JPS6229592A - 新規のピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ−ル及びそれらの塩、それらの製造方法並びにそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

新規のピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ−ル及びそれらの塩、それらの製造方法並びにそれらの薬剤としての使用

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JPS6229592A
JPS6229592A JP61171948A JP17194886A JPS6229592A JP S6229592 A JPS6229592 A JP S6229592A JP 61171948 A JP61171948 A JP 61171948A JP 17194886 A JP17194886 A JP 17194886A JP S6229592 A JPS6229592 A JP S6229592A
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デイビツド・アラン・ロウランズ
サロープ・シング・マタルー
ピーター・ウイルフレツド・ヘアシン
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 この発明は、新規のピリミド［２，１−ｂ　）ベンゾチ
アゾール類及びそれらの塩、それらの製造方法並びにそ
れらの薬剤としての使用に関する。
〔発明の概要〕
ある種の新規のピリミド（Ｒ２−ｂ）ベンゾチアゾール
類が興味深い薬理特性、特に抗アレルギー作用を有して
いるということが見出された。
〔発ｑｌｊの具体的な説明〕
ある局面において、本発明は次式Ｉ： 〔式中、Ｒ及びＲ１は同一でアー゛〕ても異なつ℃いて
もよく、それぞれ水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状
のＣ８〜・のアルキル基を表わすか、或いは介在する炭
素原子と一緒になってＣト・のシクロアルキル基を表わ
し、 Ｒ１はＣ２〜、鵞の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルコ
キシ基を表わし、 Ｒ８は水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜。
のアルキル基、Ｃ！〜テのアルコキシカルボニル基、Ｃ
ｓ、−のシクロアルキル基、アルアルキル基、アリール
基（１個又はそれ以上のハロゲン原子又はＣＸ、、のア
ルキル、Ｃ！〜・のアルコキシ若しくはニトロ基で置換
されていても置換されていなくてもよい）又は複素アリ
ール基を表わす〕 の新規のピリミド（２，１−ｂ）ベンゾチアゾール類及
びそれらの酸付加塩を提供するものである。　・上記式
Ｉに関して直鎖状若しくは分枝鎖状の自〜のアルキル基
という場合は、これらは、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル又はヘキシル基であってよい。ｃｓ、−のシクロ
アルキル基は、例えばシクロヘキシル基であってよい、
ＪＣ，〜、２の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルコキシ
基ハ、例工ばヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニル
オキシ、デシルオキシ、１−メチルシクロヘキシルオキ
シ又は１−アダマンチルオキシ基であってよい。
アルアルキル基は、例えばベンジル基であってよい。ア
リール基は、例えばフェニル又はナフチル基のようなＣ
１Ｉ〜１．の基であってよい。Ｃ！〜、のアルコキシカ
ルボニル２．（は、し１ｊえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はプロボキシカルボ二ル基であって
よいつハロゲン原子は、例えば塩素、弗素又は臭素原子
であってよい。Ｃ８〜６のアルコキシ基ば、例えばメト
キシ、エトキシ、プロ六°午シ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ又はへキシルオキシであってよい。複素アリール、
＾（は、γリール環中に１個二り：まそれ思上のへテロ
原子（例えば硫黄原子）を含有していてよく、例えば２
−チェニル基であってよいつ 上記′、〕ような式Ｉの化合物は塩基性であり、酸付加
塩を形成することかできる１、このＩＩｉ’２付加塩は
無機酸と共にでも有機酸と共にでも形成され得る。
この酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安、
ａ香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、く
えん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アル
カンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）及ヒアリー
ルスルホンｆａ（例工ばベンゼンスルホン酸）と共に形
成された塩であってよい。
本発明の好ましい化合物の例とＲ７ては、式■において
Ｒ及びＲ３の一方又は両方が水素原子又はメチル若しく
はエチル基を表わす化合物並びに七Ｊｔらの酸付加塩が
特に挙げられる。
また本発明の好ましい化合物の例としては、式Ｉにおい
てＲ及びＲ３の一方又は両方が水素原子又はメチル若し
くはエチル基を表わし且っＲ２が水素原子、直鎮状又は
分枝鎮状のＣ０〜６のアルキル基、メトキシカルボニル
基或いは１個又はそれ以上のハＯ’ｆン原子又はメチル
、メトキシ若しくはニトロ基で随Ｅに置換されたフェニ
ル基を表わす化合物並びにそれらの酸付加塩が挙げられ
る。
本発明の特に好ましい化合物の例としては、式Ｉにおい
てＲ及びＲ３の一方又は両方が水素原子又はメチル若【
７くはエチル基を表わし、Ｒ１が７工二ル基ヲ表ワし且
つＲ１が１−メチルシクロヘキシル對キシ又は１−アダ
マンチルオキシ基を表わす化合物並びにそれらの酸付加
塩が挙げられる。
本発明のさらに特に好ま１．い化合物とＲ５ては、・α
−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２ＩＩ−ピリミ
ドＣ２，１−ｂ）ベンゾイミダゾール−ａ−酢酸１−メ
チルシクロヘキシル： ・α−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−ピリ
ミド（：　２．１−　ｂ　）ベンゾイミダゾール−８−
酢酸１−アダマンチル；及び ・これら化合物の酸付加塩： が包含される。
他の局面において、本発明は式ＩにおいてＲ１Ｒ１、Ｒ
１及びＲ３が前記の通りである新規のピリミド（２，１
−ｂ　］ベンゾチアゾール及びそれらの酸付加塩の製造
方法を提供するものであり、この方法は、次式Ｉ： （式中、Ｒｓ　Ｒｔ及びＲ３は前記の通りである）の化
合物と　次式１： ％式％（ Ｃ式中、Ｒ１は前記の通りであり、 Ｒ４はアルキル基、好ましくはＣ１〜３のアルキル基を
表わす） の化合物とを反応させ、次いで所望ならば得られた式Ｉ
の化合物を単離しそして（又は）酸−付加塩を形成させ
ることから成る。
式Ｉの２−７ミノペンゾチアゾールと式Ｉのプロパルギ
ル酸エステルとの反応はエタノールのようなアルコール
及びパラジウムのような触媒の存在下で還流下で実施す
ることができる。しかしながら、この反応は溶媒の不在
下、例えば１００〜１８０℃の加熱下で実施するのが好
ましい。
式Ｉの化合物はそれら自体本発明の化合物である一方、
例えば式ＩにおいてＲ１がＣ７〜１．の直鎖状、分枝鎖
状又は環状のアルコキシ基である化合物を次式■： Ｈ−Ｒ”！　　　　　情） ６式中、ＲＩ、は別のＣ７〜１！の直鎖状、分枝鎖状又
は環状のアルコキシ基を表わす） のアルコールでエステル交換することにより、本発明の
他の化合物製造用の中間体として使用することもできる
。
同様に、式ｌの化合物は、次式Ｖ： Ｒ９ Ｃ式中、Ｒ＠ｌはＣＩ〜６のアルコキシ基を表わす）の
化合物を次式■： Ｈ−ＲＩＭ） Ｃ式中、Ｒ，はＣ２〜１２の１■鎖状、分枝鎖状又は環
状のアルコキシ基を表わす） のアルコールでエステル交換することによって製造する
ことができる。
また、式ｌの化合物は、式ＶにおいてＲ１！がヒトワキ
ジル基を表わす化合物を式■のアルコールと反応させる
エステル化によって製造することもできる。
上記の方法から得られる式ｌの化合物は、所望ならば次
いで、例えば塩基と１−ての該化合物を適当な溶媒中で
対處する酸と反応させるというような慣用の方法によっ
てそれらの酸付加塩、特に無機又は有機酸との生理学上
許容できる酸付加塩に転化させることができる。逆に、
得られた式１の化合物の酸付加塩を、所望ならば次いで
式■の化合物に転化させることもできる。
本発明の化合物は興味深い薬理特性を有している。特に
、試験した化合物は著しい抗アレルギー特性を示す。こ
れら特性を実施例中に例示する。
これによって、本発明の化合物が医学上有用であると認
められよう。製薬上使用できるのは、もちろん、式１の
化合物の酸付加塩が生理学上許容できる場合である。し
かしながら、他の酸付加塩も、仰えば式Ｉの化合物及び
それらの生理学上許容できる酸付加塩を製造するのに使
用することができる０ 従って、本発明はさらに、人間や動物の体におけるアレ
ルギーの治療用に式■の化合物及びそれらの生理学上許
容できる酸付加塩を提供するものである。
この点について好ましいのは、式■においてＲ及びＲ１
の一方又は両方が水素原子又はメチル若しくはエチル基
である化合物並びにこのような化合物の生理学上許容で
きる酸付加塩である。また、好ましいのは、式Ｉにおい
てＲ及びＲｓの一方又は両方が水素原子又はメチル若し
くはエチル基を表わし且つＲ：が水素原子、直鎖状又は
分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基、メトキシカルボニル
基或いは１個又はそれ以上のハロゲン原子又はメチル、
メトキシ若しくはニトロ基で随意に置換されたフェニル
基を表わす化合物並びにこのような化合物の生理学上許
容できる酸付加塩である。特に好ましいのは、式Ｉにお
いてＲ及びＲ３の一方又は両方が水素原子又はメチル若
しくはエチル基を表わし、Ｒ２がフェニル基を表ワし且
っＲ，が１−メチルシクロヘキシルオキシ又は１−アダ
マンチルオキシ基を表わす化合物並びにこのような化合
物の生理学上許容できる酸付加塩である。
薬剤として使用するのに特に適しているのは、・α−メ
チル−２−オキソ−４二フェニル−２Ｈ−ピリミド（２
，１−ｂ〕ベンゾイミダゾール−ａ−酢酸ｔ−メチルシ
クロヘキシル； ・α−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−ピリ
ミド（２，１−ｂ）ベンゾイミダゾ°−ルー８−酢酸１
−７ダマンチル；及び ・これら化合物の生理学上許容できる酸付加塩；である
。
このような化合物は、例えばアレルギー性喘息及びアレ
ルギーを源とする喘息を生ずる気管支炎の治療に有用で
ある。
さらに他の局面において、本発明は式Ｉの化合物又はそ
れらの生理学上許容できる酸付加塩の、人間や動物の体
におけるアレルギーの治療への使用を提供する。
別の局面において、本発明は活性成分として式Ｉの化合
物又はその生理学上許容できる酸付加塩少なくとも１種
を、少なくとも１種の製薬担体及び（又は）賦形剤との
混合物中に含有させた製薬組成物を提供する。
製薬的な投薬のための式（１１の化合物並びにそれらの
生理学と許容できる酸付加塩は、例えば、経口、直腸経
路又は非経口（局所経路を含む）投与のための組成物中
に、随意に他の活性成分と組み合わせて配合することが
できる。この製薬組成物は例えば固体でも液体でもよく
、人や動物の医薬で一般的に用いられる製薬上の形態、
例えば錠剤（缶味又は糖衣錠剤を含む）、ゼラチンカプ
セル、顆粒、座祭、シロップ、噴霧剤、クリーム、軟膏
及び注射用調合剤であってよく、これらは通常の方法に
よって製造される。
活性成分は、製薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコ−ｈａ、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び（或いは）防腐剤と共に配合することができる。
この組成物は、活性成分を一定の服用量で供給するのに
適した薬量単位で、処方に従って有利に調合することが
できる。成人の治療に適した服用量は、活性成分として
α１〜１ｒｆｌＯ１ｊｌＩ１１９、好ましくは１〜２０
０ｍ’９である。１日の総服用量は使用する化合物に依
存して変化するが、成人の治療のための経口投与の場合
、一般に１日１〜１０００１Ｒ９の範囲内である。
式Ｉの化合物製造用出発物質として使用される式Ｉの化
合物のうちのあるものは、例えば「インディアン−ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　　ＪＯｔ
ｌｒｎＢｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　）Ｊ　
　’１４　１　６　　Ｂ　巻、第６０５頁（１９７８年
）　　（Ｓ、　Ｎ、ソーニー（Ｓａｗ　−ｈｎｅｙ　Ｊ
ら）、独国特許出願公開第２０１５１５８号、米国特許
第５６５６９５８号及びヨーロッパ特許出願公告第１７
５４３Ａ号に記載された公知の化合物である。しかし、
ある種の式■の化合物は新規である。
式■においてＲ及びＲ１が水素原子を表わす、文献に知
られていない化合物は、ｐ−ニトロ７エ二ル酢酸から、
次の反応式： （式中、Ｒ１は前記の通夛である） に従って製造することができる。
また、文献に知られていない式■の化合物は、α−フェ
ニルアルデヒドから、次の反応式：％式％ （式中、Ｒ％Ｒ１及びＲ，は前記Ｏ通シである）によっ
て製造することもできる。
Ｒ１及びＲ，がＣ１〜６のアルキル基である化合物を製
造すべき場合には、次式ｖＩ： の中間体をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で
沃化アルキルＲ３Ｉ及びリチウムジイソプロピルアミド
又はリチウムＮ−インプロピルシクロヘキシル了ミドの
ような塩基を用いてアルキル化することによって、前記
反応式中の式橿、の中間体を製造するのが好ましい。犬
種の中間体自体の製造は、後に記載する。
式■においてＲ，ＲＣＣ部分が式ＣＩもＣＨの基を表わ
す化合物は、２−フエニルプロピオン酸から、次の反応
式： ％式％ （式中、Ｒ１は前記の通シである） による別の方法で製造することができる。
また、弐■においてＲｓ　（又はＲ）が水素原子を表わ
す化合物は、１−クロル−４−二トロベンゼンから、次
の反応式＝ｌり 【 ｃｏ２ｃ仕ム （単離しない） （式中、Ｒは水素原子又はＣＩ’−４のアルキル基、ｆ
、ｌｆマしくはメチル若しくはエチル基であり・ＲＩは
前記の通シである） によって！Ｊ、Ｊ造することもできる〔この反応式中の
０期の工程は、Ｋ、ヒノ（Ｉ（ｉｎｏ）　　らによシ「
ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｅｄｌｃｌｎａｌ　ｃｈｅｍｌａ
ｔｒｙ）　　（以下、Ｊ、　Ｍ、　Ｃ，と略記する）」
第２６巻、第２２２〜２２６頁（１９８３年）に記載さ
れた反応式から発展させたものである〕。
次式： （式中、Ｒ１は前記の通シである） Ｏ化合物は、２−　（ｐ−ニトロフェニル）　フｏ　ヒ
オン酸から、次の反応式： によって有利に製造することができる。
式■においてＲ％Ｒ，及びＲ３が…１記した通りで６、
　’）　、Ｒ’　ｔがヒドロキシル基又はＣト・　のア
ルコキシ基である化合物は、ヨーロツィ（特許出願第０
１５３２！５０号に記載された方法に従って製造するこ
とができる。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明金車に例示するだめのものであ
シ、これを何ら限定しない。これら実施例においては、
特に示さない限シ温度は　°Ｃの単位であシ、百分率は
重量外である。
−ク一 工程人：　２−（ｐ−ニトロフェニル）フロピオン酸　
１−メチルシクロヘキシル ２−（ｐ−ニトロフェニル）プロピオン酸９１５１　（
「Ｊ、　Ｍ、　Ｃ，Ｊ第２６巻、第２２２〜２２６頁（
１９８３年）を参照〕、塩化チオニル４０ゴ及び乾燥ト
ルエン５００ゴのよく上押した混合物を、８０°Ｃに５
時間加熱した。次いでこの混合物を冷却し、減圧下で溶
媒を除去した。残留オイルを乾燥トルエン４００　ｒｒ
、ｌ中に溶解させ、次いでこの溶液中に１−メチルシク
ロヘキサノール１１００９ｋＡ加した。
よく攪拌した混合物を８０゛Ｃに１時間加熱し、次いで
周υ１１温度にて一晩放置した。この溶液を、まず５％
Ｎ　ａ　ＩＩＣ０３ｉｂ　Ｐａで、次に水で洗浄し、Ｍ
　ｇ　Ｓ　０４で脱水し、最後に蒸発乾固させた。この
粗生成混合物をンリカ６００ｇのカラム上で溶出液とし
てＣＨＣｌ３　　ｋ用いてで４製して、２−（ｐ−ニト
ロフェニル）フロピオン％　　１−メチルシクロヘキシ
ル３４．９５９を黄金色の進体として得た（収率２４％
）。
Ｉ　Ｒν。３工（酢換）：２９４０，１７２５　（エス
テル）。
１５２０．１３４５及び１１５０α　。
工程Ｂ：２−（ｐ−アミノフェニル）フロピオン酸　１
−メチルシクロヘキシル ２−（ｐ−ニトロフェニル）フロピオン酸１−メチルシ
クロヘキシル５４．９　Ｊ　ｉ無水エタノール２５０献
中に含有させてよく攪拌した溶液を、１０％パラジウム
／炭素の触媒の存在下、大気圧下で水素化した。水素ガ
スの取シ込みが完結した後に、セライトを通して触媒を
ｐ別し、ｐ液を蒸発乾固させた。残渣を石油エーテルで
粉末状にして、２−（ｐ−７ミノフエニル）プロピオン
酸１−メチルシクロヘキシル２１０２．９′（ｉ−クリ
ーム色に近い白色の結晶として得た（収率６７％）。
融点：８５〜８７°Ｃ０ ＩＲν１１１ａｘ（ＫＢｒ）：　５６４０Ｃ−ＮＨｔ’
）、　３３７０（−Ｎ）１２）。
２９４０、１７１０及び１２１５０　。
Ｉ！４Ｃ：２−アミノ−α−メチルベンゾチアゾール−
６−Ｒｅ　　１−メチルシクロヘキシル 氷酢醜１５０−中に２−（１）−アミノフェニル）プロ
ピオン酸　１−メチルシクロヘキシル２［１９ｉ及びチ
オ７アン酸力リウム３ｔｏｇｔｆ有させてよ＜　ｂｔ拌
した混合物を、油浴中で５０°Ｃに加熱し、氷酢酸１５
ｇ１ｔ中にＢｎ　２５．６９を含有させた溶液を５０分
かけて滴下し丸。この混合物’４ｓｏ°Ｃにてさらに３
０分攪拌し、次いで冷却し、水：酢酸エチル；５：２の
混合物１００〇−中に注いだ。
得られた混合物を固体状Ｎ息ＣＯｓ’に用いてｐＨ５〜
６まで中和し、セライトを通して濾過し、次いで有機層
を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、最後に
蒸発乾固させた。残留オイルを石油エーテルで粉末状に
して、２−アミノ−ａ−メチルベンゾデアゾール−６−
酢＠　１−メチルシクａヘキシル１８．６２Ｆｔクリ一
ム色に近い白色の結晶として得た（収＄７５％）。
融点＝１６５〜１６７℃。
Ｉ　Ｒｙ　　　（ＫＢｒ）＋３４１０，２９３０，１７
１０　（ｘスｍ＆ｘ チル）　、　ｒｓｓｏ及び１２１５ｃｍ−’。
工ＩＭＤ：α−メチルー２−オキンー４−フェニル−２
Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ　）ベンゾチアゾール−８−
酢酸　１−メチルシクロヘキシル ２−アミノ−α−メチルベンゾチアゾール−６−酢酸　
１−メチルシクロヘキシル五２ｇとフェニルプロピオン
酸エチル工５９とのよく攪拌したｍ合物ｖ、１６０°Ｃ
ｏ？Ｌ！！浴中で３０分間加熱し、この時間の間にさら
にフェニルノロピオン酸エチル工５１を滴下し九〇次い
でこの混合物１ｒ、６０°Ｃに冷却し、エーテル３０−
を慎重に添加した。さらに冷却することによって、α〜
メチルー２−オキンー４−フェニル−２Ｈ−ピリミド（
２，１−ｂ）ベンゾチアゾール−８−酢酸　１−メチル
シクロヘキシルｔａ２．ｐを薄黄色の結晶として得た（
収率４゛１％）。
融点：１６８〜１７０℃。
ＩＲνｍ、、　（ＫＢｒ）：２９３０，１７２０　（エ
ステル）。
１６５０、１５１０及び１１４５ｃｍ−１゜分析： 計ｎ値（％Ｊ：Ｃ６９，９５，Ｈａ８７．Ｎ　　ｉ７，
３　７：Ｎ３！！！測値（％’）：Ｃ６９，８７，Ｈ５
，９０，Ｎ　ｂｚｓ、ｓ　７．２５゜例２：α−メチル
ー２−オキソ−４−フェニル一工程人：　２−（ｐ−ニ
トロフェニル）フロピオン酸　１−７ダマンチル ２（ｐ−ニトロフェニル）クロピオン酸１−メチルシク
ロヘキシルの製造の際に使用したのト同様の方法を用い
、２−（ｐ−二トロフェニル）プロピオンｆｉ１４．６
Ｆから出発し、１−メチルシクロヘキサノールの代わシ
に１−７ダマンタノールを用いて、所望の化合物２２．
７４　＃　を明るい黄色の粘性液体として得た（収＄９
２％）。
ＩＲｙｍ＆！（薄ｍ　）　：２９２０，１７２５　（エ
ステル）。
１５２０．１３４５及び１０５５（１１１１−’。
工程Ｂ−：　２−　（ｐ−アミノフェニル）プロピオン
鼠・　アダマンチル ２−（ｐ−アミノフェニル）フロピオン酸１−メチルシ
クロヘキシルの製造の際に使１０シたのと同様の方法を
用い、２−（ｐ−二トロフェニル）プロピオン酸　１−
アダマンチル２１４１１から出発して、表記の化合物１
９．４２９’ｉ明るい黄色の粘性液体として得た（収率
１００％）。
ＩＲνｔｎａｚ　（ｆ４Ｋ　）　：３４５’Ｅ””ｚ）
、ｓ３ｙａ（−ＮＨｗ）ｙ２９１０．１７２０　（エス
テル）及び１０５５ｃｍ−’。
工程Ｃ：２−アミノ−α−メチルベンゾチアゾール−６
−酢酸　１−アダマンチル ２−アミノ−α−メチルベンゾチアゾール−６−酢酸　
１−メチルシクロヘキシルの製造の際に使用したのと同
様の方法上用い、２−（ｐ−アミノフェニル）プロピオ
ン酸　１−アダマンチル１９１ｇから出発して、表記の
化合物１ａ９７１をクリーム色に近い白色の固体として
得、’ｃ（収＊８５≦）。
融点：１５１〜１５３℃。
ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）１４００，２９１０，１７１
０　（エステル）。
１５４０及び１２１０ス″″１゜ 工ｍＤ：α−メチルー２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ
−ピリミド（２，１−ｂ）ベンゾチア’／−ルー８−酢
酸　１−アダマンチルα−メチル−２−オキソ−４〜フ
ェニル−２Ｈ−ビリミド（２，１−ｂ）ベンゾチアゾー
ル−８〜酢酸　１−メチルシクロヘキンルの製造の際に
使用したのと同様の方法を用い、但し２−アミノ−α−
メチルベンゾデアゾール−６−酢酸　１−７ダマンデル
８．５１１から出発して１６０°Ｃにて１時間加熱して
、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶をした後に、表
記の化合物４．７　Ｓ　ｊｊを明るい黄色の固体として
得た（収率３９≦）。
融点＝１８８〜１９０℃。
ＩＲνｒｆｌａ　ｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　２９１０
．１７２０　（エステル）。
１６４０、１５１０及び１３９０α−１゜分析： 計算値：Ｃ７ｔａａ、Ｈ５，８２，Ｎ　　５．７８゜Ｓ
　＆６２゜ 実測値：Ｃ７１７１，Ｈ５，８７，Ｎ　　５．７５゜Ｓ
　＆５７゜ 例３ 下記の処方に従って、錠剤を製造した。
・例１の化合物　１５ＩＩ９ ・賦形剤　　　１００１１ｐ／１錠にするのに充分な（
賦形剤の詳細：ラクトース、でんＸん、メルク、ステア
リン酸マグネシウム） 例４ 薬用噴霧剤を、１回の＋＊＊当シの噴出ｙが以下のよう
になるように製造した： ・例２の化合物：２〜 ・乳化剤　　　：（Ｌ１５〜 ・抛射剤　　　：ｓｏＭ９ 例５ 下記の処方に従って、錠剤全製造した。
・例）の化合物　１５〜 ・賦形剤　　１００〜／１錠にするのに充分な艇（賦形
剤の詳細：ラクトース、でんぷん、メルク、ステアリン
戯Ｙグネシウム） 薬理１活性 試験：抗原誘発性の肺部流圧上昇 動物 本のダンキン・八−トレー（Ｄｕｎｋｌｎ　Ｈａｒｔｌ
ｅ７　）種のモルモット〔ボルセラス（Ｐｏｒｃａｌｌ
ｕａ）　、４５０〜７００７１　）を用い、各薬量濃度
につ貞４匹ずつを櫨に入れた。この動物たちを１％（重
量／容量）オヴアルプメン噴霧剤に２′Ｍ間さらすこと
によって感作させた。
薬 動物たちに、！：！腔経路でジアゼパム２．５　Ｒ９／
　ＫＰ　Ｎ筋肉肉経路でへイプノーム１ｍ／Ｋｆによっ
て麻酔をかけた。
方法 麻酔の後に、両方の頚動脈を切断して血を抜き取った。
Ｒ＃Ｌ、肺を取り出して竜骨の所で二つに分割し、これ
らに主要肺某性気管支を経てカニユーレを挿入してｇ４
先系に接続した。肺に３７°Ｃにおいて通気したクレプ
ス流体（９５％０２：５％ＣＯｚ　）　’ｔ”　７ｕ　
Ａさせた。それぞれの肺近くの注入口からオヴアルメン
５μｌ／ｎｌ−を注入した。抗原による潅流圧の上昇が
記録された。６０分後にオヴルメン１５μｉを投与した
。２回目の抗１ｇ、投与の５０分前に、試験する化合物
全クレブス冗体貯蔵器に添加した。使用する各過の一群
の動物につし、イ＜ｃｇＭｓｂＮ０Ｉｌブー１イ１．？
＋１．ｅ４Ｑノノノ；＋Ｉ、４）二Ｊｌｌｔａｊ４１１
（！ｌ　−１０）。
２回目の抗原反応ｔ１１回目のものの百分率で表わす。
薬物処理については、各濃度につき少なくとも４組のＨ
（４匹の別々の動物から得たもの）を使用した。抗原誘
発性気管支狭窄の抑止百分率（ＩＣ１ｏμＭ）を計算し
た。
その結果を表Ｉに示す。
表　　Ｉ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ及びＲ＿３は同一であつても異なつていても
    よく、それぞれ水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状の
    Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル基を表わすか、或いは介在す
    る炭素原子と一緒になつてＣ＿３＿〜＿６のシクロアル
    キル基を表わし、 Ｒ＿１はＣ＿７＿〜＿１＿２の直鎖状、分枝鎖状又は環
    状のアルコキシ基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ＿１＿
    〜＿６のアルキル基、Ｃ＿２＿〜＿７のアルコキシカル
    ボニル基、Ｃ＿３＿〜＿６のシクロアルキル基、アルア
    ルキル基、アリール基（１個又はそれ以上のハロゲン原
    子又はＣ＿１＿〜＿６のアルキル、Ｃ＿１＿〜＿６のア
    ルコキシ若しくはニトロ基で置換されていても置換され
    ていなくてもよい）又は複素アリール基を表わす〕 の化合物及びそれらの酸付加塩。
  2. （２）式 I においてＲ及びＲ＿３の一方又は両方が水
    素原子又はメチル若しくはエチル基を表わす特許請求の
    範囲第１項記載の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  3. （３）式 I においてＲ及びＲ＿３の一方又は両方が水
    素原子又はメチル若しくはエチル基を表わし且つＲ＿２
    が水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿６のア
    ルキル基、メトキシカルボニル基或いは１個又はそれ以
    上のハロゲン原子又はメチル、メトキシ若しくはニトロ
    基で随意に置換されたフェニル基を表わす特許請求の範
    囲第１又は２項記載の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  4. （４）式 I においてＲ及びＲ＿３の一方又は両方が水
    素原子又はメチル若しくはエチル基を表わし、Ｒ＿２が
    フェニル基を表わし且つＲ＿１が１−メチルシクロヘキ
    シルオキシ又は１−アダマンチルオキシ基を表わす特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物並びに
    それらの酸付加塩。
  5. （５）・α−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ
    −ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾイミダゾール−８−酢
    酸１−メチルシクロヘキシル； ・α−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２Ｈ−ピリ
    ミド〔２，１−ｂ〕ベンゾイミダゾール−８−酢酸１−
    アダマンチル；及び ・それらの酸付加塩 から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物並び
    にそれらの酸付加塩。
  6. （６）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項
    記載の通りである） の化合物と次式III： Ｒ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ＿２Ｒ＿４（III） （式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項記載の通りであ
    り、Ｒ＿４はアルキル基を表わす） の化合物とを反応させることによつて対応する式 I の
    化合物を得て、 これを単離し、そして所望ならば塩形成させるか、又は 前記式 I の化合物を次式（IV）： Ｈ−Ｒ＿１′（IV） （式中、Ｒ＿１′はＣ＿７＿〜＿１＿２の直鎖状、分枝
    鎖状又は環状のアルコキシ基を表わす） のアルコールでエステル交換することによつて式 I に
    おいてＲ＿１がＲ＿１′の意味を持つ対応する化合物を
    得て、これを単離し、そして所望ならば塩形成させて成
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物並びにそれらの酸
    付加塩の製造方法。
  7. （７）次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１″はヒドロキシル基又はＣ＿１＿〜＿６
    のアルコキシ基を表わす） の化合物と次式VI： Ｈ−Ｒ＿１（VI） （式中、Ｒ＿１はＣ＿７＿〜＿１＿２の直鎖状、分枝鎖
    状又は環状のアルコキシ基を表わす） のアルコールとを反応させることによつて対応する式
    I の化合物を得て、これを単離し、そして所望ならば塩
    形成させて成る特許請求の範囲第１項記載の化合物並び
    にそれらの酸付加塩の製造方法。
  8. （８）式IIIの化合物においてＲ＿４がＣ＿１＿〜＿３
    のアルキル基を表わす特許請求の範囲第６項記載の方法
    。
  9. （９）反応をアルコール及び触媒の存在下で還流下で実
    施する特許請求の範囲第６又は８項記載の方法。
  10. （１０）使用するアルコールがエタノールであり、使用
    する触媒がパラジウムである特許請求の範囲第９項記載
    の方法。
  11. （１１）反応を溶媒の不在下で１００〜１８０℃に加熱
    することによつて実施する特許請求の範囲第６又は８項
    記載の方法。
  12. （１２）初めに得られた式 I の化合物を次いでその酸
    付加塩に転化させるか、又は式 I の化合物の酸付加塩
    を次いで式 I の化合物に転化させ若しくはさらにその
    酸付加塩に転化させる特許請求の範囲第６〜１１項のい
    ずれかに記載の方法。
  13. （１３）活性成分として特許請求の範囲第１項記載の式
    I の化合物又はそれらの生理学上許容できる酸付加塩
    少なくとも１種を含有させた製薬組成物。
  14. （１４）活性成分として特許請求の範囲第２〜５項のい
    ずれかに記載の式 I の化合物又はそれらの生理学上許
    容できる酸付加塩少なくとも１種を含有させた特許請求
    の範囲第１５項記載の製薬組成物。
  15. （１５）経口、直腸及び非経口投与のための特許請求の
    範囲第１３又は１４項記載の組成物。
  16. （１６）治療用に用いられる特許請求の範囲第１項記載
    の式 I の化合物及びそれらの生理学上許容できる酸付
    加塩。
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