JPH0631238B2

JPH0631238B2 - ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体

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Publication number: JPH0631238B2
Application number: JP60169987A
Authority: JP
Inventors: 義弘藤川; 幹夫鈴木; 正純若松; 光明坂下; 暢智水流添; 貞宮坂
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1994-04-27
Anticipated expiration: 2009-04-27
Also published as: US4746663A; EP0210653A3; EP0210653A2; JPS6229588A; CA1264742A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘
導体およびその抗高脂血剤およびその製造法に関する。

従来の技術と本発明が解決しようとする問題点高脂血症は、高血圧、糖尿病、喫煙と共に、動脈硬化、
冠動脈疾患の主要な危険因子であることが認識されてお
り、この高脂血症の治療、予防のために多数の薬剤が研
究されてきた。この分野の薬剤は、疾患の性格上、使用
が長期間にわたる可能性があり、安全性の高いものが要
求されている。しかしながら、従来から抗高脂血剤とし
て広く使用されているニコチン酸およびその誘導体、ま
たはクロフィブレートおよびその誘導体については種々
の副作用が報告されており、満足できる薬剤とはいえな
い。たとえば、ニコチン酸およびその誘導体は、顔面紅
潮、胃腸障害等の報告がある。また、クロフィブレート
およびその誘導体では筋肉痛、肝機能障害のほか、胆石
発生の可能性が高いこととが知られている。また、クロ
フィブレートについては、動物実験では肝臓癌の発生も
あることが報告されている。〔D.J.Svoboda and D.L.Az
arnoff,Cancer Res.,39,3419(1979)〕。

これらの安全性の問題の他に、薬効についても、近年の
脂質代謝に関する研究、特に血清脂質の運搬体である血
清リポ蛋白の機能についての研究が進歩した結果、血清
中の脂肪濃度低下能だけでなく、リポ蛋白に対する作用
が注目されるようになった。

血清コレステロールは、トリグリセライド、リン脂肪、
アポ蛋白と共にリポ蛋白を形成しているが、このリポ蛋
白は比重の差によりVLDL(very low density lipoprotei
n、超低比重リポ蛋白）、LDL (low density lipoprotei
n、低比重リポ蛋白）およびHDL (high density lipopro
tein、高比重リポ蛋白）に分類される。これらの中で、
VLDL、LDLが動脈硬化を誘発するリポ蛋白と考えられてい
る。

これに対し、HDLは末梢血管組織から肝臓へのコレステ
ロールの輸送、コレステロールエステルの生成、トリグ
リセライドの異化への関与などの機能をもち、動脈硬化
を予防、退縮させる作用をもっているとされている。

従って、今後の抗高脂血剤については、血清コレステロ
ールの総量を下げる作用の他に、どのタイプのリポ蛋白
のコレステロールに作用するかが重視され、特にLDL中
のコレステロールを下げ、HDL中のコレステロールを上
げる作用のある薬剤が望まれている。

本発明者らは抗高脂血作用を有する化合物について種々
研究を続けた結果、本発明の新規なピラゾロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジン誘導体がすぐれた抗高脂血作用を有し、
しかもLDL−コレステロールを下げ、HDL−コレステロー
ルを上げる作用を持っているのみならず、肝肥大などの
肝臓に対する副作用のない安全性の高い化合物であるこ
とを見いだし、本発明を完成した。

従来の技術（本発明化合物の近傍の化合物）本発明の化合物に最も近い化合物としては、下記の例が
知られているのみである。

即ち、２位の窒素原子が、任意に置換された炭化水素基
によって置換された３，７−ジヒドロキシ−ピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジン類については、２−メチル、
フェニルあるいは置換フェニル−３，７−ジヒドロキシ
−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン〔H.Ochi and T.M
iyasaka,Chem.Pharm.Bull.,31,1228(1983)参照〕および
２−フェニル−３，５，７−トリヒドロキシ−ピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジン〔Gerhard Siewert,Chemical
Abstract 35,3232⁶およびArch.Pharm.,278,327-333(19
40)参照〕が知られているのみである。

また、２位の窒素原子が、任意に置換された炭化水素基
によって置換された３−エーテル置換−ピラゾロ〔４，
３−ｄ〕ピリミジンについては知られていない。

また、本発明の化合物に最も近い化合物を医薬的活性の
面から見ると、ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン類に
ついては、１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−
４−アミンが血清脂質低下作用を示すことが知られてい
る。〔Science,193,903(1976),J.Lipid Res.,12,596(19
71)参照〕が、ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン類に
ついては、そのような活性があることは知られていな
い。

ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の抗高脂血作
用および本発明化合物の中間体については、本願の発明
者による発明であり、まだ公知になっていない特願昭59
-067287に記載されている。

問題点を解決するための手段本発明者は、本発明の新規化合物を合成し、その薬理学
的活性を研究したところ、これらに抗高脂血作用がある
ことを見いだし、本発明を完成した。本発明に関する抗
高脂血作用をもつ新規のピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミ
ジン誘導体は、下記の一般式(I) 〔式中、Ｒ¹は、低級アルキルを示し；Ｒ²は、炭素数１６〜１８の、飽和または不飽和脂肪族
基を示し；Ａは、メチレン基を示す。〕で表されるピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を意味する。

本発明に関する上記一般式(I)で表されるピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジン類は、下記の反応式に従っ
て、合成される。

あるいは、化合物(II)において、Ｒ³＝ACO₂Ｒ
³¹（Ｒ³¹、炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基
またはフェニル基を示す。）のとき、（反応式中、Ｘ¹、Ｘ²は、ハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシあるいは低級アルキル（たとえばメチルを
示す。）またはハロゲン原子（たとえば塩素原子を示
す。）によって任意に置換されたフェニルスルホニルオ
キシを示し、Ｒ³はACO₂Ｒ³¹（Ｒ³¹は、炭素数１〜４の
低級アルキル基を示す。）、フェニル低級アルキル、置
換フェニル低級アルキルを示し、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²は上述の
一般式(I)説明と同意味である。

工程Ａは、３、７−ジヒドキシピラゾロ〔４，３−ｄ〕
ピリミジンの７位ヒドロキシ基をメルカプト基に変換す
る工程であり、この反応はピリミジンなどの有機溶媒中
で五二硫化燐を加熱下反応させて行う。

工程Ｂは、７位メルカプト基と各種ハロゲン化合物任意
に置換されたフェニルスルホニルオキシ化合物あるいは
アルキルスルホニルオキシ化合物との反応によりチオエ
ーテル化合物を合成する工程である。この反応は水また
はメタノール、エタノールなどのアルコール性有機溶媒
中またはそれらの混合溶媒中、室温あるいは加熱下で炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下に行
う。また、アンモニア水中、室温でも行うことが出来
る。

Ｃ工程は３位ヒドロキシ基と各種ハロゲン化合物、任意
に置換されたフェニルスルホニルオキシ化合物あるいは
フェニルスルホニルオキシ化合物あるいはアルキルスル
ホニルオキシ化合物との反応によりエーテル結合を生成
させる工程である。この反応は、有機溶媒たとえばベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノール等の溶媒中、室温あるいは
加熱下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、三級アミン、
ピリジン等の脱酸剤の存在下に行うことが出来る。

また、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ンのような水に難溶の有機溶媒またはこれら２種類以上
の有機溶媒から選ばれた混合有機溶媒と水の混合溶媒
中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムなどの脱酸剤と１８−クラウン−
６のような相間移動触媒を共存させて行うこともでき
る。

工程Ｄは、７位のSR³基をHSACO₂Hで置換する工程であ
り、無溶媒あるいはベンゼン、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ヘキサン、アセトン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。
また、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を共存さ
せることにより反応を促進させることができる。

工程Ｅは、一般式(II)においてＲ³＝ACO₂Ｒ³¹のときに
進行する過程であり、たとえばＲ³¹がターシャリブチ
ル基のとき、トリフルオロ酢酸中、室温攪拌することに
よりおこなうことができる。またＲ³¹がメチルまたはエ
チルの時（特にメチルのとき）メタノール、エタノール
あるいはこれらと水との混合溶媒中、リチウムヒドロキ
シド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド
などの塩基を作用させることによっても行うことができ
る。

なお、工程ＢおよびＣによって得られる一般式(II)およ
び(III)によって示される化合物は新規であるが、それ
らの一部分の化合物については特願昭59-067287に記載
されている。

またこれらの化合物は、工程ＤあるいはＥによって説明
されているように、抗高脂血作用を有する一般式(I)に
よって示される化合物の中間原料になりうるうるので、
産業上有用である。

本発明化合物は顕著な抗高脂血作用を有しており、その
投与経路により種々の型の製剤化が可能である。

本発明に従う薬学組成物は、本発明化合物自体あるいは
適宜の薬理的に許容される結合剤（シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニル
ピロリドンなど）、賊形剤（乳糖、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど）、
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱
粉など）と混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤
などの形態をとることができ、経口的に投与することが
望ましい。しかしながら、もちろんこれだけに限定され
るものではなく、非経口投与の可能性もある。たとえ
ば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂
肪酸トリグリセライド等の脂肪性基材を用いた坐剤とし
ての投与の可能性もある。

成人を治療する場合の投与量は、一日当たり０．０１〜
２．０ｇ、好ましくは０．１〜１．５ｇで一日１〜３回
投薬されるが、年齢、体重、症状などにより投与量が増
減する。

以下、本発明の化合物の抗高脂血作用試験例、合成例
〔前述の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄによって得られる中間体(I
I)、(II′)、(III)、(IV)については、実施例A No.をも
って示し、工程Ｄ、Ｅによって得られる目的化合物(I)
については実施例No.をもって示した。〕および製剤例
を示す。

試験例１．リビットエマルジョン投与高脂血症ラットに
おける作用４週令の雄性ＳＤ系ラットを一群５〜６匹とし、毎日午
前１０時に薬物を０．５％ＣＭＣ懸濁液として４．０ｍ
／kgずつ経口投与し、３０分後脂肪乳濁液（コレステ
ロール２２．５ｇ、コール酸ナトリウム１０ｇ、ショ糖
９０ｇ、オリーブオイル１５０ｇに水を加え、全量３０
０ｍとした混合乳濁液）をラット当たり２．５ｍ経
口投与した。コントロール群には、脂肪乳濁液とＣＭＣ
水溶液のみを与えた。３日間の試験期間中、この他のラ
ット用固形飼料を自由に与えた。

一夜絶食後、翌朝下大静脈から採血し、血清中の総コレ
ステロールとＨＤＬ中のコレステロールを定量し、肝重
量を測定した。

リポ蛋白の分画はデキストラン硫酸−MgCl₂−沈澱法に
より行なった。血清中のコレステロールは和光純薬製コ
レステロール測定キット（コレステロールＣ−テスト
ワコー）を用いて測定し、HDL中のコレステロールは日
本ケミファ製のＮＣハイセットを用いて測定した。

以下の記述においてはコレステロールをCholと略記す
る。

＊＊Chol低下率は、次式により算出した。

Ａ：コントロール群の血清Chol量（mg／ｄ）Ｂ：本発明化合物投与群の血清Chol量（mg／ｄ）＊＊HDL-Chol上昇率は、次式により算出した。

Ｃ：コントロール群の血清HDL-Chol量（mg／ｄ）Ｄ：本発明化合物投与群の血清HDL-Chol量（mg／ｄ）＊＊肝重量変化率は、次式により算出した。

Ｅ：コントロール群の体重１００ｇ当たりの肝重量
（ｇ）Ｆ：本発明化合物投与群の体重１００ｇ当たりの肝重量
（ｇ）試験結果を表１に示した。

試験例２．急性毒性実施例１と２の化合物の各々をコーンオイルに溶解した
液を、雄性ddY系マウスに経口投与して、７日後の生死
により急性毒性値を求めた。実施例１と２の化合物は、
各々1,000mg/kgを経口投与しても、死亡率は０％であっ
た。

実施例A1.２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メルカプ
ト−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン２−メチル−３，７−ジヒドロキシ−ピラゾロ〔４，３
−ｄ〕ピリミジン50ｇを乾燥ピリジン500ｍに懸濁さ
せ、この懸濁液に五二硫化リン140ｇをよくかきまぜな
がら少し宛加えた。発熱がおさまって、液温が室温に近
くなるまでよくかきまぜた後、80〜100℃で約1.5時間加
熱攪拌すると均一な褐色溶液となった。ピリジンを減圧
留去し、残存した粘ちょう油状物に水500ｍを加え、
よくふりまぜて、均一溶液とした後、湯浴上で1.5時間
加熱した。放冷後、塩酸酸性とし、析出した沈澱を濾
別、水洗し、黄褐色粉末を得た。これを飽和重曹水に溶
解、不溶物を濾別した後、濾液を塩酸酸性とし、沈澱し
た黄褐色粉末を濾取、水洗し乾燥した。融点320℃以
上、収量36ｇ（収率60%) pmr(d₆-ＤＭＳＯ）δppm 3.70(s,3H)7.80(s,1H) 実施例A2.２−メチル−３−ヒドロキシ−７−エトキシ
カルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミ
ジン２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メルカプト−ピラゾ
ロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン10ｇと無水炭酸カリウム8.
36ｇを水１００ｍに溶解させ、8.08ｇのブロム酢酸エ
チルを加えて、室温で４時間攪拌した。薄層クロマトグ
ラフィで反応の完結を確認した後、クロロホルムと振り
混ぜて、クロロホルム層に副生成物を抽出することによ
り副生成物を除いた。水層を１：１塩酸で中和してpHを
３〜４とし、析出してくる結晶をろ取し、水洗した。次
いで、この結晶をクロロホルム−アセトンから再結晶し
た。

収量９．２４ｇ（６２．７％）、黄色結晶。

融点１７８〜１８２℃。

pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 1.25(t,3H,J＝8Hz)4.0(s,3H)4.13(s,2H)4.20(q,2H,J＝8
Hz)8.43(s,1H)10.3(s,1H). 実施例A3.２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メトキシ
カルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミ
ジン実施例A2におけるブロム酢酸エチルのかわりに、ブロム
酢酸メチルを用い、実施例A2と同様に反応、処理して目
的物を得た。

収率４２．４％、融点１９５〜１９６℃、（クロロホル
ム−アセトンより再結晶）橙色粉末。

pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 3.78(s,3H)4.04(s,3H)4.24(s,2H)8.85(s,1H). 実施例A4.２−メチル−３−ヒドロキシ−７−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピ
リミジン実施例A2におけるブロム酢酸エチルのかわりに、ブロム
酢酸t-ブチルを用い、実施例A2と同様に反応、処理して
目的物を得た。

収量６２．６％、融点１６８．５〜１６９．５℃（アセ
トン再結晶） pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 1.45(s,9H)4.00(s,3H)4.05(s,2H)8.40(s,1H)14.00(s,1
H). 実施例A5.２−メチル−３−ヒドロキシ−７−ベンジル
チオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン２−メチル−３−ヒドロキシ−７−メルカプト−ピラゾ
ロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン１．８２ｇを３０ｍのア
ンモニア水に溶解させ、２．０５ｇのベンジルブロミド
を加えて、室温で８９時間攪拌した。ロータリーエバポ
レータにより、室温でアンモニアガスを留去した後、水
溶液を塩酸酸性とし、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムにより乾燥、乾固した後、
残存固体をクロロホルム−エーテルから再結晶した。

収率４５．４％、融点１９７〜１９９℃ 橙色結晶。

pmr(d₆-DMSO))δppm 3.78(s,3H)4.65(s,2H)7.2〜7.7(m,5H)8.68(s,1H) 実施例A6.２−メチル−３−リノレイルオキシ−７−メ
トキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕
ピリミジン〔式中、C₁₃H₃₃ ^*＝リノレイル(linoleyl)〕実施例A2で取得した２−メチル−３−ヒドロキシ−７−
メトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジン１．０ｇを乾燥ジメチルアセタミド１０
ｍに溶解させ、無水炭酸カリウム０．５４ｇを加え
た。室温でリノレイルトシレート１．８２ｇを滴下した
後、６０℃で２時間加熱した。反応の完結を薄層クロマ
トグラフィーで確認した後、反応混合物に冷却下、水を
加え、ヘキサンで抽出した。ヘキサン層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を完全に留去した。残留オ
イルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エ
チル／ベンゼン）にかけて目的物を得た。収率５７．１
％、淡黄色油状物。

pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.8〜3.0(m,31H)3.76(s,3H)3.96(s,3H)4.16(s,2H)5.36
(m,2H)8.49(s,1H). 実施例A7.２−メチル−３−セチルオキシ−７−メトキ
シカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリ
ミジン実施例A6におけるリノレイルトシレートのかわりに、セ
チルトシレートを用い、実施例A6と同様に反応、処理し
て目的物を得た。

収率７３．８％、融点５８．５〜５９．５℃淡黄色粉末
（ヘキサンより再結晶） pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.7〜2.1(m,31H)3.76(s,3H)3.86(s,3H)4.16(s,2H)4.89
(t,2H,J＝6Hz)8.49(s,1H) Mass(m/s)478(M⁺)373(M⁺-SCH₂CO₂Me) 245(M⁺ _-C₁₆H₃₂) 実施例A8.２−メチル−３−リノレイルオキシー７−ｔ
−ブトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジン〔式中、C₁₈H₃₃ ^*＝リノレイル(linoleyl)〕実施例A6において、２−メチル−３−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシ−７−メトキシカルボニルメチルチオ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジンのかわりに、２−メチル
−３−ヒドロキシ−７−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
チオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジンを用い、実施
例A6と同様に反応、処理して目的を得た。収率76.0％、
淡黄色油状物 pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.7〜2.9(m,27H)1.47(s,9H)3.96(s,3H)4.04(s,2H)4.89
(t,2H,J＝6Hz)5.3〜5.5(m,2H)8.48(s,1H) Mass(m/e)544(M⁺)488,429,397,296,240 実施例A9.２−メチル−３−セチルオキシ−７−ベンジ
ルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン実施例A6において、２−メチル−３−ヒドロキシ−７−
メトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジンのかわりに、２−メチル−３−ヒドロキ
シ−７−ベンジルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミ
ジンを用い、リノレイルトシレートのかわりにセチルト
シレートを用いて、実施例A6と同様に反応、処理して目
的物を得た。収率71％、融点６３．０〜６４．０℃ pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.7〜2.0(m,31H)3.93(s,3H)4.62(s,2H)4.86(t,2H,J＝6H
z)7.1〜7.6(m,5H)8.54(s,1H) Mass(m/e)496(M⁺)91 実施例A10.２−メチル−３−リノレイルオキシ−７−エ
トキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕
ピリミジン〔式中、C₁₈H₃₃ ^*＝リノレイル(linoleyl)〕実施例A6において、２−メチル−３−ヒドロキシ−７−
メトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジンのかわりに、２−メチル−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジンを用い、実施例A6と同様に反
応、処理して目的物を得た。

収率80％、微黄色油状物、融点２２．０〜２５．０℃ pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.8〜2.2(m,28H)2.6〜2.9(m,2H)3.96(s,3H)4.15(s,2H)
4.22(q,2H,J＝7Hz)4.89(t,2H,J＝6.5Hz)5.2〜5.6(m,4H)
8.48(s,1H) Mass(m/e)516(M⁺)429(M⁺-CH₂CO₂Et)397(M⁺-SCH₂CO₂Et)2
68(M⁺-C₁₈H₃₂) 実施例1.２−メチル−３−リノレイルオキシ−７−カル
ボボキシメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジ
ン〔式中、C₁₈H₃₃ ^*＝リノレイル(linoleyl)〕（合成例1)
実施例A6で得た２−メチル−３−リノレイルオキシ−７
−メトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−
ｄ〕ピリミジン1.00ｇを脱水メタノール10ｍに溶解し
た。これにリチウムヒドロキシド・モノヒドレート0.08
ｇをメタノール10ｍに溶解した溶液を加え、窒素雰囲
気下室温で２時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加
え、希塩酸にて液性をpH4にした後、分液した。クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒をエバポレーターにて留去し、残留オイル
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メタノール
／クロロホルム）にかけ、目的物を得た。収率26.6％、
融点３９〜４２℃ pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.7〜0.9(m,27H)3.88(s,3H)3.98(s,2H)4.90(t,2H,J＝6H
z)5.3〜5.5(m,4H)8.50(s,1H) Mass(m/e)488(M⁺)470(M⁺-H₂O)397(M⁺-SCH₂CO₂H)240(M⁺-
C₁₈H₃₃) （合成例2)実施例A8で得た２−メチル−３−リノレイル
オキシ−７−ｔ−ブトキシカルボニルメチルチオ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン1.09ｇをトリフルオロ酢
酸２ｇに溶解し、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加えた後、飽和食塩水で洗浄し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、
溶媒をエパポレータで留去した。残留油状物について合
成例１と同様の処理を行い、目的物0.83ｇ（収率85.0
％）を得た。

（合成例3)実施例A10で得た２−メチル−３−リノレイ
ルオキシ−７−エトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン2.00ｇとチオグリコール酸
3.57ｇをクロロホルム３ｍに溶解し、氷冷した。これ
にトリエチルアミン7.84ｇを徐々に加え、更に窒素雰囲
気下、室温にて42時間攪拌した。反応液にクロロホルム
を加えた後、希塩酸洗浄により液性をpH4とした。更
に、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒をエバポレータで留去し、残留油状物について
合成例１と同様の処理を行い、目的物1.04ｇ（収率55
％）を得た。

実施例2.２−メチル−３−セチルオキシ−７−カルボキ
シメチルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン（合成例１）実施例A7で得た２−メチル−３−セチル
オキシ−７−メトキシカルボニルメチルチオ−ピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジンを用いて、実施例１の合成例
１と同様に反応、処理して目的物を得た。収率79.7％、
融点７８〜７８℃（ヘキサンより再結晶） pmr（ＣＤＣｌ₃）δppm 0.7〜2.0(m,31H)3.98(s,3H)4.06(s,2H)4.90(t,2H,J＝6H
z)8.50(s,1H) Mass(m/e)464(M⁺)447(M⁺-OH)239(M⁺-C₁₆H_33-n)166,44 (合成例2)実施例A9で得た２−メチル−３−セチルオキ
シ−７−ベンジルチオ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミ
ジンを用いて、実施例１の合成例３と同様に反応、処理
して目的物を得た。

収率７５％。

次ぎに本発明の抗高脂血化合物を含有する製剤の例をし
めす。

製剤例１：錠剤成分（４，０００錠）上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とした。一錠当た
りの重量は２５０mgであった。

製剤例２：カプセル剤成分（１，０００カプセル）上記成分分量を計り、均一に混合し、５００mgずつ軟カ
プセルに充填、乾燥した。

製剤例３：顆粒剤成分（１，０００包）上記成分分量をはかり、均一に混合した後、顆粒とし、
１包当たり５００mgとなるよう分包した。

製剤例４：坐剤成分（１，０００個）上記成分分量をはかり、３８℃で均一に融解させ、予め
僅かに冷却しておいた坐剤鋳型へ注いだ。坐剤１個当た
りの重量は１．２ｇであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者水流添暢智埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物化学研究所内 (72)発明者宮坂貞神奈川県横浜市緑区青葉台１−27―11 審査官佐野整博

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) 〔式中、Ｒ¹は、低級アルキルを示し；Ｒ²は、炭素数１６〜１８の、飽和または不飽和脂肪族
基を示し；Ａは、メチレン基を示す。〕により表されるピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体又はその薬理学的に許
容される塩。
【請求項２】一般式(I) 〔式中、Ｒ¹は、低級アルキルを示し；Ｒ²は、炭素数１６〜１８の、飽和または不飽和脂肪族
基を示し；Ａは、メチレン基を示す。〕により表されるピラゾロ
〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体又はその薬理学的に許
容される塩を含有することを特徴とする抗高脂血剤。
【請求項３】一般式(II) 〔式中、Ｒ¹は、低級アルキルを示し；Ｒ²は、炭素数１６〜１８の、飽和または不飽和脂肪族
基を示し；Ｒ³は、ＡＣＯ₂Ｒ³¹（Ａはメチレン基を示し；Ｒ³¹は炭
素数１〜４の低級アルキル基を示す。）、フェニル低級
アルキル、置換フェニル低級アルキルを示す。〕により
表されるピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体に、
一般式(III)で示されるＨＳＡＣＯ₂Ｈ (III) 〔式中、Ａは上述の説明と同意味である。〕チオアルキ
ルカルボン酸を反応させることを特徴とする一般式(I) 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａの意味は上述の説明と同意味であ
る。〕の製造法。