JPS62246524A - ホスホジエステラ−ゼインヒビタ−及び環状ヌクレオチド類似体による涙分泌の刺激 - Google Patents
ホスホジエステラ−ゼインヒビタ−及び環状ヌクレオチド類似体による涙分泌の刺激Info
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- JPS62246524A JPS62246524A JP62033582A JP3358287A JPS62246524A JP S62246524 A JPS62246524 A JP S62246524A JP 62033582 A JP62033582 A JP 62033582A JP 3358287 A JP3358287 A JP 3358287A JP S62246524 A JPS62246524 A JP S62246524A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
産業上の利用分野
本発明は涙の分泌を刺激する方法及び製剤に関する。よ
シ詳ＭＫは本発明は涙腺組織における細胞内環状ヌクレ
オチドレベルを増大させる所定のホスホジェステラーゼ
インヒビター及び所定の環状ヌクレオチド類似体を含む
局所適用の薬剤により涙分泌を刺激することに関する。
シ詳ＭＫは本発明は涙腺組織における細胞内環状ヌクレ
オチドレベルを増大させる所定のホスホジェステラーゼ
インヒビター及び所定の環状ヌクレオチド類似体を含む
局所適用の薬剤により涙分泌を刺激することに関する。
従来の技術
目が産生ずる涙液の量を増大させ及び／又は涙液の性質
を改質させることが望ましい状態は多数ある。具体的な
例は乾性角結膜炎、加齢乾性眼、スチープンスージ薗ン
ソン症候群、眼＃２＠痕性類天庖債、眼楡炎、神経栄！
！眼球表面疾患及び角膜露出を含みこれらに限定されな
い乾性眼障害のスペクトルの治療を含む。加えて、コン
タクトレンズをつけている患者は最善のコンタクトレン
ズ使用のためのＭ適以下の涙産生速度を有し得る。涙産
生が増大すれば眼の安楽、コンタクトレンズの安楽を増
大し及びコンタクシレンズ着用を向上させるようである
。よってこれらの患者は涙の産生を増大させる薬剤から
利点を得よう。
を改質させることが望ましい状態は多数ある。具体的な
例は乾性角結膜炎、加齢乾性眼、スチープンスージ薗ン
ソン症候群、眼＃２＠痕性類天庖債、眼楡炎、神経栄！
！眼球表面疾患及び角膜露出を含みこれらに限定されな
い乾性眼障害のスペクトルの治療を含む。加えて、コン
タクトレンズをつけている患者は最善のコンタクトレン
ズ使用のためのＭ適以下の涙産生速度を有し得る。涙産
生が増大すれば眼の安楽、コンタクトレンズの安楽を増
大し及びコンタクシレンズ着用を向上させるようである
。よってこれらの患者は涙の産生を増大させる薬剤から
利点を得よう。
涙腺はタンパク、及び異なる機構によシ水、電解質を分
泌する外分泌腺である。分泌を刺激するために細胞内の
遊離カルシウム濃度及び／又はアデノシンＳ＠ 、ｓ
Ｉ−環状モノホス７エー）ＣＩｌｌ状ＡＭＰ又はｃＡＭ
Ｐ）の濃度を増大させる作用薬を用いる。しかし、タン
パクはエキソサイト−シスによって分泌され、一方電解
質及び水は細胞膜の透過度がナトリウム、カリウム、ク
ロリドに選択的に増大されるにつれて分泌される。所定
の作用薬は水及び電解質の分泌を刺激し得るが、タンパ
クの分泌を刺激し得す、また逆になる。
泌する外分泌腺である。分泌を刺激するために細胞内の
遊離カルシウム濃度及び／又はアデノシンＳ＠ 、ｓ
Ｉ−環状モノホス７エー）ＣＩｌｌ状ＡＭＰ又はｃＡＭ
Ｐ）の濃度を増大させる作用薬を用いる。しかし、タン
パクはエキソサイト−シスによって分泌され、一方電解
質及び水は細胞膜の透過度がナトリウム、カリウム、ク
ロリドに選択的に増大されるにつれて分泌される。所定
の作用薬は水及び電解質の分泌を刺激し得るが、タンパ
クの分泌を刺激し得す、また逆になる。
環状ヌクレオチド、環状ＡＭＰ及びグアノシン５１゜５
′−環状モノホスフェート（環状ＧＭＰ或はｃＧＭＰ
）は種々の代識プロセスを調節することが知られている
。環状ＡＭＰは涙腺におけるエキソサイド−シスについ
ての第２メツセンジヤーとして機能すると言われてきた
。ホスホジェステラーゼは、環状ＡＭＰ と水との加水
分解反応を触媒してアデノシン５′−モノホスフェート
を作ることにより環状人ＭＰ を破壊し及び環状ＧＭＰ
と水との加水分解反応を触媒してグアノシン５′−モノ
ホスフェートを作ることにより環状ＧＭＰを破壊する能
力のある酵素である。
′−環状モノホスフェート（環状ＧＭＰ或はｃＧＭＰ
）は種々の代識プロセスを調節することが知られている
。環状ＡＭＰは涙腺におけるエキソサイド−シスについ
ての第２メツセンジヤーとして機能すると言われてきた
。ホスホジェステラーゼは、環状ＡＭＰ と水との加水
分解反応を触媒してアデノシン５′−モノホスフェート
を作ることにより環状人ＭＰ を破壊し及び環状ＧＭＰ
と水との加水分解反応を触媒してグアノシン５′−モノ
ホスフェートを作ることにより環状ＧＭＰを破壊する能
力のある酵素である。
ホスホジェステラーゼの種々の分子形態が組織及び細胞
内に分布されている。ホスホジェステラーゼを抑制する
薬剤は組織選択性反応を生じ得る（パイシャウア（Ｗｅ
ｉｓｈａａｒ ）、Ｒ，Ｅ、等、ジャーナルオブメディ
カルケミストリー、２８巻寥５５７−５４５頁、１９８
５年）。
内に分布されている。ホスホジェステラーゼを抑制する
薬剤は組織選択性反応を生じ得る（パイシャウア（Ｗｅ
ｉｓｈａａｒ ）、Ｒ，Ｅ、等、ジャーナルオブメディ
カルケミストリー、２８巻寥５５７−５４５頁、１９８
５年）。
ホスホジェステラーゼインヒビターテオフィリン、３−
イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＥＭＸ）、ベン
トシスフイリンは涙腺細胞内の環状人ＭＰレベルを増大
させ及び試験管内で涙腺組織片或は細胞からのタンパク
分泌を刺激することが知られている（フリートマン（Ｆ
ｒｉｅｄｍａｍ ）Ｚ Ｙ等、バイオケミカ五トバイオ
フイジカアクタ６７５巻：４０−４５頁、１９８１年蓼
シキーン（Ｊａｈｎ ）Ｒ、等、百−ロビアンジャーナ
ルバイオケミス）７７−１２６巻＝６２５−６２９頁、
１９８２年寥モーデユー） （Ｍａｕｄｕ目）Ｐｏ等、
アメリカンジャーナルフイジオ田ジーＪ、２４６巻：Ｃ
５７−０４４，１９８４年番グー） （Ｄａｒｔｔ ）
Ｄ Ａ等、ジャーナルフイジオロジ−（ロンドン）５
５２巻：５７５−５８４頁、１９８４年）。
イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＥＭＸ）、ベン
トシスフイリンは涙腺細胞内の環状人ＭＰレベルを増大
させ及び試験管内で涙腺組織片或は細胞からのタンパク
分泌を刺激することが知られている（フリートマン（Ｆ
ｒｉｅｄｍａｍ ）Ｚ Ｙ等、バイオケミカ五トバイオ
フイジカアクタ６７５巻：４０−４５頁、１９８１年蓼
シキーン（Ｊａｈｎ ）Ｒ、等、百−ロビアンジャーナ
ルバイオケミス）７７−１２６巻＝６２５−６２９頁、
１９８２年寥モーデユー） （Ｍａｕｄｕ目）Ｐｏ等、
アメリカンジャーナルフイジオ田ジーＪ、２４６巻：Ｃ
５７−０４４，１９８４年番グー） （Ｄａｒｔｔ ）
Ｄ Ａ等、ジャーナルフイジオロジ−（ロンドン）５
５２巻：５７５−５８４頁、１９８４年）。
細胞質環状ヌクレオチドレベルはまた細胞が透過し得る
環状ヌクレオチド類似体を外因的に加えることによって
増大させることができる。細胞は環状ＡＭＰ或は環状Ｇ
ＭＰに透過し得す、これよシこれらの化合物を外因的に
加えることは細胞質環状ヌクレオチドレベルを高めない
。
環状ヌクレオチド類似体を外因的に加えることによって
増大させることができる。細胞は環状ＡＭＰ或は環状Ｇ
ＭＰに透過し得す、これよシこれらの化合物を外因的に
加えることは細胞質環状ヌクレオチドレベルを高めない
。
外来の８−ブロモ環状ＡＭＰ、ジブチリル環状ＡＭＰ
或はアデノシンｓ Ｉ −１−ｗ４状ホスホロチオエー
トは試験管内で涙腺組織片或は細胞からのタンパク分泌
を刺激するが、８−ブロモ環状ＧＭＰ は刺激しないこ
とが知られている。（フリートマンＺＹ等、バイオケミ
カエトバイオフイジカアクタ６７５巻：４０−４５頁、
１９８１年寥シキーンＲ０等、ヨーロピアンジャーナル
バイオケミストＩＪ −１２６巻：ｌ５２５−Ｓ２９頁
、１９８２年１モーデユードＰ０等、アメリカンジャー
ナルフイジオロジ−Ｊ、２４６巻：Ｃ５７−０４４，１
９８４年番グー）ＤＡ！、ジャーナルフイジオロジ−（
ロンドン）５５２巻：５７５−５８４頁、１９８４年、
） 必要とするものは眼球面に局所投与した際に涙の分泌を
刺激する薬剤である。局所投与方式はいくつかの利点を
有する。該方式は乾性眼障害を有する患者に注射する必
要を排除し、それにより体系的作用、治療費用、必要と
する薬剤の量を減小させる。
或はアデノシンｓ Ｉ −１−ｗ４状ホスホロチオエー
トは試験管内で涙腺組織片或は細胞からのタンパク分泌
を刺激するが、８−ブロモ環状ＧＭＰ は刺激しないこ
とが知られている。（フリートマンＺＹ等、バイオケミ
カエトバイオフイジカアクタ６７５巻：４０−４５頁、
１９８１年寥シキーンＲ０等、ヨーロピアンジャーナル
バイオケミストＩＪ −１２６巻：ｌ５２５−Ｓ２９頁
、１９８２年１モーデユードＰ０等、アメリカンジャー
ナルフイジオロジ−Ｊ、２４６巻：Ｃ５７−０４４，１
９８４年番グー）ＤＡ！、ジャーナルフイジオロジ−（
ロンドン）５５２巻：５７５−５８４頁、１９８４年、
） 必要とするものは眼球面に局所投与した際に涙の分泌を
刺激する薬剤である。局所投与方式はいくつかの利点を
有する。該方式は乾性眼障害を有する患者に注射する必
要を排除し、それにより体系的作用、治療費用、必要と
する薬剤の量を減小させる。
発明が解決しようとする問題点
よって、本発明の目的は局所投与によって涙の分泌を刺
激する改良された方法を提供することである。本発明の
別の目的は化合物を眼球面に局所投与することにより涙
腺分泌を刺激する改良された方法を提供することである
。また、乾性眼障害を治療する改良された方法を提供す
ることも目的である。本発明の別の目的は、注射等の体
系的治療なしで乾性眼障害の治療を容易にすることであ
る。それ以上の目的は眼の安楽を向上させる改良された
局所適用用薬剤を提供することである。本発明の別の目
的はコンタクトレンズの着用及ヒ安楽を高める局所適用
用薬剤を提供することである。
激する改良された方法を提供することである。本発明の
別の目的は化合物を眼球面に局所投与することにより涙
腺分泌を刺激する改良された方法を提供することである
。また、乾性眼障害を治療する改良された方法を提供す
ることも目的である。本発明の別の目的は、注射等の体
系的治療なしで乾性眼障害の治療を容易にすることであ
る。それ以上の目的は眼の安楽を向上させる改良された
局所適用用薬剤を提供することである。本発明の別の目
的はコンタクトレンズの着用及ヒ安楽を高める局所適用
用薬剤を提供することである。
それ以上の目的は涙腺組織によって産生される涙液の量
を増大させる方法を提供することである。
を増大させる方法を提供することである。
発明の他の目的は一部において自明であう及び一部にお
いて本明細書以降に現われる。
いて本明細書以降に現われる。
発明の要約
問題点を解決するための手段
発明に従えば、涙腺組織において細胞内環状ヌクレオチ
ドレベルを増大させるホスホジェステラーゼインヒビタ
ー及び環状ヌクレオチド類似体を含む薬剤は、眼に局所
適用した際に有効に涙の分泌を刺激することがわかった
。涙分泌を刺設するこの方法は乾性眼障害の治療に有用
であり及び注射する必要を排除することによってかかる
治療を容易にする。また、局所適用して涙腺分泌を刺激
することができる対応する製剤も見出した。製剤はホス
ホジェステラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド類
似体と眼科防腐剤とを含有する。製剤は代表的には生理
学的に適合したビヒクルを含有する。
ドレベルを増大させるホスホジェステラーゼインヒビタ
ー及び環状ヌクレオチド類似体を含む薬剤は、眼に局所
適用した際に有効に涙の分泌を刺激することがわかった
。涙分泌を刺設するこの方法は乾性眼障害の治療に有用
であり及び注射する必要を排除することによってかかる
治療を容易にする。また、局所適用して涙腺分泌を刺激
することができる対応する製剤も見出した。製剤はホス
ホジェステラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド類
似体と眼科防腐剤とを含有する。製剤は代表的には生理
学的に適合したビヒクルを含有する。
方法は＊ｉ内環状ヌクレオチドレベルを増大させ、それ
により涙分泌を刺激する化合物を眼球面に局所投与する
ことを含む。これらの化合物はホスホジェステラーゼイ
ンヒビター、例えば３−イソブチル−１−メチルキサン
チン（ＩＢＭＸ）、テオフィリン、並びにカフェイン、
テオブロミン、涙腺組織における環状ヌクレオチドレベ
ルを増大させるその他のメチルキサンチンを含むことが
できる。化合物はまた環状ヌクレオチド類似体、例えば
８−ブロモｃＡＭＰ、ジブチリルｅＡＭＰ、アデノシン
ｓ’−５’−ｍ状ホスホロチオエート、８−ブロモｅｏ
ｈｉｐ、その他の環状ヌクレオチド誌導体を含む。これ
らの化合物は単独で或は互いに組合わせて用いることが
できる。好ましいと思われる化合物はＩＢＭＸ及び８−
ブロモｃ Ａ Ｍ Ｐである。
により涙分泌を刺激する化合物を眼球面に局所投与する
ことを含む。これらの化合物はホスホジェステラーゼイ
ンヒビター、例えば３−イソブチル−１−メチルキサン
チン（ＩＢＭＸ）、テオフィリン、並びにカフェイン、
テオブロミン、涙腺組織における環状ヌクレオチドレベ
ルを増大させるその他のメチルキサンチンを含むことが
できる。化合物はまた環状ヌクレオチド類似体、例えば
８−ブロモｃＡＭＰ、ジブチリルｅＡＭＰ、アデノシン
ｓ’−５’−ｍ状ホスホロチオエート、８−ブロモｅｏ
ｈｉｐ、その他の環状ヌクレオチド誌導体を含む。これ
らの化合物は単独で或は互いに組合わせて用いることが
できる。好ましいと思われる化合物はＩＢＭＸ及び８−
ブロモｃ Ａ Ｍ Ｐである。
発明の実施において、いくつかの投与方式を用いること
ができる。例えば、化合物は点滴薬として或は軟膏、ゲ
ル又はリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）の中に入れて眼
に局所投与することができる。更に、化合物はポンプ−
カテーテル系によって涙液膜の中に注入することができ
る。その他の実施態様において、化合物をコンタクトレ
ンズに付着させ及び／又はコンタクトレンズの中に加入
させ或はコンタクトレンズによって運ばせ或は膜を含む
連続の或は他の選択放出手段の内に収容させ、それによ
って眼球表面に接触させる。
ができる。例えば、化合物は点滴薬として或は軟膏、ゲ
ル又はリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）の中に入れて眼
に局所投与することができる。更に、化合物はポンプ−
カテーテル系によって涙液膜の中に注入することができ
る。その他の実施態様において、化合物をコンタクトレ
ンズに付着させ及び／又はコンタクトレンズの中に加入
させ或はコンタクトレンズによって運ばせ或は膜を含む
連続の或は他の選択放出手段の内に収容させ、それによ
って眼球表面に接触させる。
眼に局所適用した際に涙液分泌を刺激するのに有効な前
記の薬剤の開発はいくつかの理由で予期されない。第１
Ｋ、主涙腺は眼の表面に露出されておらず、眼球表面と
比較的大きい拡散距離離れて存在する。主涙腺は表面に
一連の微視的管を通してのみ接続される。よって、血管
に注入した薬剤は主涙腺細胞組織に達し得るが、局所適
用した薬剤は該組織に達しそうもないと考えられる。第
２に、結漠内Ｋｔｉ剛涙腺の微視的な巣がするとはいえ
、不十分な涙液組織１スは単に副線に対して作用しよう
とするアプローチの成功を排除することが予想されよう
。
記の薬剤の開発はいくつかの理由で予期されない。第１
Ｋ、主涙腺は眼の表面に露出されておらず、眼球表面と
比較的大きい拡散距離離れて存在する。主涙腺は表面に
一連の微視的管を通してのみ接続される。よって、血管
に注入した薬剤は主涙腺細胞組織に達し得るが、局所適
用した薬剤は該組織に達しそうもないと考えられる。第
２に、結漠内Ｋｔｉ剛涙腺の微視的な巣がするとはいえ
、不十分な涙液組織１スは単に副線に対して作用しよう
とするアプローチの成功を排除することが予想されよう
。
発明の説明
発明に従えば、涙分泌を、涙腺組織において細胞内環状
ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジェステラーゼ
インヒビター及び環状ヌクレオチド類似体を含む局所適
用の薬剤で刺激する。より詳細には、これらのホスホジ
ェステラーゼインヒビターはＩＢＭＸを含むメチルキサ
ンチン及びテオフィリンを含むことができ、これらに限
定されない。具体例によれば、環状ヌクレオチド類似体
は８−ブロモ環状ＡＭＰ、８−プ四モ環状ＧＭＦを含む
ことができ、これらに限定されない。それ以上の実施で
はホスホジェステラーゼインヒビターと血管作動性腸管
ペプチド或はメラノトロピンレセプタを活性化する胃腸
ホルモン及び／又は生物学的に活性なペプチドとの組合
せを用いる。
ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジェステラーゼ
インヒビター及び環状ヌクレオチド類似体を含む局所適
用の薬剤で刺激する。より詳細には、これらのホスホジ
ェステラーゼインヒビターはＩＢＭＸを含むメチルキサ
ンチン及びテオフィリンを含むことができ、これらに限
定されない。具体例によれば、環状ヌクレオチド類似体
は８−ブロモ環状ＡＭＰ、８−プ四モ環状ＧＭＦを含む
ことができ、これらに限定されない。それ以上の実施で
はホスホジェステラーゼインヒビターと血管作動性腸管
ペプチド或はメラノトロピンレセプタを活性化する胃腸
ホルモン及び／又は生物学的に活性なペプチドとの組合
せを用いる。
発明による製剤は、非制限例の方法で、点滴薬として或
は軟膏、ゲル或はリポソームに入れて動物やヒトの眼に
適用することができる。更に、化合物はざンプーカテー
テル系を経て涙液膜の中に注入してもよい。他の実施態
様において、化合物を連続の或は他の選択的放出手段、
例えばオキュサー） Ｒ（０ｅｕｓｅｒｔ Ｒ）系（カ
リホルニア、バロウアルトウ在、アルザコーボレーシ冒
ン）において用いられる膜（これらに限定されない）の
ような贋の中に収容させることができる。それ以上の具
体例として、化合物をコンタクトレンズに結合させ、該
レンズにより運び及び／又は該レンズの内に収容させて
眼の上に置くことができる。通常、適用方式は化合物が
涙液膜の中に入るか或は眼の表面に接触するようなもの
であることが望ましい。
は軟膏、ゲル或はリポソームに入れて動物やヒトの眼に
適用することができる。更に、化合物はざンプーカテー
テル系を経て涙液膜の中に注入してもよい。他の実施態
様において、化合物を連続の或は他の選択的放出手段、
例えばオキュサー） Ｒ（０ｅｕｓｅｒｔ Ｒ）系（カ
リホルニア、バロウアルトウ在、アルザコーボレーシ冒
ン）において用いられる膜（これらに限定されない）の
ような贋の中に収容させることができる。それ以上の具
体例として、化合物をコンタクトレンズに結合させ、該
レンズにより運び及び／又は該レンズの内に収容させて
眼の上に置くことができる。通常、適用方式は化合物が
涙液膜の中に入るか或は眼の表面に接触するようなもの
であることが望ましい。
発明による生体内例を乾性眼を有するウサギについて実
施した。乾性眼障害は主涙腺から涙液膜に液を運ぶ管を
手術によって閉止し及びニクチタン及びハルダー腺を手
術によって取り除いて作る。
施した。乾性眼障害は主涙腺から涙液膜に液を運ぶ管を
手術によって閉止し及びニクチタン及びハルダー腺を手
術によって取り除いて作る。
これは眼の表面に在るＴＲｊｌＩのみをそのまま残す。
これらのウサギは、手順後すぐに涙産生の低下によると
考えられる知見であり及び乾性眼の特徴である涙液膜重
量オスモル濃度の増大を発現する。
考えられる知見であり及び乾性眼の特徴である涙液膜重
量オスモル濃度の増大を発現する。
ウサギを用いた眼の試験の結果は人と密接な相関関係を
有し、よって結果はヒトに進めることが認められる。
有し、よって結果はヒトに進めることが認められる。
メチルキサンチンホスホジェステラーゼインヒビター或
は環状ヌクレオチド類似体を有し及び有しない局所適用
の等張緩衝溶液の涙液膜重量オスモル濃度に対する効果
を乾性眼のウサギにおいて研究した。全ての試験点滴薬
は容積が１０マイクリリツトル（μｌ）であった。涙液
資料をマイクロピペット系により、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔ
ｈａｌｍｏｌ ９６巻：６７７頁、１９７８、ギルバー
ド（Ｇ１１ｂａｒｄ ）等による「乾性角結膜炎におけ
る涙液マイク四容量のオスモル濃度」なる表題の論文に
記載されている方法で採取した。重量オスモル濃度は凝
固点降下によって測定した。
は環状ヌクレオチド類似体を有し及び有しない局所適用
の等張緩衝溶液の涙液膜重量オスモル濃度に対する効果
を乾性眼のウサギにおいて研究した。全ての試験点滴薬
は容積が１０マイクリリツトル（μｌ）であった。涙液
資料をマイクロピペット系により、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔ
ｈａｌｍｏｌ ９６巻：６７７頁、１９７８、ギルバー
ド（Ｇ１１ｂａｒｄ ）等による「乾性角結膜炎におけ
る涙液マイク四容量のオスモル濃度」なる表題の論文に
記載されている方法で採取した。重量オスモル濃度は凝
固点降下によって測定した。
下記のプロトコルを用いて局所適用のメチルキサンチン
或は環状ヌクレオチド類似体の作用を試験した。ゼロ時
間において、涙液資料を採取して重量オスモル濃度を測
定した。１分して試験点滴薬を注入した。６分及び１６
分して涙液資料を採取して重量オスモル濃度を測定した
。１６分の資料の後５分待った後各々の時に上記の順序
を何回か繰り返して追加の点滴薬を試験した。
或は環状ヌクレオチド類似体の作用を試験した。ゼロ時
間において、涙液資料を採取して重量オスモル濃度を測
定した。１分して試験点滴薬を注入した。６分及び１６
分して涙液資料を採取して重量オスモル濃度を測定した
。１６分の資料の後５分待った後各々の時に上記の順序
を何回か繰り返して追加の点滴薬を試験した。
下記の点滴薬を試験眼の中に注入し、かかる各注入の後
に、試験資料を次に挙げる通りにして採取した＝１）緩
衝溶液、２）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類
似体を低い投与量で含有する緩衝溶液、５）緩衝溶液、
４）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を中
位の投与量で含有する緩衝溶液、５）緩衝溶液、６）メ
チルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を一層高い
投与量で含有する緩衝溶液。加えて、１例（第２図）は
また次をも含むものであったニア）緩衝溶液、８）メチ
ルキサンチンを尚一層高い投与量で含有する緩衝溶液。
に、試験資料を次に挙げる通りにして採取した＝１）緩
衝溶液、２）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類
似体を低い投与量で含有する緩衝溶液、５）緩衝溶液、
４）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を中
位の投与量で含有する緩衝溶液、５）緩衝溶液、６）メ
チルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を一層高い
投与量で含有する緩衝溶液。加えて、１例（第２図）は
また次をも含むものであったニア）緩衝溶液、８）メチ
ルキサンチンを尚一層高い投与量で含有する緩衝溶液。
結果を第１Ａ、ＩＢ、ＩＣ図、第２Ａ、２Ｂ、２Ｃ，２
Ｄ図、第３人、！５Ｂ、５０図、第４ム、４Ｂ、４Ｃ図
、第５人、５Ｂ、５０図に示し、第１．２．３．４．５
図は各々同じウサギから得た結果を表わす。
Ｄ図、第３人、！５Ｂ、５０図、第４ム、４Ｂ、４Ｃ図
、第５人、５Ｂ、５０図に示し、第１．２．３．４．５
図は各々同じウサギから得た結果を表わす。
第１図はＩＢＭＸを用いて得られた結果を表わす。
ｊｏｓ１点滴薬中満空えたＩｉｌＭＸの濃度はＡ）α３
ｍＭ、Ｂ）ｔＯｍＭＳＣ）ｌＯｍＭであった。第１図に
示す通りに、ＩＢＭＸを含有する緩衝溶液は緩衝液単独
の場合よりも有効に涙液膜重量オスモルＳ度を低下させ
る。図は、また、涙液膜重量オスモル濃度の投与量依存
性減少を示し、その減少は緩衝液単独の効果よりも著し
く一層はつきりしていた。このことは涙液分泌における
ＩＢＭＸ刺激の投与量依存性増大を反映している。
ｍＭ、Ｂ）ｔＯｍＭＳＣ）ｌＯｍＭであった。第１図に
示す通りに、ＩＢＭＸを含有する緩衝溶液は緩衝液単独
の場合よりも有効に涙液膜重量オスモルＳ度を低下させ
る。図は、また、涙液膜重量オスモル濃度の投与量依存
性減少を示し、その減少は緩衝液単独の効果よりも著し
く一層はつきりしていた。このことは涙液分泌における
ＩＢＭＸ刺激の投与量依存性増大を反映している。
第２図はテオフィリンを用いて得られた結果を表わす。
１０μ！点滴薬中に与えたテオフィリンの濃度はＡ）
”−（） ｍＭ ＳＢ） １ （Ｌ ＯｍＭ −Ｃ）
Ｓ （ＬＯｒｘＭＳＤ）６αＯｍＭであった第２図に示
す通りに、６０ｍＭのテオフィリンを含有する緩衝溶液
は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモル濃
度を低下させる。このことは涙液分泌におけるテオフィ
リン刺激の増大を反映している。
”−（） ｍＭ ＳＢ） １ （Ｌ ＯｍＭ −Ｃ）
Ｓ （ＬＯｒｘＭＳＤ）６αＯｍＭであった第２図に示
す通りに、６０ｍＭのテオフィリンを含有する緩衝溶液
は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモル濃
度を低下させる。このことは涙液分泌におけるテオフィ
リン刺激の増大を反映している。
第５図はＩＢＭＸ、グルカゴン、ＩＢＭＸとグルカゴン
との組合せにより得られた結果を表わす。グルカゴンは
、眼球面に局所投与した際に涙液膜重量オスモ／Ｖ濃度
の投与量依存性低下を生ずる胃腸ペプチドである。ＩＢ
ＭＸとグルカゴンとを組合わせて試験して２つが涙液嘆
重量オスモル濃度に対し相乗効果を有するかどうかを求
めた。２０ ｓ１点滴薬中に与えた濃度は次の通りであ
った：Ａ）グルカゴン３×１０−・Ｍ 、 Ｂ ） Ｘ
Ｂ ＭＸ ａ ５ｍＭ ｚ３）グルカゴン３Ｘ１０−
’Ｍ及びＩ ＢＭＸ ０．５ ｍＭ ０第３図に示す通
りに、グルカゴンとＩＢＭＸとの組合せはグルカゴンか
或はＩＢＭＸのいずれか単独の場合よりも一層有効に涙
液膜重量オスモル濃度を低下させる。
との組合せにより得られた結果を表わす。グルカゴンは
、眼球面に局所投与した際に涙液膜重量オスモ／Ｖ濃度
の投与量依存性低下を生ずる胃腸ペプチドである。ＩＢ
ＭＸとグルカゴンとを組合わせて試験して２つが涙液嘆
重量オスモル濃度に対し相乗効果を有するかどうかを求
めた。２０ ｓ１点滴薬中に与えた濃度は次の通りであ
った：Ａ）グルカゴン３×１０−・Ｍ 、 Ｂ ） Ｘ
Ｂ ＭＸ ａ ５ｍＭ ｚ３）グルカゴン３Ｘ１０−
’Ｍ及びＩ ＢＭＸ ０．５ ｍＭ ０第３図に示す通
りに、グルカゴンとＩＢＭＸとの組合せはグルカゴンか
或はＩＢＭＸのいずれか単独の場合よりも一層有効に涙
液膜重量オスモル濃度を低下させる。
第４図は８−ブロモｅＡＭＰを用いて得られた結果を表
わす。１０マイク四リツトルの点滴翠中に与えた８−ブ
ロモｅＡＭＰの濃度はＡ） ｔ ＯｒｎＭ。
わす。１０マイク四リツトルの点滴翠中に与えた８−ブ
ロモｅＡＭＰの濃度はＡ） ｔ ＯｒｎＭ。
Ｂ）五０ ｍＭ、Ｃ） １Ｑ、ＯｍＭであった。第４図
に示す通りに、８−ブロモｅＡＭＰを含有する緩衝溶液
は！２！衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモ
／％／濃度を低下させる。このことは涙液分泌における
８−ブロモ＠ＡＭＰ刺激の増大を反映している。
に示す通りに、８−ブロモｅＡＭＰを含有する緩衝溶液
は！２！衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモ
／％／濃度を低下させる。このことは涙液分泌における
８−ブロモ＠ＡＭＰ刺激の増大を反映している。
＃！５図は８−ブロモ＠ＧＭＰを用いて得られた結果を
表わす。１０マイク警サツトルの点滴堕中に与えた８−
プｔｙ％ｅＧＭＰの濃度はム） ｔ ＯＩＩＩＭ ％Ｂ
）ＩＱｍＭＳＣ） １（ＬＯ！ＩＩＭであった。第５図
に示す通りに、８−ブロモｅＧＭＰを含有する緩衝溶液
は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモル濃
度を低下させる。このことは８−ブロモｅＧＭＰにより
刺激された涙液分泌の増大を反映している。
表わす。１０マイク警サツトルの点滴堕中に与えた８−
プｔｙ％ｅＧＭＰの濃度はム） ｔ ＯＩＩＩＭ ％Ｂ
）ＩＱｍＭＳＣ） １（ＬＯ！ＩＩＭであった。第５図
に示す通りに、８−ブロモｅＧＭＰを含有する緩衝溶液
は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモル濃
度を低下させる。このことは８−ブロモｅＧＭＰにより
刺激された涙液分泌の増大を反映している。
更に発明に従えば、局所涙液刺激製剤は、涙腺組織にお
いて項状ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジェス
テラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド類似体を適
当な防腐剤と組合わせて作る。製剤は、代表的にはまた
当業者が慣用の規準を用いて選び得るような＼生理学的
に適合し得るビヒクルをも含有する。ビヒクルは公知の
眼科ビヒクルから選ぶのがよく、このようなビヒクルは
下記を含みこれらに限定されない：水、ポリエーテル例
えばポリエチレングリコール、〆リビエル例えばポリビ
ニルアルコール、ポビドン、セルローｘｉｓ体例えばメ
チルセル四−ス、ヒドロキシプリビルメチルセル胃−ス
、石油誘導体例えＧｆｆｆｉ油、白色ワセリン、動物脂
肪例えばラノリン、植物脂肪例えばビーナツツ泊、アク
リル酸のポリマー例えばカルボキシポリメチレンゲル、
多糖例えばデキストラン、グリコサ之ノグリカン例えば
ナトリウムヒアルマネート、塩例えば塩化ナトリウム、
塩化カリウム。好ましい１つのビヒクルは次の組成を有
する非毒性の眼科製剤である：カリウム約２２．０〜４
五〇ミリ七ル／リットル、重炭酸塩約２９．Ｏ〜５αＯ
ミリモル／リットル、ナトリウム約１３（ＬＯ〜１４０
．Ｏミリモル／リットル、り田すド約１１＆０〜１３４
５ミリモル／リツＦル。
いて項状ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジェス
テラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド類似体を適
当な防腐剤と組合わせて作る。製剤は、代表的にはまた
当業者が慣用の規準を用いて選び得るような＼生理学的
に適合し得るビヒクルをも含有する。ビヒクルは公知の
眼科ビヒクルから選ぶのがよく、このようなビヒクルは
下記を含みこれらに限定されない：水、ポリエーテル例
えばポリエチレングリコール、〆リビエル例えばポリビ
ニルアルコール、ポビドン、セルローｘｉｓ体例えばメ
チルセル四−ス、ヒドロキシプリビルメチルセル胃−ス
、石油誘導体例えＧｆｆｆｉ油、白色ワセリン、動物脂
肪例えばラノリン、植物脂肪例えばビーナツツ泊、アク
リル酸のポリマー例えばカルボキシポリメチレンゲル、
多糖例えばデキストラン、グリコサ之ノグリカン例えば
ナトリウムヒアルマネート、塩例えば塩化ナトリウム、
塩化カリウム。好ましい１つのビヒクルは次の組成を有
する非毒性の眼科製剤である：カリウム約２２．０〜４
五〇ミリ七ル／リットル、重炭酸塩約２９．Ｏ〜５αＯ
ミリモル／リットル、ナトリウム約１３（ＬＯ〜１４０
．Ｏミリモル／リットル、り田すド約１１＆０〜１３４
５ミリモル／リツＦル。
ホスホジェステラーゼインヒビター防腐剤はソルビン酸
、フマルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、チメ讐す
−ルを含み、これらに限定されない。環状ヌクレオチド
類似体についての防腐剤はクロルヘキシジンを含み、こ
れに限定されない。
、フマルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、チメ讐す
−ルを含み、これらに限定されない。環状ヌクレオチド
類似体についての防腐剤はクロルヘキシジンを含み、こ
れに限定されない。
当業者が慣用の規準を用いて選び得るようなその他の防
腐剤も適当である。一般的に言えば、ビヒクル及び防腐
剤は共にホスホジェステラーゼインヒビター及び環状ヌ
クレオチド類似体と生理学的に適合し得るべきであり、
これらの化合物の分泌刺激活性を不活性にするべきでな
い。
腐剤も適当である。一般的に言えば、ビヒクル及び防腐
剤は共にホスホジェステラーゼインヒビター及び環状ヌ
クレオチド類似体と生理学的に適合し得るべきであり、
これらの化合物の分泌刺激活性を不活性にするべきでな
い。
発明に従えば、製剤の１つの例はＩＢＭＸと、ビヒクル
として前述の非毒性眼科製剤と、夕四ルヘキシジンとを
含有して眼の中に点滴薬の形で注入する。別の例は８−
ブーモｅＡＭＰと、前述の非毒性眼科製剤と、クロルヘ
キシジンとから成る。
として前述の非毒性眼科製剤と、夕四ルヘキシジンとを
含有して眼の中に点滴薬の形で注入する。別の例は８−
ブーモｅＡＭＰと、前述の非毒性眼科製剤と、クロルヘ
キシジンとから成る。
以上より、先の記述から明らかになった目的の内上述し
た目的は有効に達成されることがわかるであろう。上記
の方法の実施において及び上記の製剤の配合において発
明の範囲から逸脱しないでいくつかの変更を行ない得る
ので、上記の説明の内に含まれる全ての事項は例示とし
て解釈されるつもりであって限定する意味に解釈される
つもりのものではない。
た目的は有効に達成されることがわかるであろう。上記
の方法の実施において及び上記の製剤の配合において発
明の範囲から逸脱しないでいくつかの変更を行ない得る
ので、上記の説明の内に含まれる全ての事項は例示とし
て解釈されるつもりであって限定する意味に解釈される
つもりのものではない。
よって、本発明は発明の範囲或は精神から逸脱しないで
他の特定の形で具体化し得よう。
他の特定の形で具体化し得よう。
第１Ａ、１Ｂ及び１０図はウサギによる発明の実施から
得られた結果を表わす。特には、第ｔＡ。 １Ｂ及び１Ｃ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に
発明に従がってＩＢＭＸをそれぞれ濃度α３ｍＷ、ｊ
Ｑ ｍＭ及び５．０ ｍＭで含有する緩衝溶液によって
処理して採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時間の
関数としてのグラフである。 第２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｂ図はウサギによる発明の実
施から得られた結果を表わす。特には、第２Ａ、２Ｂ、
２Ｃ及び２Ｂ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に
発明に従がってテオフィリンを濃度１０ｍＭ、１αＯｍ
Ｍ、５αＯｍＭ及び６αＯｍＭで含有する緩衝溶液によ
って処理して採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時
間の関数としてのグラフである。 第５Ａ、５Ｂ及び３Ｃ図はウサギによる発明のそれ以上
の実施から得られた結果を表わす。 第３Ａ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に
従がい３Ｘ１０−＠Ｈのグルカゴンを含有するｎ衝溶液
で処理して採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時間
関数としてのグラフである。 第３Ｂ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に
従がいα５ｍＭのＩＢＭＸを含有する緩衝溶液で処理し
て採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時間関数とし
てのグラフである。 第５Ｃ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に
従がい５Ｘ１０”Ｍのグルカゴン及びα５ｍＭのＩＢＭ
Ｘを含有する緩衝溶液で処理して採取した涙液資料の重
量オスモル濃度の時間関数としてのグチ７である。 第４Ａ、４Ｂ及び４Ｃ図はウサギによる発明の実施から
得られた結果を表わす。特には、第４人、４Ｂ及び４Ｃ
図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に従がっ
て８−プロ七ｅＡＭＰを濃度１ａｍ Ｍ ｓ五〇ｍＭ及
び１αＯｍＭで含有する緩衝溶液によって処理して採取
した涙液資料の重量オスモル濃度の時間の関数としての
グラフである。 第５Ａ、５Ｂ及び５Ｃ図はウサギによる発明の実施から
得られた結果を表わす。特には、第５人、５Ｂ及び５Ｃ
図はウサギの眼を緩衝ＷＩ液で処理した後に発明に従が
って８−プロ七ｅＧＭＰを濃度ｔｏｍＭＳｌｏｍＭ及び
１αＯｍＭで含有する機衝溶液によって処理して採取し
た涙液資料のｆｆｉ怠オスモ／Ｉ／Ｗｉ度の時間のＢ１
ｆｆ１としてのグラフである。 図面の浄１．：内容）こ変更なし） ＦＩＧ、２Ｄ
得られた結果を表わす。特には、第ｔＡ。 １Ｂ及び１Ｃ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に
発明に従がってＩＢＭＸをそれぞれ濃度α３ｍＷ、ｊ
Ｑ ｍＭ及び５．０ ｍＭで含有する緩衝溶液によって
処理して採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時間の
関数としてのグラフである。 第２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｂ図はウサギによる発明の実
施から得られた結果を表わす。特には、第２Ａ、２Ｂ、
２Ｃ及び２Ｂ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に
発明に従がってテオフィリンを濃度１０ｍＭ、１αＯｍ
Ｍ、５αＯｍＭ及び６αＯｍＭで含有する緩衝溶液によ
って処理して採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時
間の関数としてのグラフである。 第５Ａ、５Ｂ及び３Ｃ図はウサギによる発明のそれ以上
の実施から得られた結果を表わす。 第３Ａ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に
従がい３Ｘ１０−＠Ｈのグルカゴンを含有するｎ衝溶液
で処理して採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時間
関数としてのグラフである。 第３Ｂ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に
従がいα５ｍＭのＩＢＭＸを含有する緩衝溶液で処理し
て採取した涙液資料の重量オスモル濃度の時間関数とし
てのグラフである。 第５Ｃ図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に
従がい５Ｘ１０”Ｍのグルカゴン及びα５ｍＭのＩＢＭ
Ｘを含有する緩衝溶液で処理して採取した涙液資料の重
量オスモル濃度の時間関数としてのグチ７である。 第４Ａ、４Ｂ及び４Ｃ図はウサギによる発明の実施から
得られた結果を表わす。特には、第４人、４Ｂ及び４Ｃ
図はウサギの眼を緩衝溶液で処理した後に発明に従がっ
て８−プロ七ｅＡＭＰを濃度１ａｍ Ｍ ｓ五〇ｍＭ及
び１αＯｍＭで含有する緩衝溶液によって処理して採取
した涙液資料の重量オスモル濃度の時間の関数としての
グラフである。 第５Ａ、５Ｂ及び５Ｃ図はウサギによる発明の実施から
得られた結果を表わす。特には、第５人、５Ｂ及び５Ｃ
図はウサギの眼を緩衝ＷＩ液で処理した後に発明に従が
って８−プロ七ｅＧＭＰを濃度ｔｏｍＭＳｌｏｍＭ及び
１αＯｍＭで含有する機衝溶液によって処理して採取し
た涙液資料のｆｆｉ怠オスモ／Ｉ／Ｗｉ度の時間のＢ１
ｆｆ１としてのグラフである。 図面の浄１．：内容）こ変更なし） ＦＩＧ、２Ｄ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ホスホジエステラーゼインヒビター及び環状ヌクレ
オチド類似体から成る群より選ぶ少なくとも１種の化合
物を有効量含む製剤を眼球面に局所投与する行程を含み
、それにより局所投与が涙腺組織における細胞内環状ヌ
クレオチドレベルの増大を引き起こすヒト及び他の動物
において涙分泌を刺激する方法。 ２、前記ホスホジエステラーゼインヒビターがメチルキ
サンチンである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記ホスホジエステラーゼインヒビターを３−イソ
ブチル−１−メチルキサンチン及びテオフィリンから成
る群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、前記ホスホジエステラーゼインヒビターをカフェイ
ン及びテオプロミンから成る群より選ぶ特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ５、前記製剤が更にグルカゴンを含む特許請求の範囲第
３項記載の方法。 ６、前記環状ヌクレオチド類似体を８−ブロモ環状ＡＭ
Ｐ及び８−ブロモ環状ＧＭＰから成る群より選ぶ特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ７、前記環状ヌクレオチド類似体をジブトリル環状ＡＭ
Ｐ、アデノシン３′−５′環状ホスホロチオエートから
成る群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、前記局所投与が前記製剤をポンプ−カテーテル系に
よつて涙液膜の中に注入することを含む特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ９、前記局所投与が選択的放出手段によつて前記眼球表
面に前記化合物を接触させることを含む特許請求の範囲
第１項記載の方法。 １０、前記局所投与がコンタクトレンズの中に含有され
、該レンズにより運ばれ及び／又は該レンズに付着され
た前記化合物を前記眼球表面に接触させることを含む特
許請求の範囲第１項記載の方法。 １１、前記局所投与が液体の点滴薬の内に含有される前
記化合物を前記眼球表面に接触させることを含む特許請
求の範囲第１項記載の方法。 １２、前記局所投与がゲル、軟膏、リポソームに含有さ
れる前記化合物を前記眼球表面に接触させることを含む
特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、涙腺組織における細胞内環状ヌクレオチドレベル
の増大を引き起こすホスホジエステラーゼインヒビター
及び環状ヌクレオチド類似体から成る群より選ぶ少なく
とも１種の化合物の有効量と眼科防腐剤とを含むヒト及
び動物において眼球面に局所投与した際に涙分泌を刺激
する製剤。 １４、前記ホスホジエステラーゼインヒビターがメチル
キサンチンである特許請求の範囲第１３項記載の製剤。 １５、記ホスホジエステラーゼインヒビターを３−イソ
ブチル−１−メチルキサンチン及びテオフィリンから成
る群より選ぶ特許請求の範囲第１３項記載の製剤。 １６、前記ホスホジエステラーゼインヒビターをカフェ
イン及びテオプロミンから成る群より選ぶ特許請求の範
囲第１３項記載の製剤。 １７、更にグルカゴンを含む特許請求の範囲第１３項記
載の製剤。 １８、前記環状ヌクレオチド類似体を８−ブロモ環状Ａ
ＭＰ及び８−ブロモ環状ＧＭＰから成る群より選ぶ特許
請求の範囲第１３項記載の製剤。 １９、前記環状ヌクレオチド類似体をジブトリル環状Ａ
ＭＰ、アデノシン３′−５′環状ホスホロチオエートか
ら成る群より選ぶ特許請求の範囲第１３項記載の製剤。 ２０、更に生理学的に適合したビヒクルを含む特許請求
の範囲第１３項記載の製剤。 ２１、前記ビヒクルをポリエーテル、ポリビニル、セル
ロース誘導体、鉱油、白色ワセリン、アクリル酸のポリ
マー、ラノリン、多糖から成る群から選ぶ特許請求の範
囲第２０項記載の製剤。 ２２、前記ホスホジエステラーゼインヒビターが３−イ
ソブチル−１−メチルキサンチンであり、前記防腐剤が
クロルヘキシジンであり、前記ビヒクルが下記： カリウム約２２．０〜４３．０ミリモル／リットルと、 重炭酸塩約２９．０〜５０．０ミリモル／リットルと、 ナトリウム約１３０．０〜１４０．０ミリモル／リット
ルと、 クロリド約１１８．０〜１３６．５ミリモル／リットル とを含む特許請求の範囲第２０項記載の製剤。 ２３、前記環状ヌクレオチド類似体が８−ブロモｃＡＭ
Ｐであり、前記防腐剤がクロルヘキシジンであり、前記
ビヒクルが下記： カリウム約２２．０〜４３．０ミリモル／リットルと、 重炭酸塩約２９．０〜５０．０ミリモル／リットルと、 ナトリウム約１３０．０〜１４０．０ミリモル／リット
ルと、 クロリド約１１８．０〜１３６．５ミリモル／リットル とを含む特許請求の範囲第２０項記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/830,997 US4753945A (en) | 1986-02-19 | 1986-02-19 | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
| US830997 | 1986-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62246524A true JPS62246524A (ja) | 1987-10-27 |
| JPH0788311B2 JPH0788311B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=25258069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62033582A Expired - Fee Related JPH0788311B2 (ja) | 1986-02-19 | 1987-02-18 | ホスホジエステラ−ゼインヒビタ−及び環状ヌクレオチド類似体による涙分泌の刺激 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753945A (ja) |
| EP (1) | EP0234854B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0788311B2 (ja) |
| DE (1) | DE3769812D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000247885A (ja) * | 1998-12-28 | 2000-09-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 眼精疲労改善用点眼剤 |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4938965A (en) * | 1987-07-22 | 1990-07-03 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Ocular delivery of prophylactic agents |
| US4975428A (en) * | 1988-05-31 | 1990-12-04 | Iolab Corporation | Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors |
| ES2080137T3 (es) * | 1989-06-29 | 1996-02-01 | Univ Washington | Composicion oftalmica. |
| CA2052193A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-03-29 | Norio Takasugi | Topical powder composition containing cyclic amp derivative |
| US5545617A (en) * | 1993-11-12 | 1996-08-13 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic regulation of abnormal conjunctival goblet cell mucous secretion |
| US5900407A (en) * | 1997-02-06 | 1999-05-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds |
| US6921755B2 (en) * | 1998-02-06 | 2005-07-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists |
| US6696425B2 (en) * | 1997-02-06 | 2004-02-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists |
| US6462080B1 (en) | 1998-12-24 | 2002-10-08 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Prostaglandin E receptor agonists for treatment of dry eye |
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