にて示されるアミジンを加水分解することにより
製造される。 本発明方法の実施に際して使用される溶媒とし
ては、エナミン合成に際してはベンゼン又はトル
エンを、又アミジン合成に際しては酢酸エチル又
はテトラヒドロフランを、又アミジンの加水分解
に際してエチレングリコールを用いるのが好まし
い。 尚、本発明方法を実施する場合の中間生成物で
あるエナミン及びアミジンは共に好収率を以て得
られるが、アミジンへの変換即ちアジド化合物こ
とにジフエニル燐酸アジドによる１・３−双極性
付加−脱窒素転位反応に際しては不活性ガス、例
えばアルゴン気流下でこれを行なうことにより収
率が更に向上し、又エナミンの単離を行なわずに
連続的に処理を行なつた方が収率に於て若干有利
である。 次に、参考例及び実施例に関連して本発明方法
を更に詳細に説明する。 参考例 １ （エナミンの合成） プロピオフエノン9.38ｇと、ピロリジン14.93
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.99ｇとをベンゼ
ン50ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシ
ーブ4Aを用いコープの装置にて67時間に亘り還
流処理する。減圧下に溶媒を留去後、残渣を減圧
蒸留すれば79％の収率にてエナミン10.33ｇが得
られる。沸点101℃／３mmHg。 参考例 ２ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例１記載の方法により得たるエナミン1.01
ｇを酢酸エチル15ml中に溶解し、これにジフエニ
ル燐酸アジド（DPPA）1.65ｇを滴下する。混合
物を室温に於て１時間撹拌し、40℃に加熱して１
時間反応せしめた後に、２時間還流処理した。反
応溶液に酢酸エチル−ベンゼン（１：１混合物）
100mlを添加し、各30mlの５％クエン酸、水、飽
和食塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去する。残
渣をベンゼン−酢酸エチル（５：１混合物）の系
でシリカゲルカラムクロマトグラフイーすれば、
燐酸アミジン1.91ｇ（収率81％）が得られる。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すれば融点74〜76
℃の無色針状晶となる。 元素分析（C25H27N2O3P） 計算 C69.11 H6.26 N6.45 実測 C68.72 H6.53 N6.47 参考例 ３ 参考例２と同様にして、但し反応溶媒として酢
酸エチルの代りにテトラヒドロフランを用いた
処、所望生成物の収率は80％であつた。 参考例 ４ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） プロピオフエノン670mgと、ピロリジン1.07ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.07ｇとをトルエン
30ml中に溶解し、モレキユラーシーブ4Aを脱水
剤としてコープの装置にて40時間に亘り還流処理
する。減圧下に溶媒を留去し、DPPA1.65ｇとテ
トラヒドロフラン15mlとを添加しアルゴン気流下
室温に於て24時間撹拌する。然る後に、参考例２
に於けると同様の後処理を行なえば、燐酸アミジ
ン1.83ｇが得られる（ケトンよりの収率84％）。 参考例 ５ （エナミンの合成） プロピオフエノン5.36ｇと、モルホリン10.45
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.28ｇとをトルエ
ン30ml中に溶解し、参考例１と同様にして67時間
に亘り還流処理した後に、減圧下に溶媒を留去
し、残渣を減圧蒸留すれば、エナミン4.46ｇ（収
率50.9％）が得られる。沸点103℃／３mmHg。 参考例 ６ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例５記載の方法により得たるエナミン1.10
ｇとDPPA1.65ｇとを酢酸エチル15ml中に溶解
し、室温に於て１時間並びに55℃に於て15分間撹
拌した後に３時間に亘り還流処理する。参考例２
に於けると同様の後処理を行なえば、燐酸アミジ
ン1.54ｇ（収率63％）が得られる。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すれば、融点71〜73.5℃の無
色プリズム晶となる。 元素分析（C25H27N2O4P） 計算 C66.65 H6.04 N6.22 実測 C66.79 H6.12 N6.30 参考例 ７ プロピオフエノン2.68ｇと、ピペリジン5.30ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.14ｇとをトルエン
30ml中に溶解し、次いで参考例１と同様にして処
理すればエナミン2.50ｇ（収率50％）が得られ
る。沸点99.5〜100℃／３mmHg。 参考例 ８ （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例７記載の方法により得たるエナミン1.09
ｇと、DPPA1.65ｇとを酢酸エチル15ml中に溶解
し、室温に於て１時間15分、50℃に於て30分間、
80℃に於て30分間撹拌した後に３時間に亘り還流
処理する。次いで参考例２と同様にして後処理す
れば、燐酸アミジン1.61ｇ（収率67％）が得られ
る。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すれ
ば、融点67〜69℃の無色柱状晶となる。 元素分析（C26H29N2O3P） 計算 C69.63 H6.52 N6.25 実測 C69.66 H6.60 N6.61 実施例 １ 参考例４記載の方法により得たるアミジン１・
303ｇ及び水酸化カリウム2.94ｇをエチレングリ
コール40ml中に溶解し、12時間に亘り還流処理す
る。反応混合物を水300mlにて稀釈し、炭酸ガス
を通じてPH約９となし、次いでエチルエーテルに
て洗浄する。水層を塩酸にて酸性となした後に酢
酸エチルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水
にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下に溶媒を留去すれば、ヒドラトロパ酸408mg
（収率91％）が得られる。 沸点103〜105℃／３mmHg。 参考例 ９ （ケトンの合成） ４−イソブチルプロピオフエノンの製造 メチレンクロリド36mlに塩化アルミニウム
10.56ｇを添加し、氷冷撹拌しつつプロピオニル
クロリド7.77ｇを20分間中に滴下する。得たる混
合物に、イソブチルベンゼン8.04ｇを１時間中に
滴下し、室温に於て２時間撹拌した後に一夜放置
する。氷120ｇと濃塩酸17mlとの混合物中に反応
溶液を注加し、メチレンクロリド層を分取し、水
層をクロロホルムにて抽出し、両抽出層を合併
し、水、２％水酸化ナトリウム水溶液及び水にて
順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下
に溶媒を留去する。残渣を減圧蒸溜すれば、目的
ケトン9.86ｇ（収率87％）が得られる。沸点86〜
87℃／0.3mmHg。 この化合物の２・４−ジニトロフエニルヒドラ
ゾンの融点は170〜171.5℃である。 元素分析（C19H22N4O4） 計算 C61.61 H5.99 N15.13 実測 C61.72 H6.03 N14.85 参考例 10 （エナミンの合成） 参考例９記載の方法により得たる４−イソブチ
ルプロピオフエノン3.80ｇと、ピロリジン4.27ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.28ｇとを乾燥ベン
ゼン40ml中に溶解し、モレキユラーシーブ−4A
を脱水剤として用いてコープの装置にて50時間に
亘り還流処理する。減圧下に溶媒を留去した後
に、残渣を減圧蒸留すればエナミン3.84ｇ（収率
79％）が得られる。沸点112〜114℃／0.4mmHg。 参考例 11 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例10記載の方法により得たるエナミン1.22
ｇとDPPA1.65ｇとをテトラヒドロフラン15ml中
に溶解し、室温に於て１時間及び40℃に於て１時
間撹拌した後に２時間に亘つて還流処理する。然
る後に、参考例２と同様の後処理を行なえば、粘
稠オイルとして燐酸アミジン1.87ｇ（収率76％）
が得られる。 元素分析（C29H35N2O3P） 計算 C71.00 H7.19 N5.71 実測 C71.01 H7.20 N5.76 参考例 12 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例９記載の方法により得たる４−イソブチ
ルプロピオフエノン0.95ｇと、ピロリジン1.07ｇ
と三弗化硼素エーテラートとをベンゼン60ml中に
溶解し、次いで参考例10に記載のようにして反応
せしめる。反応混合物より溶媒を減圧下に留去
し、残渣にテトラヒドロフラン15mlを添加し、
DPPA1.65ｇを撹拌添加し、室温に於て１時間且
つ40℃に於て１時間撹拌し、得たる混合物を更に
２時間還流処理する。然る後、参考例２に於ける
と同様にして後処理を行なえば、所望のアミジン
1.83ｇ（収率75％）が得られる。 参考例 13 （アミジンの合成） 参考例12記載の方法に於て、反応をアルゴン気
流下で行なえば、アミジン1.91ｇ（収率78％）が
得られる。 実施例 ２ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例12又は13記載の方法により得たるアミジ
ン1.473ｇと水酸化カリウム2.95ｇとをエチレン
グリコール35ml中に溶解し12時間に亘り還流処理
する。然る後に実施例１に於けると同様な後処理
を行なえば所望のイブプロフエン489mg（収率79
％）が得られる。これを石油ベンジンより再結晶
すれば、融点74〜75℃の無色針状晶となる（文献
値によれば−小暮等Agr.Biol.Chem第39巻、第
1427頁、1975年−この化合物の融点は75〜76.5℃
である）。 参考例 14 （エナミンの合成） 原料ケトン6.43ｇと、ピロリジン6.40ｇと、三
弗化硼素エーテラート0.43ｇとをベンゼン50ml中
に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシーブ4A
を用いコープの装置にて68時間に亘り還流処理す
る。減圧下に溶媒を留去した後残渣を減圧蒸溜す
れば所望エナミン5.25ｇ（収率65％）が得られ
る。沸点148〜152℃／0.2mmHg。 参考例 15 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例14記載の方法により得たるエナミン1.07
ｇとDPPA1.32ｇとをテトラヒドロフラン12ml中
に溶解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間、
40℃に於て２時間且つ50℃に於て１時間に亘り撹
拌処理する。然る後に反応混合物を参考例２に於
けると同様に後処理を行なえば所望のアミジン
1.33ｇ（収率65％）が得られる。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶すれば、融点102.5〜105
℃の無色針状晶となる。 元素分析（C30H31N2O3P） 計算 C70.02 H6.07 N5.45 実測 C70.18 H6.28 N5.52 参考例 16 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料ケトン1.07ｇと、ピロリジン1.07ｇと三弗
化硼素エーテラート0.07ｇとを参考例14に於ける
と同様に処理して反応せしめた後に、減圧下に反
応混合物より溶媒を留去し、アルゴン気流下に残
渣にテトラヒドロフラン15mlとDPPA1.65ｇとを
添加し、室温に於て11時間且つ40℃に於て１時間
撹拌し次いで２時間に亘り還流処理する。然る
後、参考例２に於けると同様に後処理を行なえ
ば、所望のアミジン2.10ｇ（原料ケトンよりの収
率82％）が得られる。 実施例 ３ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例15又は16記載の方法により得たるアミジ
ン515mgと水酸化カリウム0.35ｇとをエチレング
リコール10ml中に溶解し８時間に亘り還流処理す
る。反応混合物を実施例１に於けると同様に処理
すれば83％収率にて粗生成物が得られ、これを更
にクロロホルム−メタノール−酢酸（200：10：
１）の系でシリカゲルカラムクロマトグラフイー
すれば無色針状晶として所望のナプロキセンが
157mg（収率71％）得られる。融点151.5〜152.5
℃。 参考例 17 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料ケトン601mgと、ピロリジン640mgと、三弗
化硼素エーテラート40mgとをトルエン30ml中に溶
解し、脱水剤としてモレキユラーシーブ4Aを用
い、アルゴン気流下にコープの装置にて42時間に
亘り還流処理する。減圧下に溶媒を留去し、テト
ラヒドロフラン９ml及びDPPA990mgを添加し、
アルゴン気流下に室温に於て１時間且つ40℃に於
て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還流処理す
る。反応混合物を次いで参考例２に於けると同様
にして後処理すれば、無色粘稠油状物としての所
望のアミジン1.11ｇ（原料ケトンよりの収率71
％）が得られる。 実施例 ４ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例17記載の方法により得たるアミジン825
mgと水酸化カリウム1.57ｇとをエチレングリコー
ル30ml中に溶解し７時間に亘り還流処理する。然
る後、反応混合物を実施例１に於けると同様にし
て後処理すれば、所望の２−（２−ジベンゾフリ
ル）−プロピオン酸345mg（収率92％）が得られ
る。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すれ
ば、融点141〜142.5℃の無色針状晶となる。 参考例 18 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料エナミン（１−〔１−（３−ベンゾイルフエ
ニル）１−プロペニル〕ピロリジン）0.71ｇと、
DPPA0.81ｇとをテトラヒドロフラン7.5ml中に溶
解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間及び40
℃に於て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還流処
理する。反応混合物をヘキサン−酢酸エチル
（１：３混合物）の系でシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーする以外は参考例２に於けると同様
に後処理すれば所望の燐酸アミジン0.93ｇ（収率
72％）が得られる。 IRスペクトル：νＫＢｒ ｎａｘcm-11656（Ｃ＝Ｏ）1559
、
1484、1241、1196、918 NMRスペクトル：δppm、（CDCl3）
【表】
実施例 ５
（式中Phはフエニル基を意味する）
参考例18記載の方法により得たるアミジン423
mgと水酸化カリウム0.77ｇをエチレングリコール
15ml中に溶解し、６時間還流処理する。反応混合
物を水200mlにあけ、炭酸ガスを吹き込みPH約９
としエチルエーテル50mlで５回洗浄後、水層を濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチル50mlで４回抽出す
る。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧蒸留して
得られた残渣をクロマトグラフイにより精製する
ことによつて粗酸139mgが得られた。アセトン5.5
ml中に粗酸を溶解しジヨーンズ試薬（E.R.H.
Jones J.Chem.Soc.1953.2548）を溶液が青黄色
から赤黄色に変わるまで滴下する。そして少量の
イソプロパノールを液の色が無色になるまで加え
る。更にクロロホルム190mlに溶解し、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去すると無色粘稠な油状物として目的の酸
123mgが得られる（収率：62％）。 IRスペクトル：νｃａｐ ｎａｘcm-11730、1705（−
COOH）、1655
mgと水酸化カリウム0.77ｇをエチレングリコール
15ml中に溶解し、６時間還流処理する。反応混合
物を水200mlにあけ、炭酸ガスを吹き込みPH約９
としエチルエーテル50mlで５回洗浄後、水層を濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチル50mlで４回抽出す
る。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧蒸留して
得られた残渣をクロマトグラフイにより精製する
ことによつて粗酸139mgが得られた。アセトン5.5
ml中に粗酸を溶解しジヨーンズ試薬（E.R.H.
Jones J.Chem.Soc.1953.2548）を溶液が青黄色
から赤黄色に変わるまで滴下する。そして少量の
イソプロパノールを液の色が無色になるまで加え
る。更にクロロホルム190mlに溶解し、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去すると無色粘稠な油状物として目的の酸
123mgが得られる（収率：62％）。 IRスペクトル：νｃａｐ ｎａｘcm-11730、1705（−
COOH）、1655
【式】
NMRスペクトル：δppm、（CDCl3）
1.50（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）
3.76（1H、ｑ、Ｊ＝6.6Hz）
7.2〜7.75（9H、ｍ）
11.29（1H、broad）
参考例 19
（アミジンの合成）
（式中Phはフエニル基を意味する）
原料エナミン（１−〔１−（２−フルオロ−４−
ビフエニル）−１−プロペニル〕ピロリジン531mg
と、DPPA0.62ｇとをテトラヒドロフラン６ml中
に溶解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間及
び40℃に於て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還
流処理する。反応混合物をヘキサン−酢酸エチル
（１：３混合物）の系でシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーする以外は参考例２に於けると同様
に後処理すれば所望の燐酸アミジン674ｇ（収率
68％）が得られる。酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶すれば融点70〜73℃の無色パウダーとなる。 NMRスペクトル：δppm、CDCl3
ビフエニル）−１−プロペニル〕ピロリジン531mg
と、DPPA0.62ｇとをテトラヒドロフラン６ml中
に溶解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間及
び40℃に於て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還
流処理する。反応混合物をヘキサン−酢酸エチル
（１：３混合物）の系でシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーする以外は参考例２に於けると同様
に後処理すれば所望の燐酸アミジン674ｇ（収率
68％）が得られる。酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶すれば融点70〜73℃の無色パウダーとなる。 NMRスペクトル：δppm、CDCl3
【表】
元素分析（C31H30N2O3FP）
計算 C70.44 H5.72 N5.30
実測 C70.34 H5.95 N5.08
実施例 ６
（式中Phはフエニル基を意味する）
参考例19記載の方法により得たるアミジン528
mgと水酸化カリウム0.3ｇをエチレングリコール
10mlに溶解し、８時間還流する。反応混合物を実
施例１記載の如く処理することにより目的の酸73
mgが得られた（収量：30％）。この粗酸をエチル
アセトン−ヘキサンから再結晶すると融点113〜
114℃の無色の結晶が得られた。 参考例 20 （エナミンの合成） ｎ−ブチロフエノン4.44ｇと、ピロリジン6.40
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.43ｇとをトルエ
ン50ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシ
ーブ4Aを用いコープの装置にて47時間に亘り還
流処理する。減圧下に溶媒を留去した後に、残渣
を減圧蒸溜すれば、淡黄色油状物として所望のエ
ナミン4.66ｇ（収率77％）が得られる。沸点106
〜108℃／４mmHg。 参考例 21 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例20記載の方法により得たるエナミン1.01
ｇとDPPA1.65ｇとをテトラヒドロフラン15ml中
に溶解し、室温に於て１時間且つ40℃に於て１時
間撹拌した後に２時間に亘り還流処理する。然る
後に、参考例２に於けると同様に後処理を行なえ
ば、所望のアミジン1.67ｇ（収率74％）が得られ
る。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶せし
めれば、融点83〜85℃の無色柱状晶となる。 元素分析（C26H29N2O3P） 計算 C69.63 H6.52 N6.25 実測 C69.80 H6.49 N6.25 参考例 22 （アミジンの合成） 参考例21記載の方法に於て、反応をアルゴン気
流下に於て行なうことにより所望のアミジン1.84
ｇ（収率82％）が得られる。 参考例 23 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） ｎ−ブチロフエノン0.74ｇと、ピロリジン1.07
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.07ｇとをベンゼ
ン50ml中に溶解し、参考例20に於けると同様に反
応せしめ、次いで溶媒を減圧下に留去して得た残
渣にアルゴン気流下テトラヒドロフラン15ml及び
DPPA1.65ｇを添加して参考例21に於けると同様
に反応せしめ且つ後処理を行なえば、所望のアミ
ジン1.81ｇ（原料ケトンよりの収率81％）が得ら
れる。 実施例 ７ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例21、22、又は23記載の方法により得たる
アミジン0.45ｇと水酸化カリウム1.00ｇとをエチ
レングリコール20mlに溶解し、６時間還流する。
反応混合物を水200mlにあけ炭酸ガスを吹き込み
PH約９とし、エチルエーテル50mlで５回洗浄後水
層を濃塩酸で酸性にし酢酸エチル50mlで４回抽出
する。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧留去して
得られた残渣をクロマトグラフイにより精製する
ことによつて融点が42〜43℃の目的の２−フエニ
ル酪酸0.15ｇ（収率91％）を得る。 参考例 24 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料エナミン〔J.Org.Chem第32巻第213頁
（1967）記載の方法により調製〕805mgと、
DPPA1.32ｇとをテトラヒドロフラン12ml中に溶
解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間且つ40
℃において１時間撹拌し次いで２時間に亘り還流
処理する。反応混合物を参考例２に於けると同様
にして後処理すれば、所望のアミジン1.25ｇ（収
率70％）が得られる。これを酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶すれば、融点87〜88.5℃の無色針状
晶となる。 元素分析（C26H29N2O3P） 計算 C69.63 H6.52 N6.25 実測 C69.56 H6.57 N6.31 実施例 ８ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例24記載の方法により得たるアミジン0.45
ｇと水酸化カリウム1.00ｇとをエチレングリコー
ル20mlに溶解し、６時間還流する。以上実施例７
の如く後処理することにより融点75〜77.5℃の目
的の２−メチル−２−フエニルプロピオン酸
0.165ｇ（収率定量的）を得る。 参考例 25 （エナミンの合成） ４−ペンテノフエノン1.60ｇと、ピロリジン
2.13ｇと、三弗化硼素エーテラート0.14ｇとをト
ルエン50ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラ
ーシーブ4Aを用いコープの装置にて46時間に亘
り還流処理した後に、減圧下に溶媒を留去し残渣
を減圧蒸留すれば、所望のエナミン1.68ｇ（収率
79％）が得られる。沸点80〜84℃／0.15mmHg。 参考例 26 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例25記載の方法により得たるエナミン1.07
ｇとDPPA1.65ｇとをテトラヒドロフラン15ml中
に溶解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間且
つ40℃に於て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還
流処理する。然る後、参考例２に於けると同様に
後処理すれば、所望のアミジン1.84ｇ（収率80
％）が得られる。 実施例 ９ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例26記載の方法により得たるアミジン0.46
ｇと水酸化カリウム1.00ｇとをエチレングリコー
ル20mlに溶解し、６時間還流する。以上実施例７
の如く後処理することにより融点34℃の目的の２
−アリルフエニル酢酸0.16ｇ（収率91％）を得
る。 参考例 27 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） アセトフエノン0.60ｇと、ピロリジン1.07ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.07ｇとをトルエン
30ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシー
ブ4Aを用いコープの装置にてアルゴン気流下に
18時間還流処理する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に無水テトラヒドロフラン15ml及びDPPA1.65
ｇを添加し、アルゴン気流下に室温に於て24時間
撹拌して反応せしめ、次いで参考例２に於けると
同様に後処理すれば、所望のアミジン101mg（原
料アセトフエノンよりの収率５％）が得られる。 参考例 28 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） ４−メトキシアセトフエノン0.751ｇと、ピロ
リジン1.07ｇと、三弗化硼素エーテラート0.03ｇ
とをトルエン30ml中に溶解し、実施例28に於ける
と同様に反応せしめ、次いで減圧下に溶媒を留去
した後にDPPA1.65ｇ及びテトラヒドロフラン15
mlを添加し参考例27に於けると同様に反応せしめ
且つ後処理を行なえば、所望のアミジン245mg
（原料メトキシアセトフエノンよりの収率11％）
が得られる。 参考例27及び28で得られたアミジンを加水分解
することにより、また出発物質としてのケトン体
を変えることにより、エナミン、アミジンを経由
して次のカルボン酸誘導体を得ることができる。 Γフエニル酢酸（融点75.5〜76.5℃） Γパラ−メトキシフエニル酢酸（融点85〜86℃） Γ２−〔（２−メチルシクロヘキシル）−４−フエ
ニル〕プロピオン酸（融点72.5〜73.5℃） Γ２−〔４−（１−シクロヘキセニル）−フエニ
ル〕プロピオン酸（融点105〜106℃） Γ２−（10−メチル−７−メトキシ−２−フエノ
チアジニル）プロピオン酸（融点124〜125℃） Γ６−クロロ−２−メチル−9H−カルバゾール
−２−酢酸（融点197〜198℃）
mgと水酸化カリウム0.3ｇをエチレングリコール
10mlに溶解し、８時間還流する。反応混合物を実
施例１記載の如く処理することにより目的の酸73
mgが得られた（収量：30％）。この粗酸をエチル
アセトン−ヘキサンから再結晶すると融点113〜
114℃の無色の結晶が得られた。 参考例 20 （エナミンの合成） ｎ−ブチロフエノン4.44ｇと、ピロリジン6.40
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.43ｇとをトルエ
ン50ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシ
ーブ4Aを用いコープの装置にて47時間に亘り還
流処理する。減圧下に溶媒を留去した後に、残渣
を減圧蒸溜すれば、淡黄色油状物として所望のエ
ナミン4.66ｇ（収率77％）が得られる。沸点106
〜108℃／４mmHg。 参考例 21 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例20記載の方法により得たるエナミン1.01
ｇとDPPA1.65ｇとをテトラヒドロフラン15ml中
に溶解し、室温に於て１時間且つ40℃に於て１時
間撹拌した後に２時間に亘り還流処理する。然る
後に、参考例２に於けると同様に後処理を行なえ
ば、所望のアミジン1.67ｇ（収率74％）が得られ
る。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶せし
めれば、融点83〜85℃の無色柱状晶となる。 元素分析（C26H29N2O3P） 計算 C69.63 H6.52 N6.25 実測 C69.80 H6.49 N6.25 参考例 22 （アミジンの合成） 参考例21記載の方法に於て、反応をアルゴン気
流下に於て行なうことにより所望のアミジン1.84
ｇ（収率82％）が得られる。 参考例 23 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） ｎ−ブチロフエノン0.74ｇと、ピロリジン1.07
ｇと、三弗化硼素エーテラート0.07ｇとをベンゼ
ン50ml中に溶解し、参考例20に於けると同様に反
応せしめ、次いで溶媒を減圧下に留去して得た残
渣にアルゴン気流下テトラヒドロフラン15ml及び
DPPA1.65ｇを添加して参考例21に於けると同様
に反応せしめ且つ後処理を行なえば、所望のアミ
ジン1.81ｇ（原料ケトンよりの収率81％）が得ら
れる。 実施例 ７ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例21、22、又は23記載の方法により得たる
アミジン0.45ｇと水酸化カリウム1.00ｇとをエチ
レングリコール20mlに溶解し、６時間還流する。
反応混合物を水200mlにあけ炭酸ガスを吹き込み
PH約９とし、エチルエーテル50mlで５回洗浄後水
層を濃塩酸で酸性にし酢酸エチル50mlで４回抽出
する。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧留去して
得られた残渣をクロマトグラフイにより精製する
ことによつて融点が42〜43℃の目的の２−フエニ
ル酪酸0.15ｇ（収率91％）を得る。 参考例 24 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 原料エナミン〔J.Org.Chem第32巻第213頁
（1967）記載の方法により調製〕805mgと、
DPPA1.32ｇとをテトラヒドロフラン12ml中に溶
解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間且つ40
℃において１時間撹拌し次いで２時間に亘り還流
処理する。反応混合物を参考例２に於けると同様
にして後処理すれば、所望のアミジン1.25ｇ（収
率70％）が得られる。これを酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶すれば、融点87〜88.5℃の無色針状
晶となる。 元素分析（C26H29N2O3P） 計算 C69.63 H6.52 N6.25 実測 C69.56 H6.57 N6.31 実施例 ８ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例24記載の方法により得たるアミジン0.45
ｇと水酸化カリウム1.00ｇとをエチレングリコー
ル20mlに溶解し、６時間還流する。以上実施例７
の如く後処理することにより融点75〜77.5℃の目
的の２−メチル−２−フエニルプロピオン酸
0.165ｇ（収率定量的）を得る。 参考例 25 （エナミンの合成） ４−ペンテノフエノン1.60ｇと、ピロリジン
2.13ｇと、三弗化硼素エーテラート0.14ｇとをト
ルエン50ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラ
ーシーブ4Aを用いコープの装置にて46時間に亘
り還流処理した後に、減圧下に溶媒を留去し残渣
を減圧蒸留すれば、所望のエナミン1.68ｇ（収率
79％）が得られる。沸点80〜84℃／0.15mmHg。 参考例 26 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例25記載の方法により得たるエナミン1.07
ｇとDPPA1.65ｇとをテトラヒドロフラン15ml中
に溶解し、アルゴン気流下に室温に於て１時間且
つ40℃に於て１時間撹拌し次いで２時間に亘り還
流処理する。然る後、参考例２に於けると同様に
後処理すれば、所望のアミジン1.84ｇ（収率80
％）が得られる。 実施例 ９ （式中Phはフエニル基を意味する） 参考例26記載の方法により得たるアミジン0.46
ｇと水酸化カリウム1.00ｇとをエチレングリコー
ル20mlに溶解し、６時間還流する。以上実施例７
の如く後処理することにより融点34℃の目的の２
−アリルフエニル酢酸0.16ｇ（収率91％）を得
る。 参考例 27 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） アセトフエノン0.60ｇと、ピロリジン1.07ｇ
と、三弗化硼素エーテラート0.07ｇとをトルエン
30ml中に溶解し、脱水剤としてモレキユラーシー
ブ4Aを用いコープの装置にてアルゴン気流下に
18時間還流処理する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣に無水テトラヒドロフラン15ml及びDPPA1.65
ｇを添加し、アルゴン気流下に室温に於て24時間
撹拌して反応せしめ、次いで参考例２に於けると
同様に後処理すれば、所望のアミジン101mg（原
料アセトフエノンよりの収率５％）が得られる。 参考例 28 （アミジンの合成） （式中Phはフエニル基を意味する） ４−メトキシアセトフエノン0.751ｇと、ピロ
リジン1.07ｇと、三弗化硼素エーテラート0.03ｇ
とをトルエン30ml中に溶解し、実施例28に於ける
と同様に反応せしめ、次いで減圧下に溶媒を留去
した後にDPPA1.65ｇ及びテトラヒドロフラン15
mlを添加し参考例27に於けると同様に反応せしめ
且つ後処理を行なえば、所望のアミジン245mg
（原料メトキシアセトフエノンよりの収率11％）
が得られる。 参考例27及び28で得られたアミジンを加水分解
することにより、また出発物質としてのケトン体
を変えることにより、エナミン、アミジンを経由
して次のカルボン酸誘導体を得ることができる。 Γフエニル酢酸（融点75.5〜76.5℃） Γパラ−メトキシフエニル酢酸（融点85〜86℃） Γ２−〔（２−メチルシクロヘキシル）−４−フエ
ニル〕プロピオン酸（融点72.5〜73.5℃） Γ２−〔４−（１−シクロヘキセニル）−フエニ
ル〕プロピオン酸（融点105〜106℃） Γ２−（10−メチル−７−メトキシ−２−フエノ
チアジニル）プロピオン酸（融点124〜125℃） Γ６−クロロ−２−メチル−9H−カルバゾール
−２−酢酸（融点197〜198℃）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 R1−CO−R2 （式中R1はフエニル、メトキシフエニル、イソブ
チルフエニル、置換シクロヘキシルフエニル、シ
クロヘキセニルフエニル、ハロゲンビフエニル、
ベンゾイルフエニル、メトキシナフチル、ジベン
ゾフラニル、メトキシフエノチアジニル又はハロ
ゲンカルボリニル基を意味し、R2はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル又はビニルエチル
基を意味する） にて示されるケトンと、式 R3−Ｈ （式中R3はジメチルアミノ、ピロリジル、ピペリ
ジル又はモルホリル基を意味する） にて示される第２級アミン化合物とを不活性溶媒
中脱水剤の存在において反応せしめ、生成する式 （式中R1及びR3は前記の意味を有し、R4は水素、
メチル、エチル、イソプロピル又はアリル基を意
味し、R5は水素又はメチル基を意味する） にて示されるエナミンを式 N3−Ａ （式中Ａはジメチルリン酸、ジエチルリン酸、ジ
フエニルリン酸、シアノ又はトシル基を意味す
る） にて示されるアジド化合物と反応せしめ、次いで
生成する式 （式中R1、R3、R4、R5及びＡは前記の意味を有す
る） にて示されるアミジンを加水分解することを特徴
とする、式 （式中R1、R4及びR5は前記の意味を有する） にて示されるカルボン酸誘導体の製法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12359477A JPS5459238A (en) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Novel method for producing carboxylic acid derivatives and intermediate thereof |
| US05/922,524 US4198510A (en) | 1977-10-17 | 1978-07-07 | Piperidenylmethylidene phosphonylamidines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12359477A JPS5459238A (en) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Novel method for producing carboxylic acid derivatives and intermediate thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5459238A JPS5459238A (en) | 1979-05-12 |
| JPS6216940B2 true JPS6216940B2 (ja) | 1987-04-15 |
Family
ID=14864463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12359477A Granted JPS5459238A (en) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Novel method for producing carboxylic acid derivatives and intermediate thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5459238A (ja) |
-
1977
- 1977-10-17 JP JP12359477A patent/JPS5459238A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5459238A (en) | 1979-05-12 |
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