JPS62228060A

JPS62228060A - 新規ジヒドロピリジン誘導体及びその製造法並びに該化合物を含有する医薬

Info

Publication number: JPS62228060A
Application number: JP61125327A
Authority: JP
Inventors: Takashi Fujikura; 藤倉　峻; Tokuki Ito; 伊藤　徳樹; Yuzo Matsumoto; 祐三松本; Toshio Okazaki; 利夫岡崎; Masaharu Asano; 浅野　雅晴; Takaichi Takenaka; 竹中　登一
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-05-30
Filing date: 1986-05-29
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPH02350B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、カルシウム（Ｃａ”）拮抗作用、及び交感神
経β受容体遮断作用、場合により心臓選択性β受容体、
（β１）遮断作用を併有する下記一般式（Ｉ）で示され
る新規な　１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩
並びにそれらの製造法及び該化合物を含有することから
なる医薬に関する。

〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、炭素数１
乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断された低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基によって置換された低級アルキル基、又はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を。

Ｒ３及びＲ４は、同−又は異なって低級アルキル基を。

Ｒ５及びＲ６は、同−又は異なって水素原子、ニトロ基
、ハロゲン原子。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、又は低級アルキルスルフィニル基ヲ。

Ｒ丁及びＲ８は、同−又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、シアン基。

低級アルキル基、低級アルコキシ基。

低級アルカノイルアミノ基、又は隣接するときベンゼン環と一体となりナフチル基を。

Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝−ＣＨ−）基、又は
エチニレン　（−Ｃ三Ｃ−）基を。

Ｂは、単結合、又は式−ＣＨ２Ｏ−で示される基を。

ｍ及びｎは、各々０又は１乃至５の整数を。

意味する。以下同様〕（従来の技術）従来２本発明化合物の如き特徴を有するジヒドロピリジ
ン化合物を開示している特許としては、たとえば、西ド
イツ公開特許第３２Ｏ７９８２号及びベルギー特許第８
９３９８４号等が挙げられる。

このうち前者の特許には、ジヒドロピリジン環４位フェ
ニル基の置換基としてアルキル基。

ニトロ基、アルコキシ基等及び式−Ｘ、　−Ｂ、　−Ｙ
。

で示される基　（式中、Ｘｌは、酸素原子、Ｂ１は。

アルキレン基及びＹ、は、）・ロゲン原子もしくはアル
キル基等で置換された　フェニル基等を意味する。）を
有する化合物が、また後者の特許には、同じフェニル基
の置換基として、ニトロ基、フェニルアルキルチオ基、
及びフェニルアルコキシ基等を有する化合物が開示され
ている。

しかしながら２本発明の化合物は、これらの特許に開示
された化合物とは構造を全（異にし。

また以下に述べるように優れたカルシウム拮抗作用及び
交感神経β受容体遮断作用を併有する新規な化合物であ
る。

即ち、以前よりジヒドロピリジン誘導体は。

カルシウム（Ｃａ″）拮抗薬として、虚血性心疾患。

例えば、狭心症、心筋梗塞などや、高血圧症などの循環
器疾患の予防及び治療薬として有用性が高いことが確立
されている。また交感神経β受容体遮断薬も同様な領域
において有用であることも確立されている。

しかし２両種の薬剤の作用様式はまったく異っている。

すなわち、β遮断薬は主に心拍数、心拍出量。

心仕事量、心筋酸素消費量を低下させるのに対し、カル
シウム拮抗薬は主に冠面流量増加・血管拡張作用に基づ
く左心室負荷の低下を起し。

かつ冠動脈スパスムを防止する。

最近、このような異った作用機序を有する２系統の薬剤
を併用すると、それぞれの単独投与よりも優れた抗狭心
症作用が臨床的に見られることが数多く報告されてきた
［プリティッシュ・メディカル・ジャーナル［Ｂｒ１ｔ
、　Ｍｅｄ、　、ｒ、］、２８４＋１’０６７　（１９
８２）　］。　また、高血圧症の治療においても、カル
シウム拮抗薬とβ遮断薬を併用すると、カルシウム拮抗
薬によって惹き起される心拍数増加やレニン分泌増加な
どの副作用がβ遮断薬によって抑えられるため、良好な
抗高血圧作用を示すことが臨床的に認められている［ア
メリカン・ハート・ジャーナル［Ａｍ、　ＨｅａｒｔＪ
、］、　９６．２１８　（１９７８）］。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このような臨床的背景の中で、虚血性心疾患や高血圧等
の治療のためには、カルシウム拮抗作用とβ遮断作用を
共有する化合物、特に、上記の臨床的目的のためには、
このβ遮断作用は。

血管選択性であるよりも心臓選択性であるβ１受容体遮
断作用を有する化合物が望まれてきた。

本発明の目的は、上記の実情に鑑み、カルシウム拮抗作
用及びβ受容体遮断作用、場合によりβ、受容体遮断作
用等を併有する化合物及びその塩、その製造法及びそれ
らを含有することからなる循環器系疾患の予防、治療剤
を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは２種々の新規化合物を合成し。

力・ルシウム拮抗作用及びβ遮断作用を併有する化合物
を鋭意探索した結果、上記一般式（Ｉ）で示される化合
物及びその塩が両件用を併有し、かつ一部の化合物にあ
っては、心臓選択性β受容体（β１）遮断作用を示すこ
とを発見して２本発明を完成するに至った。

本明細書の一般式の定義において、「低級」とは、特に
ことわらない限り、炭素数が１乃至５個の直鎖の又は分
枝な有する炭素鎖を意味する。

従って、低級アルキ化基としては、メチル基。

エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、　　５ｅｅ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル（アミル）基、イソペンチル基、　　
ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプ
チル基、２−メチルブチル基、１．２−ジメチルプロピ
ル基、１−エチルプロピル基等が挙げられる。

また、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、　　５ｅｃ−ブトキシ基＋’ｔｅｒｔ
−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イ
ソペンチルオキシ基。

ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、
２−メチルブトキシ基、１．２−ジメチルプロポキシ基
、１−エチルプロポキシ基等が挙げられる。

低級アルキルチオ基としては、上記低級アルコキシ基の
酸素原子が、硫黄原子となったもので、具体的には、メ
チルチオ基、エチルチオ基。

プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、
　　５ｅｃ−ブチルチオ基、　　ｔｅｒｔ−ブチルチオ
基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−メチル
プチルチオ基、１．２−ジメチルプロピルチオ基、１−
エチルプロピルチオ基等が、また、低級アルキルスルホ
ニル基、及び低級アルキルスルフィニル基としては、前
記低級アルキル基によって置換されたスルホニル基及び
スルフィニル基を意味し、具体的には、メチルスルホニ
ル（又はスルフィニル）基、エチルスルホニル（又はス
ルフィニル）基、７’ロピルスルホニル（又はスルフィ
ニル）基、ブチルスルホニル（又はスルフィニル）基、
イソブチルスルホニル（又はスルフィニル）基、ペンチ
ルスルホニル（又はスルフィニル）基等が挙げられる。

炭素数３乃至６個よりなる脂環式基によって置換された
低級アルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基。

シクロヘキシル基等によって、上記の低級アルキル基の
任意の位置が置換された基を意味し。

また低級アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミ
ノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イン
ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルア
ミノ基、ピバロイルアミノ基等を意味する。

また、酸素原子によって中断された低級アルキル基とし
ては、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−
メトキシエチル基、１−メトキシグロビル基、２−メト
キシプロピル基。

３−メトキシプロピル基、１−メトキシ−１−メチルエ
チル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−メト
キシブチル基、２−メトキシブチル基、３−メトキシブ
チル基、４−メトキシブチル基、３−メトキシ−１−メ
チルプロピル基、エトキシメチル基、１−エトキシエチ
ル基、２−エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基
、２−エトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、
プロポキシメチル基、インプロポキシメチル基、１−プ
ロポキシエチル基、１−イソプロポキシエチル基、２−
プロポキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基等が
挙げられる。

また、Ｒ１及びＲ２が示す炭素数が１乃至１０個のアル
キル基としては、上記低級アルキル基の具体例に加えて
、さらにヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペン
チル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基
、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル
基、１．．３−ジメチルブチル基、２．２−ジメチルブ
チル基。

２．３−ジメチルブチル基、■−エチルブチル基。

２−エチルブチル基、１，１．２−）リメチルプロビル
基、１．２．２−）リメチルプロビル基、１−エチル−
１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチル
ヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシ
ル基、５−メチルヘキシル基、１．１−ジメチルペンチ
ル基。

１．２−ジメチルペンチル基、１．３−ジメチルペンチ
ル基、１，４−ジメチル栄ンチル基、２．２−ジメチル
ペンチル基、２．３−ジメチルペンチル基、２，４−ジ
メチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３．
４−ジメチルペンチル基、１−ニチルペンチル基、２−
エチルペンチル基。

３−エチルペンチル基、　　１，１．２−　）　ＩＪメ
チルブチル基、１，１．３−）リメチルブチル基、１，
２．２−トリメチルブチル基、２，２．３−）リメチル
ブチル基、１−エチル−１−メチルブチル基、１−エチ
ル−２−メｆルフチル基、１−エチルー３−メチルブチ
ル基、１−プロピルブチル基。

１−イソグロピルブチル基、オクチル基、６−メチルへ
ブチル基、ノニル基、７−メチルオクチル基、デシル基
、８−メチルノニル基等の直鎖または分岐状のアルキル
基が挙げられる。

また、ハロゲン原子としては、フ・ソ素原子。

塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができ
る。

一般式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成することもで
き１本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学上許容される塩
も含まれる。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸。

硝酸、リン酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、シュウ酸。

クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸。

リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸等の各種の有機酸との酸付加塩が挙げられる。

また９本発明化合物は、不斉炭素原子を有しており、光
学活性体やジアステレオマーが存在する。また９本発明
化合物中には二重結合を有する化合物も含まれており、
そのような化合物にあっては幾何異性体が存在する。本
発明には。

前記化合物（Ｉ）の各種の立体異性体の分離されたもの
やその混合物の全てが包含される。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）は種々の方法に
よって製造することができる。以下にその代表的な方法
を例示する。

第１製法本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ｎ）で示される４位フ
ェニル基にアミノ側鎖を有するジヒドロピリジン誘導体
と、一般式（ｍ）で示されるエポキシ誘導体とを反応さ
せることにより製造することができる。

反応は無溶媒でも進行するが反応に関与しない有機溶媒
中で行うのが好適である。反応に関与しない有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミド等が適当である。

化合物（ｎ）と（ｍ）とはそれぞれほぼ等モルあるいは
一方をやや過剰モルとして反応に供する。

反応温度は通常室温乃至加温下に設定するのが有利であ
る。反応時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定され
る。

第２製法（反応式中、　Ｒ５、　Ｒ”、　Ｒ５、　　Ｒ５、　Ｒ
５、　Ｒｅ、　Ｒ５、　Ｒ５、　Ａ。

Ｂ、　ｍ及びｎは前記の意味を有し、Ｘは）−ロゲン原
子又は有機スルホン酸残基を意味する。

以下同様）本発明化合物（Ｉ’）は、一般式（ＩＶ）で示される４
位フェニル基にハロゲン原子、又は有機スルホン酸残基
で置換された側鎖を有するジヒドロピリジン誘導体と一
般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体とを反応させること
によって製造できる。

ここでハロゲン原子としては、ヨウ素原子。

臭素原子や塩素原子等が挙げられ、また、有機スルホン
酸残基としては、メタンスルホン酸残基、エタンスルホ
ン酸残基等のアルカンスルホ７酸’Ａ基や、トルエンス
ルホン酸残基（たとえハ、ｐ’−）ルエンスルホニルオ
キシ基）、ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族スルホン
酸残基等が用いられる。

原料化合物（ＩＶ）としてハロゲン原子で置換された側
鎖を有する化合物を用いる反応は、熱溶媒下アルいはベ
ンゼン、トルエン、キシレン。

ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、メタノール、エタノール等の反応に関与しない有機
溶媒中、化合物（ＩＶ）に対して化合物■）を等モル乃
至やや過剰モル用いて。

室温乃至加温下、あるいは加熱還流して実施するのが有
利である。

この反応に際し、ピリジン、ピコリン、　Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン
等の二、三級塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加することが反応を
円滑に進行させる上で有利な場合がある。

また副反応を抑制する上で化合物（Ｖ）のアミノ基に保
護基を導入して反応させ９反応後保護基を脱離させる方
法を採用することもできる。このような保護基としては
トルエンスルホニル基。

アセチル基、フェナシルスルホニル基、ｉＪフルオロメ
タンスルホニル基、ビスベンゼンスルホニル基等が挙げ
られる。保護基の脱離は常法の加水分解によって容易に
達成できる。

原料化合物（ＩＶ）として有機スルホン酸残基で置換さ
れた側鎖を有する化合物を使用する反応は、有機スルホ
ン酸残基で置換された側鎖を有する化合物（ＩＶ）とそ
れに対し等モル乃至やや過剰モルの化合物（Ｖ）とを９
反応に不活性な有機溶媒９例えばエーテル、メタノール
、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン等中、冷
却下あるいは室温下に行うのが有利である。反応時間は
種々の反応条件を考慮して適宜設定される。

第３製法（ＶＩ）　　　’　　　　　　　　（Ｖ）（反応式中、
ＲＩ、Ｒ２，Ｒｓ、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８゜Ａ
、　　Ｂ及びｍは前記の意味を有し、ｎ′は。

又は１乃至４の整数を意味する。以下同様）。

本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＶＩ）で示される４位
フェニル基にホルミル基で置換された側鎖を有するジヒ
ドロピリジン誘導体と、アミン化金物（Ｖ）とを反応さ
せてシック塩基となし、ニトロ基の還元しない条件下圧
還元する還元的縮合により製造することができる。

前段の反応は、無溶媒下でも進行するが９通常メタノー
ル、エタノールなどのアルコールやベンゼン等の反応に
不活性な有機溶媒中、化合物（ＶＩ）と、化合物（■）
に対し当モル乃至過剰モルの化合物（Ｖ）を使用し、室
温乃至加温下、あるいは加熱還流下に行われる。反応条
件によっては、水酸化カリウムを添加したり、あるいは
ディーンースターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）　）ラ
ップを用いて生成する水を除去するのが好適な場合があ
る。

還元反応において、は、前段の反応により生成するシッ
フ塩基を単離せずに、シッフ塩基を含む反応液に還元剤
を添加して反応させることもできる。

また、ニトロ基を還元することなく２選択的にシック塩
基のイミノ基のみを還元して本発明化合物（Ｉ）を製造
するためには、還元剤とじて水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムや水素化シアノホウ素ナトリウム
などのホウ素化合物を用いるのが有利である。

還元反応は、メタノール、エタノ−ルナトノアルコ・−
ル、酢酸等の有機溶媒や水あるいはこれらの混合溶媒中
２通常室温乃至加温下に行われる。

反応に際し２反応液の液性を中性ないし塩基性に保持す
るのが反応を円滑て進行させる上で有利な場合があり、
必要て応じて、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン、水酸化カリウムや酢酸ナトリ
ウム等を添加して反応させる。

第４製法 ′Ｏ５（反応式中、　Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ４，Ｒ５、　
Ｒ６，Ｒ“、Ｒ８゜Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは前記の意味を有
する。）本発明化合物ＣＩ）は化合物（ＩＩ）を原料と
して一般式（■）で示されるハライド（又はスルホン酸
）化合物と反応させることによっても製造できる。

反応条件等は第２製法とほぼ同様である。

なお２本発明化合物の原料化合物である（ＩＩ）のアミ
ン化合物は後記参考例の方法により、またはその方法に
準じて容易に合成することができる。

更に原料化合物（ＩＶ）のうち、４位フーニル基に有機
スルホン酸残基で置換された側鎖を有するジヒドロピリ
ジン誘導体は４位が水酸基で置換された側鎖を有するフ
ェニル基であるジヒドロピリジ／誘導体に有機スルホン
酸ノ・ライドを作用させることにより、また同じフェニ
ル基にノ・ロゲン原子で置換された側鎖を有する化合物
は、後記参考例により入手することができる。

更に、原料化合物（Ｍｌ）は種々の方法てよって製造で
きるが２例えば、前記の化合物（ＩＶ）　Ｋグリニヤー
ル試薬とオルトギ酸エステルとを作用させたのち加水分
解する方法などにより製造することができる。

このようにして製造さ°れた本発明化合物は、遊離のま
まあるいはその塩として単離され精製される。単離、精
製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー
等の通常の化学操作を適用して行われる。

尚９本発明化合物には前記の如く、ラセミ体。

光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独である
いは混合物として存在する。ラセミ化合物は適当な原料
化合物を用いることてより、あるいは一般的なラセミ分
割法により（たとえば、一般的な光学活性酸（酒石酸等
）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等
）立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また
、ジアステレオマー混合物は常法、たとえば分別結晶化
またはクロマトグラフィー等により分離できる。

〔発明の効果〕

本発明によって提供される化合物（Ｉ）およびその塩は
、カルシウム（Ｃａ＋）拮抗作用と交感神経β受容体遮
断作用の両件用を有する。また１本発明化合物中には、
心臓選択性β受容体（β１）遮断作用更には内因性交感
神経刺激作用（ＩＳＡ）を示す化合物や、交感神経α受
容体遮断作用を併有する化合物も存在する。従って１本
発明化合物は副作用の少ない狭心症や心筋梗塞などの虚
血性心疾患、高血圧症、不整脈等の循環器疾患の予防お
よび治療剤として有用である。

また１本発明化合物は循環器作用以外にも脳血管豪縮改
善作用および中枢機能改善作用をも有しており、脳血管
撃縮改善剤、中枢機能改善剤としても有用である。

３５一本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す試験方法
によって確認されたものであるが静脈内投与による血圧
降下作用および冠血流量増加作用匠ついては０．０１〜
３．０ｍｇ／ｋｇ、冠動脈血流量による冠血管拡張作用
については１〜３００μｇ、静脈内投与によるβ受容体
遮断作用につ℃・ては０．１〜３■／ｋｇの範囲内で有
効で、かつ心仕事量、心筋酸素消費の低下が認められた
。

また９本発明化合物のあるものは血圧降下作用および冠
血管拡張作用の持続時間が既知のジヒドロピリジン化合
物よりも長いことが確認された。

以下に本発明化合物中、主な化合物（でついて。

これらの効果を裏付ける試験方法及び試験結果を揚泥す
る。

［１］　　試験方法（１１心・血管系て対する作用イヌにベンドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇを静注して麻
酔し２人工呼吸下に開胸する。被験化合物を大腿静脈よ
り投与し、既知のジヒドロピリジン化合物を対照として
、血圧、心拍数、左心室内圧、左心室最大収縮速度、肺
動脈圧、中心静脈圧、心拍出量および冠動脈血流量を測
定した。

このうち、下記の表１の（１）の欄には、平均血圧降下
作用（ＭＢＰ）、　　および冠動脈血流量増加作用（Ｃ
ｏｒ、　ＢＦ　）　（％）Ｋついてその値を示した。

（２）　　冠血管拡張作用イヌにベンドパルビタール３０　ｍｇ／ｋｇ　ヲ静注し
て麻酔し２人工呼吸下に開胸し、頚動脈血を左冠状動脈
回旋枝に体外循環路を通して潅流する。被験化合物を体
外循環路より動脈内投与し２体外循環路に設けた電磁流
量計で測定した。

このうち２表１の（２）の欄には、冠血管拡張作用（Ｅ
Ｄ＋ｏｏ　ｐａｐ）およびその作用の持続時間（Ｄｕｒ
ａ−ｔｉｏｎ　）　（分）を示した。

（３）　　β受容体遮断作用及び（４）内因性交感神経
刺激作用立川および物中らの測定方法［薬学雑誌、す（１２）、
　１５７３　（１９７３）　］　Ｋ準じて測定した。

ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラットにレセルビ
７８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、１８時間後てペンドパ
ルビタール５５１Ｔ］ｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し
。

頚部迷走神経を切除して心電図１（第■誘導）より心拍
数を測定した。

イソブレテレノール０．１μｇ／ｋｇ静注による頻脈に
対する抑制率よりＥＤ５ｏを算出し、プロプラノロール
を対照として効果判定した。

表１の（３）欄及び（４）欄にはそれぞれβ受容体遮断
作用（β−Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａｃｔ、）及び内因性交
感神経刺激作用（ＩＳＡ）Ｋついての試験結果を示した
。

尚、（４）欄の各記号は、下記の意味を有する。

（−）各試験化合物による心拍数の増加が殆んどみられ
ない。

（＋）各試験化合物により１０〜１９の範囲で心拍数増
加がみられる。

（＋）各試験化合物により２Ｏ〜２９の範囲で心拍数増
加がみられる。

（柑）各試験化合物により３０〜以上の心拍数増加がみ
られる。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は２通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤。

その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤。

顆粒剤、カプセ、ル剤、丸剤、液剤、注射剤、半割、軟
膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）、
または非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げら、れる。これらの例としては、た
とえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリ
ーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等
。

その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
１体重１午令や性別等を考慮して適宜決定されるが９通
常成人１人あたり静注で１〜２Ｏ０１１１ｇであり、こ
れを１回であるいは数回に分けて投与する。

〔実施例〕

以下に参考例及び実施例を喝記し９本発明を更に詳細に
説明する。

（１）　２−（２−ブロモエトキシ）−５−二トロベン
ズアルデヒド２３ｇ、　　３−アミノクロトン酸メチル
１１５ｇおよびアセト酢酸メチル１１．６ｇをインプロ
パツールに溶解し７時間加熱還流する。冷却後、析出し
た結晶をｒ取してメタノールで洗い、風乾し、ジメチル
　４−［（２−ブロモエトキシ）−５−二トロフェニル
］　−２５、６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートの粗結晶を３３ｇ得る。

精製することなく次の反応π用いた。

（２）　　ジメチル　４−［（２−ブロモエトキシ）−
５−ニトロフェニル］　−２，６−シメチルー１゜４−
ジヒドロピリシン−３，５−ジカルボキシレート１７ｇ
およびフタルイミドカリウム７．４ｇをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミ）’　２５　ｍｌ　ＩｆＣ懸濁
し、１２Ｏ〜１３−ＯＣで３時間加熱する。反応液を氷
水７５０ｒｎｌＶｃ注加して析出した結晶なｆ取する。

水洗。

風乾し、ジメチル　４−［（２−フタルイミドエトキシ
）−５−ニトロツーニル］　−２，６−シメチルー１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
粗結晶１９．６ｇを得た。

（３）　　ジメチル　４−［（２−７タルイミドエトキ
シ）−５−ニトロフェニル］　−２，６−シメチルー１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
１２ｇ、ヒドラジン１水和物６　ｍｌおよびエタノール
２４０　ｍｌの溶液を還流下３０分間加熱する。析出し
た結晶を熱時沢去し、Ｐ液を減圧上溶媒を留去する。・
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られ
た粗結晶をメタノールから再結晶し″、ジメチル　４−
［２−（２−アミノエトキシ）−５−ニトロフェニル］
　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートを６ｇ得た。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

＋＋＞　　融点　　２２８〜２３０Ｃ（１１）元素分析値（Ｃ＋ジＨ２３Ｎ３　ｏ７として）
Ｃ（＠Ｈ（＠Ｎ（＠計算値　５６，２９　　５．７２　　１０．３６実測値
　５６．０６　　５．８２　　１０．１００；＋）核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ａ６）δ（ｐｐｍ）　；
　２．２４　（６Ｈ，ｓ）２．９４　（２Ｈ，ｔ）３．４８　（６■、　　ｓ）４．０６　（２Ｈ，ｔ）５．２４　　（ＩＨ，ｓ）参考例２ＣＨＯＣＨＯ５−メチルチオサリチルアルデヒド１８．３ｇ　＋　１
　＋４−ジブロモブタン２３５ｇ　＋硫酸水素テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム１．１ｔｒ、水１８ｍ乙の溶液
を７０〜８０ｒＫ加熱する。攪拌しながら、水酸化すト
リウム１３．１　ｇ　、水１．０９ｍ１の水溶液を４時
間にわたって滴下する。さらに２時間加熱後、冷却しク
ロロホルムで抽出する。有機層を水で洗し・無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２−（４−ブロモブ
トキシ）−５−メチルチオベンズアルデヒドの粗生成物
３２．２ｇを得た。精製することなく次の反応に用いた
。

ＣＨＯＣＨＯ２−（４−ブロモブトキシ）−５−メチルチオベンズア
ルデヒド１０．９　ｇをジクロロメタン５５ｍ１Ｋ溶解
し、ＯｒＫ冷却する。ジクロロメタ、ン１６５ｍ７Ｋｍ
−りｏｏ過安息香酸１５．２ｇを溶解した溶液を３時間
にわたって滴下する。４時間後。

飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水を加え中和し、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、
水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
得られる粗生成物をクロロホルム−エーテルで再結晶し
、２−（４−ブロモブトキシ）−５−メチルスルホニル
ベンズアルデヒド７．８ｇを得た。

（融点　１０３〜１０５　Ｃ）２’−（４−ブロモブトキシ）−５−メチルスルホニル
ベンズアルデヒド７．６ｇ＋　　アセト酢酸メチル２．
６ｇおよび　３−アミノクロトン酸メチル２．９ｇ　ヲ
イソプロパノール１６ｍＺに溶解し５時間加熱還流する
。冷却後、析出した結晶を沢取して、メタノールから再
結晶し、ジメチル　４−［’２−’（４−ブロモブトキ
ン）−５−メチルスルホニルフェニル］　−２，６−ジ
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート６．３ｇを得た。（融点　１９１〜２Ｏ１　
’ｃ　）ジメチル　４−［２−（４−ブロモブトキシ）
−５−メチルスルホニルフェニル］’　−２，６−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジ７　３　＋　５−ジカル
ボキシレート６．３ｇおよびフタルイミトカ１ｊウム２
．２ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍ１Ｋ懸濁し
、、　１２Ｏ〜１．３０Ｃで１時間加熱する。反応液を
氷水に注加して析出した固体を沢取し、ジメチル　４−
［２−（４−フタルイミドブトキシ）＝５−メチルスル
ホニルフェニル］−２，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの粗生成物７
．０ｇを得た。精製することなく次の反応に用いた。

ジメチル　４７−［２−（４−フタルイミドブトキシ）
−５−メチルスルホニルフェニル］−２，６−シメチル
ー１，４−ジヒドロピリジン−３゜５−ジカルボキシレ
ート６．９ｇ、　９５％エタノール（水を５％含む）１
７０ｍｌおよびヒドラジン１水和物５．９ｇの溶液を６
時間加熱還流する。冷却後反応溶液を減圧濃縮し、残留
物をクロロホルムで抽出し、水で洗℃・無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる粗結晶をクロロ
ホルム−エーテルで再結晶し、ジメチル　４−［２−（
４−アミノブトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル
］　−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートを２．６ｇ得た。（融点　
１８４〜１８６　ｃ　）ＨＯ ■ ２−（４−クロロブトキシ）−５−ニトロベンズアルデ
ヒド１３．０　ｇエチル　プロピオニルアセテート７．
２８　ｇ　！ピペリジ７０．２Ｏ　ｒｎｌおよび酢酸０
．６２ｍ１を乾燥ベン９フ１０６ｍＺＶｃ溶解しディー
ンスターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）　トラップを用
いて生成する水を除去しながら９時間加熱還流する。冷
却後、エチル　３−アミノブトキシ）　６．５２ｇを加
え１１時間加熱還流する。冷却後析出した粗結晶をｆ取
して、メタノールから再結晶して、ジエチル４−［２−
（４−クロロブトキシ）−５−ニトロフェニルヨー２−
エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート１３．１３ｇを得た。（融点　
１４７〜１４９　Ｃ）ジエチル　４−［２−（４−１０
ロフトキシ）−５−二トロフェ、ニル］−？−エチル−
゛６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート１０．２６ｇおよびフタルイミドカリ
ウム３．８４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＺ
に懸濁し、１２Ｏ〜１３０　Ｃで１時間加熱する。反応
液を氷水に注加して析出した固体を沢取し、ジエチル　
２−エチル−６−メチル−４−［２−（４−フタルイミ
ドブトキシ）−５−ニトロフーニル］−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの粗生成物１
２．５　ｇを得た。

精製することなく次の反応に用いた。

＝５２− ジエチル　２−エチル−６−メチル−４−［２−（４−
フタルイミドブトキシ）−５−ニトロツーニル］　−１
，４−シヒト、ロヒリシン−３゜５−ジカルボキシレー
ト１２．４ｇ、　９５％エタノール（水を５％含む）２
７０ｍＺおよびヒドラジン１水和物１０．４ｇの溶液を
１０時間加熱還流する。冷却後反応溶液を減圧濃縮し、
残留物をクロロホルムで抽出し、水で洗い無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる粗結晶をクロ
ロホルム−エーテルで再結晶し、ジエチル　４−［，２
−（４−アミノブトキシ）−５−ニトロフェニルヨー２
−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート６．４ｇを得た。（融点　１
７３．５〜１７５．５　Ｃ）実施例１参考例】、で得たジメチル　４−［２−（２−７ミノエ
トキシ）−５−ニトロフェニル］−２，６−シメチルー
１．４−シヒドロヒリシンー３，５−ジカルボキシレー
ト４ｇおよびグリシジルフェニルエーテル１．５ｇをメ
タノール２Ｏ０ｍ７に溶解し室温で２日間放置する。反
応液を濃縮し、得られた残留物ヲシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィーに付し。

クロロホルム：メタノール（９８：２ｖ／Ｖ）で溶出し
て得られた粗結晶をエタノールから再結晶しジメチル　
４−［２−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプ
ロビルアミン）エトキシヨー５−二トロフェニル］−２
，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレー）１．８ｇを得た。この化合物は次の
理化学的性状を有する。

１）融点　　１８９〜１９０°Ｃ１１）元素分析値（Ｃｘｓ　ＨｓｓＮｓ○、として）’
ｃ（％）　　　Ｈ（％）Ｎ（％）′ 計算値　６ｏ、ｓ３５．９９　　７．ｓ６実測値　６０
．４３　　６．０５　　７．４２１１１）核磁気共鳴ス
ヘクト＃　（ＤＭＳＯｄａ）δ（ｐｐｍ）　　；　２．
２２　　（６Ｈ，５）３−４７　　（６Ｈ，ｓ）５．２１　　（ｉ　Ｈ，ｓ　）実施例２〜１３実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。

５６一実施例１４ジメチル　４−［２−（２−アミノエトキシ）−５−ニ
トロフェニルコー２，６−シメチルー１，４−シヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２ｇおよびスチ
レンオキサイド０．６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３０ｍ１に溶解し、室温で２日間放置する。反応液を
減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム：メタノール（９５：５ｖ
／ｖ）で溶出する。

得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶してジメチル　
４−［２−［２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エトキノコ−５−二トロフェニル］−２，６−シメチル
ー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ー）　５００１１１ｇを得た。この化合物は９次の理化
学的性状を有する。

（１）融点　１３５〜１３７℃ （１１）元素分析値（ＣｚｔＨ３、Ｎ、０８として）Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値　　６１．７１　　５，９５　　８．００実測値
　　６１．８８　　５．８４　　７．９４（１１０核磁
気共鳴スペクトル（ｐＭｓｏ−ａ＋）δ（ｐｐｍ）　；
　１．３４　（３Ｈ，ｓ）３．５’８　　（３Ｈ，ｓ）４．２Ｏ　　（２Ｈ，ｔ）４．８２　（ＬＨ，ｔ）５．３６　、　（ＬＨ，ｓ）実施例１５ａ）ジメチル　４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−二
トロフェニル］　−２，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート１３ｇおよび
グリシジルフェニルエーテル４．５ｇをメタノール１，
３００ｍ１に溶解し１６時間加熱還流する。減圧下、溶
媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（９６
：４．　ｖ／ｖ　）で溶出して得られた粗結晶をエタノ
ールから再結晶し、ジメチル　４−［２−［４，−（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）ブトキ
シ］−５−二トロフェニル］−２，６−シメチルー１．
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート９
ｇを得た。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１３１〜１３３℃ （１１）元素分析値（Ｃ５ｏＨ３７Ｎ３０ｏとして）Ｃ
（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値　　６１．７４　　６，３９　　７．２Ｏ実測値
　　６１，６１　　６．４．９　　７．２１（ｌｉＤ　
　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１ｇ）δ（ｆ’Ｐｍ）
　；　］−６〜２．０　　（４Ｈｙ　ｍ）２．２８　　
　（６Ｈ，ｓ）２．７〜２．９　　（４Ｈ，ｍ）３．５６　　　　（６Ｈ，ｓ）３．９−４．２　　（５Ｈ，ｍ）５．３０　　　　（ＩＨ，ｓ）６．６〜７．１　　Ｃ３Ｈ，ｍ）７．１〜７．４　　（３Ｈ，ｍ）７、’ｌ−８，２（２Ｈ，ｍ）ｂ）　　ｔた。上記化合物をエタノール性塩化水素で処
理し塩酸塩とした。これをエタノールから再結晶し、ジ
メチル　４−［２−［４−、（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピルアミノ）ブトキシ］−５−ニトロフェ
ニル］−２，６−シメチルー１，４−シヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩を得た。この化合
物は次の理化学的性状を有する。

（１）　　　融　　点　　　１１７〜１２Ｏ’Ｃ１０元
素分析値（ｃａ。Ｈ３７Ｎ３０ｏ　”　ＨＣｌ　”　Ｎ
２Ｏとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　ｃ
ｌ（％）計算値　　５６．４７　６，３２　６．５９　
５．５６実測値　　５６．６８　６．３８　６．３２　
５．５３７１一実施例１６ａ）実施例１５のグリシジルフェニルニーテ／ｌ’（７
）代シに（Ｓ）−グリシジルフェニルエーテルヲ用イて
実施例１５と同様に処理し、（Ｓ）−（ハ）−ジメチル
　４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロピルアミノ）ブトキノコ−５−ニトロフェニル］　
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート塩酸塩た。この化合物は次の理
化学的性状を有する。

（１）融点　１４４〜１４６°Ｃ（ｌ＋）　　比旋光度［α］ｇ　　２．１°（Ｃ＝１．
０８．メタノール）（ｌｌｉ）元素分析値（Ｃ３０Ｈ３
７Ｎ３０９として）Ｃ（％）　　Ｉ’（（％）　　Ｎ（
％）計算値　　６１．７４　　６，３９　　７．２Ｏ実
測値　　６１．５７　　６，５５　　７．２１ｂ）また
上記化合物をエタノール性塩化水素で処理し塩酸塩とし
た。これをエタノールから再結晶し、（Ｓ）−（→−ジ
メチル　４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピルアミノ）ブトキノコ−５−ニトロフェニ
ル］−２，６一ジメチ＃−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート塩酸塩を得た。この化合物
は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１８７〜１８９℃ （ｉｉ）　　比旋光度「αコＢ−１２．５°（Ｃ＝１．
０４．メタノール）（１１Ｄ　　元素分析値（Ｃ５ｏＨ
ｓｒＮｓ　０Ｏ−）ＩＣＩとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％
）　　Ｎ（％）計算値　　５８．１１　　６．１８　　６．７８実測値
　　５８，００　　６．３１　　６．７１実施例１７ａ）実施例１６と同様にしてグリシジルフェニルニー　
ｆ　ルの代ワシ″に’　（Ｒ，ｌ　−グリシジルフェニ
ルエーテルを用いて（旬−（（１）−ジメチル　４−［
２−［４，−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ルアミノ）ブトキシ］−５−ニトロフェニル］−２，６
−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートを得た。この化合物は次の理化学的性状
を有する。

（１）融点　１４４〜１４６℃ （１１）　　比旋光度［α］”　＋　２．２°（Ｃ＝１
．０７．メタノール）（ｔＨ）　　元素分析値（Ｃ３０
Ｈ３？Ｎ３００として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ
（％）計算値　　６１．７４　　６．３９　　７．２Ｏ実測値
　　６１．５８　　６，５６　　７．１７ｂ）−１だ上
記化合物をエタノール性塩化水素で処理し塩酸塩とした
。これをエタノールから再結晶し、（Ｒ）−（イ）−ジ
メチル　４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピルアミノ）プトキシコー５−ニトロフェニ
ル］　−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩を得た。この化合
物は次の理化学的性状を有する。

（１）　　融　　点　　　１９１〜１９３°Ｃ（１１）
　　比旋光度［α］３＋１２．１°（Ｃ＝１．０１．メ
タノール）（１１０元素分析値（Ｃ５ｏＨｓ、Ｎ５ｏｏ
　・ＨＣＩとして）Ｃ（％）■（％）　　Ｎ（％）計算値　　５８．１１　　６．１８　　６．７８実測値
　　５８．０４　　６．２９　　６．６７実施例１８ジエチル　４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−二
トロフェニルコー２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート５．２ｇおよヒ
フリシジルフェニルエーテル１．７ｇをメタノール５０
０ｍ１に溶解し、１６時間加熱還流する。減圧下溶媒を
留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９５：５
ｖ／ｖ）で溶出して得られた粗結晶をエタノールから再
結晶し、ジエチル　４−［２−［４−（２−ヒドロキシ
−３−フェノキシプロピルアミノ）ブトキシ］−５−二
トロフェニル］−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２．２ｇを得た
。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１４１〜１４３°Ｃ（１１）元素分析値（Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３０９として）Ｃ
（％）　　Ｈ（％）Ｎ（％）計算値　　６２．８３　　６，７６　　６．８７実測値
　　６２，８５　　６．８６　　６．８６（ｉｉｉ）　
　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　
　；　１．１４　　　（６Ｈ，ｔ）１．５〜２．０　（
４Ｈ，ｍ）２．２８　　　（６Ｈ，ｓ）５．２４　　　（ＬＨ，ｓ）実施例１９〜２２実施例１８と同様にして以下の化合物を得た。

７６一 −７９＝一８０一実施例　２３参考例２で得たジメチル　４−［２−（４−アミノット
キシ）−５−メチルスルホニルフェニル」−２，６−シ
メチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレー）２．５７ｇおよびグリシジルフェニルエーテ
ル０．８３ｇをメタノール４４ｍ１に溶解し、室温で４
３時間反応させる。反応液を減圧濃縮し、得られる残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム：メタノール（９５：ｓｖ／ｖ）で溶出する。

得られた粗結晶をエタノール−エーテルで再結晶し、ジ
メチル４−［：２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピルアミノ）ブトキシ］−５−メチルスルホ
ニルフェニル］−２，６−シノチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを１．０５ｇ得
た。この化合物は９次の理化学的性状な有する。

（１）融点　１４５〜１４６°Ｃ（１１）元素分析値（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ９　Ｓ　・０
．５　Ｈ２Ｏとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％
）　　Ｓ（％）計算値　５９．５０　６，６０　４，４
８　５．１２実測値　５９．６０　６，６３　４，２９
５．２８（ｆｉｒ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
ｌ３　）δ（ｐｐｍ）　；　２．２８　（６Ｈ，Ｓ　）
２．９８　（３Ｈ，ｓ　）３．５６（６Ｆ（、ｓ）５．２８　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）実施例　２４〜３７実施例２３と同様にして以下の化合物を得た。

一９６− 実施例　３８ジメチル　４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−二
トロフェニル］−２，６−シメチルー１゜４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２ｇ、およびグ
リシジル−ｐ−メトキシフェニルエーテル０．８４ｇを
メタノール２Ｏ０　ｍｌに溶解し３時間加熱還流する。

減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（９５：５　ｖ／ｖ　）で溶出して得られた粗結晶
をメタノールとエチルエーテルの混合溶媒から再結晶し
、ジメチル　４−［２−［４−［２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキフェノキシ）プロピルアミノ］ブトキシ］
−５−二トロフェニル］−２，６−シメチルー１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート０．８
５ｇを得た。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１５４〜１５５°Ｃ（１１）元素分析値（Ｃｓ＋　Ｈ２ＯＮｓ　Ｏ＋ｏとし
て）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎい）計算値　６０．６８　　６．４１　　６．８５実測値　
６０．５７　　６．４９　　６．７５０１１）核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　；　２．２
８　（６Ｈ，３）３．５６　（６Ｈ，ｓ　）３．７６　（３Ｈ，ｓ　）５．３０　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）実施例　３９〜４５実施例３８と同様にして以下の化合物を得た。

実施例　４６ジエチル　４−［２−（４−アミノブトキシ）−５−二
トロフェニル］−２−エチル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート４．６２
ｇおヨヒグリシジルフェニルエーテル１．４６ｇをメタ
ノール４６ｍ１に溶解し、１５時間加熱還流する。冷却
後反応液を減圧濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール（９５：５ｖ／ｖ）で溶出する。得られた粗結晶を
エタノールで再結晶し、ジエチル　２−エチル−４−［
２−［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
アミノ）プトキシ］−５−ニトロフェニル］−６−／チ
ルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レー）１．２２ｇを得た。この化合物は９次の理化学的
性状を有する。

（１）融点　１！５９．０〜１５９．５°Ｃ（１１）元
素分析値（Ｃ３３Ｈ４３Ｎｓ　Ｏｏとして）Ｃ（％）　
　　Ｈ（％）　　Ｎ優）計算値　６３，３５　　６，９３　　６．７２実測値　
６３．１８　　６．７８　．６．６２Ｏ１１）核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　；　２．３
０　（３Ｈ２ｓ　）５．３０　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）６．５７（ＩＨ，ｓ）参考例４（１）５−ニトロサリチルアルデヒド８ｇ、トランス−
１，４−ジクロロ−２−ブテン３０．８ｇ、　　炭酸カ
リウム１３．２ｇ、　ジメチルホルムアミド３５ｍ１の
溶液を室温で１９時間、更に外温８０〜８７°Ｃで２時
間攪拌する。放冷後、水８０ｍ１にあけクロロホルムで
抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンで溶出して、２
−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブテニルオキシヨー５−
ニトロベンズアルデヒド５．３ｇを得た（融点６５〜６
６°Ｃ）。

（２）　　２−　［（Ｅ）　−４−クロロ−２−ブテニ
ルオキシ−１０８＝コー５−ニトロベンズアルデヒド５．２　ｇ　、アセト
酢酸メチル２．４　ｇ　、　３−アミノクロトン酸メチ
ル２．３ｇをイングロパノール３０ｍ１に溶解し、３５
時間加熱還流する。冷却後析出した結晶を沢取して　ジ
メチル　４−、［２−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブテ
ニルオキシヨー５−ニトロフェニル］−２，６−シメチ
ルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レー）　４．４　ｇを得た（融点２Ｏ６〜２Ｏ７℃）。

　精製することなく次の反応に用いた。

実施例４７ジメチル　４−［２−［（Ｅ）−４−クロロ−２−フチ
ニルオキシ］−５−ニトロフェニル］　−２，６＝ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルポキ
シレー）　３．１　ｇ及び（Ｓ）−２−ヒドロキン−３
−フェノキシプロピルアミノ５８ｇをアセトニトリル３
５ｍＺに溶解し、２時間加熱還流する。反応液を減圧濃
縮し、クロロボルム３０ｍ１に溶解する。

水で３回洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（９５：５ｖ／ｖ）で溶出し
て塩酸塩とした後、エーテル−酢酸エチルで処理してジ
メチル　４．−［２−４（Ｅ）−，４−［［（Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノコ−２
−ブテニルオキシヨー５−二トロフェニル］　−２，６
−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレ−１・塩酸塩］８ｇを得た。

この化合物は次の理化学的性状を示す。

（１）　　元素分析（Ｃ：＋ｏＨ３５Ｎ３０．　・Ｔ：
丁Ｃ１として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）
計算値　５８，３０　　５，８７　　６．８０実測値　
５８．］、０　　６．］、１　　６．８４（１１）核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）（遊離化合物） δ（ｐｐｍ）　　２．２９　（６Ｈ，Ｓ）３．５７　（
６Ｈ，ｓ　）５．３１　　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）５．８−６．０　（２Ｈ，ｍ　）（ｉｉｉ）　　マススペクトル（ＦＡＢ）（遊離化合物
）５８２　　（Ｍ＋＋１）処方例　１（錠剤）活性成分　１００ｇスターチ　１８５ｇラクトース　　　２５ｇマグネシウムステアレート　　　　１・５ｇ上記成分をスターチペーストを結合剤として用いて顆粒
化し、常法により打錠化し、１００ｍｇ錠を１．０００
錠調製した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって炭素数
１乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断され
た低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基
によって置換された低級アルキル基、又はハロゲン原子
で置換された低級アルキル基を、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なって低級アルキル基
を、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって水素原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、又は低級アルキルスルフィニル基を、Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイルアミノ基、又は隣接するときベン
ゼン環と一体となりナフチル基を、Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基、又はエ
チニレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を、Ｂは、単結合又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基を、ｍ及びｎは、各々０又は１乃至５の整数を、意味する。］で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体、又はその
塩。
（２）Ｒ＾１及びＲ＾２が低級アルキル基であり、Ｒ＾
７及びＲ＾８が水素原子である特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物又はその塩。
（３）Ｒ＾１及びＲ＾２が低級アルキル基であり、Ｒ＾
５、Ｒ＾６が、水素原子又はニトロ基であり、Ｂが式 −ＣＨ＿２Ｏ−で示される基であり、Ｒ＾７及びＲ＾８
が水素原子である特許請求の範囲第（２）項記載の化合
物、又はその塩。
（４）ジメチル４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピルアミノ）プトキシ］−５−ニトロ
フェニル］−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートである特許請求の範
囲第（３）項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの
立体異性体。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって、炭素
数１乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断さ
れた低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基によって置換された
低級アルキル基、又はハロゲン原子で置換された低級ア
ルキル基を、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なって低級アルキル基
を、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって水素原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、又は低級アルキルスルフィニル基を、Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基、又はエ
チニレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を、ｍ及びｎは、各々０又は１乃至５の整数を意味する。］で示されるジヒドロピリジン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂは、単結合、又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示され
る基を、Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルアミノ基、又は隣接する
ときベンゼン環と一体となりナフチル基を、意味する。］で示されるエポキシ誘導体とを反応させることを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
６、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ＾７及びＲ＾８は前記の意味を
有する。］で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって炭素数
１乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断され
た低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基
によって置換された低級アルキル基、又はハロゲン原子
で置換された低級アルキル基を、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なって低級アルキル基
を、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって水素原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基又
は低級アルキルスルフィニル基を、Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基、又はエ
チニレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を、ｍ及びｎは、各々０又は１乃至５の整数を、Ｘは、ハロ
ゲン原子又は有機スルホン酸残基を、意味する。］で示されるジヒドロピリジン誘導体と、一般式▲数式、
化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって水素原子
、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルアミノ基、又は隣接すると
きベンゼン環と一体となりナフチル基を、Ｂは単結合、又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基を、意
味する。］で示されるアミン化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ＾７及びＲ＾８は前記の意味
を有する。］で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって炭素数
１乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断され
た低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基
によって置換された低級アルキル基、又はハロゲン原子
で置換された低級アルキル基を、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なって低級アルキル基
を、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって水素原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、又は低級アルキルスルフィニル基を、Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基、又はエ
チニレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を、ｍは、０又は１乃至５の整数を、ｎ′は、０又は１乃至４の整数を、意味する。］で示されるアルデヒド誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルアミノ基、又は隣接する
ときベンゼン環と一体となりナフチル基を、Ｂは単結合、又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基を、意
味する。］で示されるアミン誘導体とを反応させてシッフ塩基とな
し、ニトロ基が還元されない反応条件下に還元すること
を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ＾７及びＲ＾８は前記の意味
を有する。］で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって炭素数
１乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断され
た低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基
によって置換された低級アルキル基、又はハロゲン原子
で置換された低級アルキル基を、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なって低級アルキル基
を、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって水素原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、
又は低級アルキルスルフィニル基を、Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基又はエチ
ニレン（−Ｃ≡Ｃ−）基を、ｍ及びｎは、０又は１乃至５の整数を、意味する。］で示されるアミン誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルアミノ基、又は隣接する
ときベンゼン環と一体となってナフチル基を、Ｂは、単結合、又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基を、Ｘは、ハロゲン原子、又は有機スルホン酸残基を、意味する。］で示される化合物とを反応させることを特徴とする ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ＾７及びＲ＾８は前記の意味
を有する。］で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
（９） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なって炭素数
１乃至１０個のアルキル基、酸素原子によって中断され
た低級アルキル基、炭素数３乃至６個よりなる脂環式基
によって置換された低級アルキル基、又はハロゲン原子
で置換された低級アルキル基を、Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一又は異なって低級アルキル基
を、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって水素原子、ニト
ロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、
又は低級アルキルスルフィニル基を、Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイルアミノ基、又は隣接するときベン
ゼン環と一体となりナフチル基を、Ａは、単結合、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基又はエチ
ニレン（−Ｃ≡Ｃ−）基、Ｂは、単結合、又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基、ｍ及びｎは、各々０又は１乃至５の整数を、意味する。］で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩
を含有することを特徴とする循環器系疾患予防、治療剤
。