CH649299A5 - Acides 1-oxo-1h-thiazolo(3,2-a)pyrimidine-2-carboxyliques et leurs derives. - Google Patents

Acides 1-oxo-1h-thiazolo(3,2-a)pyrimidine-2-carboxyliques et leurs derives. Download PDF

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Description

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de 1-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamides et les acides constituant leurs précurseurs. Ces amides et, dans de nombreux cas, les acides, qui constituent leurs précurseurs, sont utiles pour empêcher la libération de médiateurs allergiques (histamine, sérotonine, substance à réaction lente de l'anaphylaxie (SRS-A), etc.), et on peut donc les utiliser pour traiter l'asthme bronchique, le rhume des foins, la rhinite, la dermatite atopique, etc., et ils sont en outre utiles comme agents antiulcéreux.
Les réactions allergiques, symptômes résultant d'une interaction antigène-anticorps, se manifestent de très diverses façons et dans différents organes et tissus. Des exemples de trouble allergiques courants sont la rhinite allergique, état caractérisé par des éternuements saisonniers ou persistants, un écoulement nasal, de la congestion nasale s'accompagnant de démangeaison et de congestion ophtalmique; le rhume des foins, variété de rhinite allergique qui résulte d'une hypersensibilité au pollen des graminées; et l'asthme bronchique, l'une des réactions allergiques les plus accablantes et les plus débilitantes, qui est une maladie caractérisée par une hyperréactivité des bronches par exposition à divers Stimuli immunogéniques ou non immunogéniques, se manifestant par des bronchospasmes accompagnés d'un sifflement, de paroxysmes de courte durée et d'une constriction étendue des voies respiratoires. L'obstruction mécanique du passage de l'air dans les voies respiratoires est généralement supprimée au moyen de bronchodilatateurs qui assurent un soulagement symptomatique. Au contraire, des agents antiallergiques empêchent la libération de médiateurs de l'anaphylaxie des réserves tissu-laires, en agissant ainsi d'une manière prophylactique pour inhiber le déclenchement de la bronchoconstriction par les médiateurs.
Cox et coll., « Adv. in Drug Res.», 5, 115 (1970), décrivent la pharmacologie du cromoglycate disodique [l,3-bis-(2-carboxy-cromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane, Intal], Ce n'est pas un bronchodilatateur, mais une substance qui manifeste ses effets thérapeutiques par inhibition de la libération de médiateurs de l'anaphylaxie et on l'administre de manière prophylactique. Il souffre d'un manque d'efficacité orale et, pour obtenir les meilleurs résultats, on l'administre par inhalation sous la forme d'une substance solide.
Divers autres agents antiallergiques ont été décrits plus récemment; il s'agit de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-alkoxypyrimido-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxamides (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4017625), d'acides l-oxy-lH-6-(pyrimido substitué)-[l,2-a]-quinoléine-2-carboxyliques (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4066766), de tétrazolo-[a]-quinazol-5-ones (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4085213), de pyrimido-[2,l-a]-isoquinoléines (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4127720) et de N-(5-tétrazoyl)-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]-benzothiazole-3-carboxamides (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4041163).
Le brevet britannique N° 1331059 décrit des composés, utiles comme intermédiaires pour la synthèse des composés ayant une activité fongicide, comprenant le système 1-oxo-lH-thiazolopyrimidine de la formule I.
Les ulcères chroniques de l'estomac et du duodénum, désignés par l'expression collective d'ulcères peptiques, sont une maladie fréquente pour laquelle divers traitements ont été mis au point. Le traitement dépend de la gravité de l'ulcère et peut aller d'un traitement diététique et médical (médicament) à une intervention chirurgicale. Une grande variété de médicaments ont été utilisés pour traiter des ulcères; le plus récent de ces médicaments qui mérite une attention particulière est le sel de sodium de la carbénoxolone, qui est le sel disodique de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique. Il a la réputation de prévenir la formation et d'accélérer la guérison d'ulcères gastriques chez les animaux ainsi que chez l'homme («Carbenoxo-lone Sodium: A Symposium» J.M. Robson et F.M. Sullivan, Ed., Butterworths, Londres, 1968). Toutefois, son utilisation s'accompagne d'effets secondaires indésirables ressemblant à ceux de l'aldosté-rone, par exemple une nette activité antidiurétique et de rétention du sodium et, souvent, une perte de potassium, si bien que la poursuite du traitement avec cet agent conduit souvent à une hypertension, à de la faiblesse musculaire et, finalement, à une défaillance cardiaque par congestion. Plus récemment, un antagoniste des récepteurs de
5
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15
20
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l'histamine, à savoir la cimétidine, a été introduit dans la pratique CgH_
médicale. Ce dernier composé atténue les ulcères en réduisant la sé- ^ £ g ça '"^3 ^
crétion d'acide de l'estomac. / S 5 j ~ ^ q
On a signalé l'activité antiulcéreuse de divers autres composés ^^2 CH ""5 5 i comprenant des esters l-oxo-lH-6-pipéridinopyrimidino-[l,2-a]- s C3£"" <~'"2
quinoléine-2-carboxyliques (brevet des Etats-Unis d'Amérique ^2 N CH*""
N° 4014881), des acides l-oxo-lH-6-(pyrimidosubstitué)-[l,2-a]- ^ ^
quinoléine-2-carboxyliques et leurs esters (brevet des Etats-Unis / "2 ^
d'Amérique N° 4031217) et des tétrazolo-[a]-quinazol-5-ones (brevet ~
des Etats-Unis d'Amérique N° 4085213). io cv— CH£"
Les amides et la plupart des acides intermédiaires de la présente . invention sont des composés nouveaux. Les acides connus sont les On a également trouvé que des acides de formule II :
acides de formule II dans laquelle Rj et R2 représentent l'hydrogène g ou bien R, est un groupe méthyle et R2 est l'hydrogène (Dunwell et coll. «J. Chem. Soc. (C)», 1971, 2094). Les esters éthyliques correspondants sont également connus, de même que l'ester éthylique dans ^2*""*
lequel R, est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène
[Dunwell et collaborateurs «J. Chem. Soc. (C)», 1971, 2094; Allen et ^
coll. «J. Org. Chem.», 24, 779 (1959)]. Aucune de ces publications ne ® I
fait connaître d'application aussi bien des acides que des esters. 20 On vient de découvrir que des composés qui répondent à la
■1^
(II)
formule I; dans laquelle R] et R2 ont la définition donnée ci-dessus, sont non
" —jS seulement des composés intermédiaires intéressants pour la synthèse
|7 des amides, mais possèdent également dans de nombreux cas, de
3 25 même que leurs sels cationiques acceptables du point de vue phar-
2 I 1 maceutique, une activité biologique intéressante. Des acides possé-
(I) dant une activité antiallergique utile sont ceux dans lesquels R: et
O Ti ^ R2 forment ensemble un groupe alkylène ayant 4 à 9 atomes de
,C N .. carbone ou un groupe phénylalkylène ayant 9 à 11 atomes de
■ O NBC-\ I 30 carbone, à condition que le cycle ainsi formé ait 5 à 8 chaînons, ou
2j fj bien, considérés séparément, R! est un groupe alkyle ayant 2 à
I 5 atomes de carbone et R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle
^ ayant 1 à 5 atomes de carbone. Les acides les plus appréciés en vue et leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceuti- d'une application antiallergique sont ceux dans lesquels Rj et R2
que, sont des agents antiallergiques et antiulcéreux efficaces par voie 35 forment ensemble un groupe alkylène ayant 4 à 6 atomes de orale. Dans la formule I, R! et R2 représentent chacun de l'hydro- carbone, en particulier un groupe butylène. Des acides de structure gène ou un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone (tel que légèrement différente possèdent une activité antiulcéreuse utile, à
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 2-méthyl-2-propyl-(tertiobu- savoir ceux dans lesquels R! et R2 forment ensemble un groupe al-
tyle), 2-butyle, 2-méthyl-l-propyl-(isobutyle), pentyle, etc.), ou bien kylène ayant 3 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalkylène
R[ et R2 formant ensemble un troisième cycle de 5 à 8 chaînons, 40 ayant 9 à 11 atomes de carbone, à condition que le cycle ainsi formé
sont des groupes alkylène de 3 à 9 atomes de carbone, par exemple: soit un système de 5 à 8 chaînons, ou bien Rj et R2 considérés séparément représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle
C&2 C1 *"^3 \ ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que lorsque R2 est l'hy-
cH.-^ ~ drogène, Rj soit autre chose que de l'hydrogène ou un groupe
/ 2 / i *~2 45 méthyle. Dans ce cas, les composés préférés sont ceux dans lesquels
\2 çLjj I Ri est un groupe éthyle et R2 représente de l'hydrogène ou un
CH^" ^ C^"~ ^2 çg. groupe alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone.
CH^ CU'"'* \ On entend désigner par l'expression sels cationiques acceptables
2 çw —■ du point de vue pharmaceutique des sels tels que les sels de métaux 50 alcalins, par exemple de sodium et de potassium; les sels de métaux
Ct£ alcalino-terreux tels que les sels de calcium et magnésium ; les sels
^ ^ d'aluminium; les sels d'ammonium; et les sels de bases organiques,
/ CH2^ par exemple des aminés telles que la triéthylamine, la tributylamine,
CH_ qtt Qp- ~ la pipéridine, la triéthanolamine, la diéthylaminoéthylamine, la
I \2 3 ^ 55 N;N'-dibenzyléthylènediamine et la Pyrrolidine,
c::-rj" 2"~" CH^ *^2 CH^"" Les tétrazoles substitués en position 5 peuvent exister, comme
CHf cela est connu, sous deux formes isomères, à savoir:
ftr — fjr
/ 2 \
CH.
N .N:
/ I /
60 -C -C
N N N N
. 2 I
t H H
CH
qui coexistent en un mélange tautomérique dynamique en équilibre. CH,— CH^ 65 Les deux formes des tétrazolylamides entrent dans le cadre de la pré
sente invention.
ou des groupes phénylalkylène de 9 à 11 atomes de carbone, par Les composés offrant un intérêt particulier dans la présente in exemple: vention sont les composés de formule I dans laquelle R] est l'hydro-
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4
gène ou un groupe méthyle et R2 est un groupe méthyle. Parmi ces composés, on donne la préférence au composé dans lequel Rj est l'hydrogène, parce que l'acide correspondant, que l'on croit être son métabolite, montre également une activité. On attache également un intérêt particulier aux composés dans lesquels R, et R2 forment ensemble un groupe propylène, butylène ou pentylène. On apprécie particulièrement le composé dans lequel Rj et R2 forment ensemble un groupe butylène, c'est-à-dire le N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclo-hexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide de formule III :
(III)
j? n.
•N
»-<? i|
N S
I
a parce qu'il déploie une excellente activité par voie orale et parce qu'il est très stable à l'état solide pur, de même qu'en présence de diluants pharmaceutiques classiques et en solution. En outre, son métabolite
H,
(l'acide carboxylique correspondant) montre une bonne activité. La forme préférée du tétrazolylamide (III) est le sel de sodium (tri-hydraté) qui n'est pas hygroscopique et dont la bonne solubilité dans l'eau assure une disponibilité biologique correcte.
La propriété antiallergique des composés de la présente invention a été évaluée par le test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) (Ovary, «J. Immun.», 31, 355, 1958). Dans le test PCA, on injecte par voie intradermique à des animaux normaux des anticorps contenus dans un sérum provenant d'animaux ayant acquis une sensibilité active. Les animaux sont ensuite mis à l'épreuve par administration intraveineuse d'un antigène en mélange avec un colorant tel que le bleu Evans. L'augmentation de la perméabilité capillaire due à la réaction antigène-anticorps a pour effet que le colorant s'étale à partir du site d'injection de l'anticorps. Les animaux d'essais sont ensuite sacrifiés par asphyxie et l'intensité de la réaction est déterminée par la mesure du diamètre et de l'intensité de la coloration bleue à la surface interne de la peau de l'animal.
L'activité antiulcéreuse des composés de la présente invention est évaluée par l'épreuve dite de contrainte par le froid chez le rat. A titre de variante, l'activité antiulcéreuse est déterminée par une épreuve, de mise au point récente, impliquant un ulcère induit par l'éthanol chez le rat, comme décrit plus loin.
Les composés de la présente invention sont préparés d'après les processus réactionnels suivants:
(B3QOCI.,C=C
-ÛC2H5
" NH_
H,
- i"S
H-
•NH
OR3
,.C . CH
'OR,
«Dowtherm A» £
ou
(CF3C0)20
ï2n-<f
N_ÎI
i
M N
Couplage par 'déshydratation ou passage par l'anhydride mixte
Dans la première étape de la séquence de synthèse, le 2-amino-thiazole convenablement substitué est condensé avec une quantité stœchiométrique d'un éthoxyméthylènemalonate dialkylique, habituellement l'éthoxyméthylènemalonate diéthylique facile à obtenir, le choix de l'ester n'étant pas déterminant pour l'obtention des produits finalement désirés de l'invention. On conduit la condensation à une température allant d'environ 80 à environ 125°C. Des températures plus basses ne sont pas désirables parce que la réaction a lieu à une vitesse trop lente. Des températures plus hautes peuvent être utilisées mais n'offrent manifestement aucun avantage. La réaction est donc avantageusement conduite à l'état de masse fondue. Naturellement, on peut la conduire dans un solvant ou dans un mélange de solvants, par exemple éthanol, N,N-diméthylformamide, acéto-nitrile. Toutefois, d'un point de vue pratique, la présence d'un solvant ne paraît pas nécessaire. Les produits de cette condensation sont des 2-(2,2-dicarbalkoxyéthénylamino)thiazoles substitués en 55 position 4 et/ou en position 5. Il y a lieu de remarquer que lorsque Rj et R2 forment ensemble un noyau, la nomenclature et le numérotage sont modifiés comme suit:
60
Cyclohexénothiazole
Cycloheptênothiazole
Cycloocténothiazole
5
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Les cyclohexénothiazoles peuvent aussi être appelés têtrahydro-benzothiazoles.
La seconde étape de la séquence de synthèse est la cyclisation des 2-(2,2-dicarbalkoxyéthénylamino)thiazoles substitués en position 4 et/ou en position 5 avec élimination d'un équivalent d'alcanol (éthanol dans le cas de l'ester éthylique). Selon un mode opératoire, cette cyclisation est accomplie par chauffage du composé intermédiaire à une température d'environ 175 à environ 250° C jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement accomplie, habituellement en une période d'environ 1 à 2 h. La cyclisation est avantageusement effectuée par chauffage du composé intermédiaire dans un diluant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire dans un composé qui permet d'influencer la température de réaction, qui est stable aux températures relativement hautes utilisées et qui ne réagit pas avec la matière de départ ou avec les produits de cyclisation. Des exemples représentatifs de ces diluants sont des hydrocarbures de haut point d'ébullition tels que le perhydronaphtalène, l'huile minérale, le di-éthylbenzène, l'anhydride acétique contenant de l'acide sulfurique, l'éther de diphényle et le diphényle, notamment celui qui contient 26,5% de diphényle et 73,5% d'éther de diphényle et qui est vendu sous le nom commercial Dowtherm A.
La cyclisation est conduite à titre de variante dans des conditions plus douces (70-130° C) par chauffage du composé intermédiaire en présence d'un excès (1,1 à 3 équivalents) d'anhydride trifluoracétique dans un solvant inerte tel que le toluène jusqu'à ce que la réaction soit achevée (par exemple 15 à 20 h à la température de reflux du toluène). Quel que soit le mode opératoire, les produits de l'étape de cyclisation sont des l-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxy-lates alkyliques substitués en position 6 et/ou en position 7.
Il y a lieu de remarquer que lorsque Ri et R2 forment ensemble un noyau, les systèmes de nomenclature et de numérotage sont modifiés comme suit:
1-oxo-1 H-cyclopenténo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine
1 -oxo-1 H-cyclohexéno-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine
1 -oxo-lH-cyclohepténo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine
1-oxo-l H-cycloocténo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine
Les l-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidines sont également appelées 6,7,8,9-tétrahydro-l-oxo-lH-pyrimidino-[2,l-b]-benzothiazoles ou, lorsqu'on utilise un autre système de numérotage, 5,6,7,8-tétrahydro-4-oxo-4H-pyrimido-[2,l-b]-benzothiazoles.
Il est évident que les étapes de condensation et de cyclisation peuvent être conduites en une seule et même opération, sans qu'il soit nécessaire de séparer le 2-(2,2-carbalkoxyéthénylamino)thiazole intermédiaire, soit en utilisant une température de réaction assez haute pour effectuer tant la condensation que la cyclisation, soit en condensant comme décrit ci-dessus, puis en ajoutant un solvant inerte (s'il n'est pas déjà présent) et un excès d'anhydride trifluoracétique (2,1 à 4 équivalents) et en conduisant l'étape de cyclisation.
Le mode opératoire que l'on apprécie comprend les étapes séparées de condensation et de cyclisation comme décrit ci-dessus. L'isolement du composé intermédiaire et sa purification subséquente avant la cyclisation offrent généralement un produit cyclisé de meilleure qualité.
Les esters obtenus par condensation/cyclisation comme indiqué s ci-dessus sont ensuite hydrolysés en les acides 1-oxo-1 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxyliques substitués en position 6 et/ou en position 7 correspondants. (On remarquera le système de nomenclature et le système modifié de numérotage décrits ci-dessus lorsque R, et R2 forment ensemble un troisième noyau.) On donne la préfé-io rence à l'hydrolyse catalysée par un acide. Le chauffage au reflux de l'ester dans de l'acide bromhydrique à 48% jusqu'à ce que l'hydrolyse soit achevée (une période de 0,5 à 3 h est généralement satisfaisante) constitue un procédé particulièrement convenable. Si le mous-sage constitue un problème, l'hydrolyse peut être conduite à une 15 pression manométrique légèrement élevée, par exemple de 49 kPa à 85° C.
Les N-(5-tétrazolyl)amides de la présente invention sont avantageusement préparés par couplage par déshydratation des acides avec le 5-aminotétrazole. Le couplage déshydratant est effectué au moyen 20 d'une grande variété d'agents couramment utilisés dans les opérations de synthèse de peptides. Des exemples représentatifs d'agents comprennent le N,N'-carbonyldiimidazole, la N,N'-carbonyldi-s-triazine, l'éthoxyacétylène, l'éther de 1,1-dichlorodiéthyle, la diphé-nylcétène-p-tolylimine, le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysucci-25 nimide, la N-hydroxypipéridine, le chlorophosphite d'éthylène, le pyrophosphite de diéthylène, le N-éthyl-5-phénylisoxazolium-3'-sulfonate, le phénylphosphorodi-(l-imidazolate) et des carbodi-imides tels que le dicyclohexylcarbodiimide, le l-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl)carbodiimide, le chlorhydrate de N-(3-diméthyl-30 aminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide, le chlorhydrate de l-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide et le diéthylcyanamide.
Les agents de couplage énumérés ci-dessus sont en général amenés à réagir tout d'abord avec le corps réactionnel acide et le produit résultant est ensuite amené à réagir sans isolement avec le 5-35 aminotétrazole pour donner la l-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine substituée en position 6 et/ou en position 7 désirée. (On remarquera le système de nomenclature et le système modifié de numérotage indiqués ci-dessus lorsque Rj et R2 forment ensemble un troisième noyau.)
40 On conduit la réaction dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, dans lequel le corps réactionnel acide n'est pas nécessairement soluble. La seule exigence à laquelle le solvant doit satisfaire est qu'il ne réagisse pas notablement avec les corps réactionnels ou avec les produits. La diversité des agents de couplage qui peuvent être utili-45 sés pour la conduite du couplage par déshydratation offre un large choix de solvants. Des exemples représentatifs de solvants sont le N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le nitrométhane et l'acétonitrile.
La réaction du corps réactionnel acide avec l'agent de couplage 50 est conduite à une température d'environ 20 à environ 110°C. Le composé intermédiaire réactif est ensuite amené à réagir avec le 5-aminotétrazole à une température d'environ 20 à 110°C. Chacune de ces opérations est avantageusement conduite à une température d'environ 50 à environ 100° C, puisque la vitesse et le rendement de 55 la réaction sont améliorés.
La proportion molaire entre l'acide, l'agent de couplage et le 5-aminotétrazole a généralement une valeur d'environ 1:1:1 à environ 1:1,1:1,1. On peut utiliser de plus fortes proportions de l'agent de couplage et du 5-aminotétrazole, mais cela n'offre aucun avantage. 60 Des excès de 10 mól% sont satisfaisants.
Comme le comprendra l'homme de l'art, tous les corps réactionnels peuvent être ajoutés en une seule fois au lieu d'être ajoutés de façon discontinue comme indiqué ci-dessus. Toutefois, la formation préalable du corps intermédiaire réactif (produit formé entre l'acide 65 et l'agent de couplage) donne normalement de meilleurs rendements en N-(5-tétrazolyi)amides désirés.
A titre de variante, on peut faire la synthèse des amides désirés par couplage des acides avec le 5-aminotétrazole par le procédé à
649299
6
l'anhydride mixte. Dans ce cas, les acides sont tout d'abord convertis in situ en sel d'amine tertiaire en présence d'un excès de 1 à 1,1 mol de l'amine. Diverses aminés tertiaires (R'3N) conviennent à cette fin. On mentionne à titre d'exemples la triêthylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diméthylaniline ou la quinoléine. Des solvants inertes convenables sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le diméthylformamide et le diméthylacét-amide. Il est préférable que l'acide soit complètement dissous par l'excès d'amine tertiaire, ce qui peut nécessiter une période d'agitation en même temps qu'un chauffage modéré éventuel. La solution du sel d'amine est ensuite amenée à réagir avec un équivalent de chloroformiate d'alkyle (par exemple éthyle), de benzyle ou de phényle, à une température comprise dans une plage de —40 à 25° C, de préférence dans la plage de —10 à 10° C, pour former un anhydride mixte en solution, d'après le schéma:
O
+ CI—C—OR
R'3N
+ R'3N-HC1
o^cf
OrC-C-R il
Sans isoler l'anhydride mixte, on le fait réagir directement avec le 5-aminotétrazole, de préférence en solution dans un solvant inerte qui est du même type que celui que l'on utilise pour préparer l'anhydride mixte, de manière à obtenir les N-(5-tétrazolyl)amides désirés. La réaction est habituellement amorcée à une température basse (par exemple à une température de —40 à 15°C), mais on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à une température plus haute (par exemple 15 à 40°C) pour achever la réaction. La proportion molaire normale d'acide, d'amine, de chloroformiate et de 5-aminotétrazole aune valeur de 1:2:1:1 à 1:2,1:1,1:1,1.
Les amides autant que les acides servent de composés intermédiaires pour les sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique de l'invention. La formation d'un sel s'effectue par réaction des amides ou des acides avec le sel métallique convenable (tel qu'un carbonate, éthylhexanoate, alcoolate ou hydroxyde) ou l'amine convenablement choisie dans un milieu correct tel que l'eau, le méthanol ou l'éthanol conformément à des modes opératoires bien connus. Les sels sont recueillis par des opérations classiques telles qu'une fil-tration s'ils sont insolubles dans le milieu, par évaporation du solvant s'ils sont solubles dans le milieu ou par précipitation par addition d'un non-solvant du sel.
Beaucoup des 2-aminothiazoles qui doivent être utilisés comme matières de départ sont décrits dans la littérature. Ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés par condensation de l'a-halogénocé-tone convenablement choisie avec la thio-urée ou par condensation de l'aldéhyde convenable avec la thio-urée et le chlorure de sulfuryle, comme illustré dans des exemples prticuliers. Lorsque des a-halogé-nocétones ne sont pas disponibles dans la littérature, on les obtient par des procédés classiques, par exemple par halogénation de cétones [voir, par exemple, Catch et coll., «J. Chem. Soc.», 272 (1948); Levine, «Org. Synthesis Coll.», vol. II, 38 (1943); Buchman et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 67, 400 (1945)], par l'action d'halogé-nures d'hydrogène sur des diazocétones [voir, par exemple, Catch et coll., «J. Chem. Soc.», 278 (1948); Lutz et coll., «J. Org. Chem.», 12,767 (1947); Wagner et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 72, 2884 (1950)], par décarboxylation d'a-halogéno-p-cétoacides [McPhee et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 66,1132 (1944)] et par clivage spontané des dérivés dibromés d'esters alcényliques [voir, par exemple,
Slanina et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 58, 891 (1936)].
Les réactions dans la séquence de synthèse conduisant de 2-aminothiazoles aux acides et aux N-(5-tétrazolo)amides de la présente invention sont avantageusement suivies par Chromatographie normale sur couche mince, sur des plaques de gel de silice contenant un indicateur ultraviolet, dont il existe diverses sources dans le commerce. On fait varier le choix de l'éluant en fonction de la réaction qui est conduite et de la nature des substituants, de manière à obtenir des valeurs de Rf intermédiaires entre 0 et 1,0, et afin de différencier le composé intermédiaire qui entre en réaction et le produit 5 qui est formé dans la réaction. Un éluant qui est particulièrement bien adapté à des réactions de formation d'un thiazole, de cyclisation par condensation et d'hydrolyse dans le procédé de l'invention est un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol, tandis que l'hydrolyse et la transformation d'acides en N-(5-tétrazolyl)amides sont io suivies de la meilleure façon par l'utilisation d'un mélange de chloroforme et de 5% d'acide acétique. Comme cela est bien connu de l'homme de l'art, si des substances tendent à se déplacer trop vite, c'est-à-dire dans le front de solvant, la polarité de l'éluant peut être réduite. Si des matières tendent à se déplacer trop lentement, la pola-15 rité de l'éluant peut être élevée. Une telle méthode chromatographi-que est utilisée pour apprécier l'achèvement de la réaction et la pureté, mais on peut aussi l'utiliser pour optimiser davantage les conditions réactionnelles (concentration, durée, température, solvant, etc.).
20 Les produits de l'invention et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique sont utiles comme agents prophylactiques pour inhiber ou prévenir la libération de médiateurs de l'anaphylaxie (allergie, réactions d'hypersensibilité immédiate) et l'apparition de symptômes allergiques chez les mammifères, et on peut les adminis-25 trer à de telles fins individuellement ou sous forme de mélanges avec d'autres agents, par exemple la théophylline ou des aminés sympa-thomimétiques. Les produits de la présente invention sont également utiles comme agents antiulcéreux. Ces produits accélèrent non seulement la guérison de ces ulcères, mais préviennent également la for-30 mation d'ulcères et réduisent la production d'acide gastrique chez les mammifères, y compris les êtres humains. On peut donc considérer, qu'ils sont utiles pour combattre des ulcères gastriques.
Les composés intéressants de l'invention peuvent être adminis-35 très seuls, mais on les administre généralement avec un support ou véhicule pharmaceutique que l'on choisit d'après la voie adoptée d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les associer avec divers supports ou véhicules inertes acceptables du point de vue pharmaceutique sous la forme de 40 comprimés, capsules, tablettes, pastilles, pastilles dures, poudres, compositions pulvérisables en aérosols, suspensions ou solutions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc. Ces supports ou véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. 45 En outre, les compositions pharmaceutiques orales de l'invention peuvent être convenablement édulcorées et parfumées au moyen de divers agents du type couramment utilisé à cette fin.
Le support particulier que l'on choisit et le rapport de l'ingrédient actif à ce support sont influencés par la solubilité et la nature so chimique des composés thérapeutiques, la voie adoptée d'administration et les nécessités de la pratique pharmaceutique classique. Par exemple, lorsque les composés de l'invention sont administrés oralement sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le 55 phosphate dicalcique. Divers agents de désintégration tels que l'amidon, des acides alginiques et certains silicates complexes, associés à des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, peuvent aussi être utilisés dans la production de comprimés pour l'administration orale de ces compo-60 sés. Pour l'administration orale sous la forme de capsules, le lactose et des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire comptent parmi les matières dont on apprécie l'utilisation comme supports acceptables du point de vue pharmaceutique. Lorsqu'on doit utiliser des suspensions aqueuses pour l'administration orale, les composés 65 de l'invention peuvent être associés à des agents émulsionnants ou des agents de mise en suspension. Des diluants tels que l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol et le chloroforme et leurs mélanges peuvent être utilisés, de même que d'autres matières.
7
649299
Aux fins de l'administration parentérale et de l'inhalation, des solutions ou suspensions de ces produits dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou des solutions aqueuses de propylèneglycol peuvent être utilisées, de même que des solutions aqueuses stériles des sels solubles acceptables du point de vue pharmaceutique décrits dans le présent mémoire. Ces solutions particulières sont spécialement adaptées à l'injection intramusculaire et sous-cutanée, lorsqu'on désire ces modes d'administration. Les solutions aqueuses, y compris les solutions des sels dans de l'eau distillée pure, sont également utiles aux fins de l'injection intraveineuse à condition que leur pH ait été au préalable convenablement ajusté. Ces solutions doivent aussi être convenablement tamponnées, le cas échéant, et le diluant liquide doit d'abord être rendu isotonique avec une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose.
Lorsqu'ils sont utilisés comme agents prophylactiques pour prévenir la libération de médiateurs de l'anaphylaxie, les composés peuvent être administrés par inhalation. Des compositions qui conviennent à l'inhalation peuvent être 1) une solution ou suspension de l'ingrédient actif dans un milieu liquide du type mentionné ci-dessus pour l'administration au moyen d'un nébuliseur; 2) une suspension ou solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquide tel que le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluoroéthane en vue de l'administration au moyen d'un récipient sous pression, ou 3) un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant solide (par exemple le lactose) en vue de l'administration au moyen d'un dispositif d'inhalation d'une poudre. Des compositions qui conviennent à l'inhalation au moyen d'un nébuliseur classique renferment environ 0,1 à environ 1 % d'ingrédient actif; et des compositions destinées à être utilisées dans des récipients sous pression renferment environ 0,5 à environ 2% d'ingrédient actif. Des compositions destinées à être inhalées sous forme de poudre peuvent renfermer l'ingrédient actif et le diluant dans des rapports d'environ 1:0,5 à 1:1,5.
Compte tenu des facteurs exposés ci-dessus, on considère qu'une dose orale quotidienne efficace des composés antiallergiques ou antiulcéreux de la présente invention, en médecine humaine, va d'environ 10 à environ 1500 mg/d, une plage préférée allant d'environ 10 à environ 600 mg/d en une seule dose ou en doses divisées, ou environ 0,2 à environ 12 mg/kg de poids corporel. Ces valeurs ne sont que des exemples et il peut naturellement exister des cas individuels qui nécessitent des doses plus fortes ou plus faibles. Avec une surveillance convenable, on peut élever le taux de dose jusqu'à environ 2g/d.
En cas d'administration parentérale pour l'un ou l'autre des usages ou par inhalation pour l'usage antiallergique, la dose quotidienne efficace va d'environ 0,05 à environ 400 mg/d et, de préférence, d'environ 0,25 à 200 mg/d, soit environ 0,005 à 4 mg/kg de poids corporel en une seule dose ou en doses divisées.
Il est nécessaire que l'ingrédient actif représente une proportion de la composition telle qu'on obtienne une forme posologique convenable. Evidemment, plusieurs formes posologiques unitaires peuvent être administrées à peu près au même moment. Bien que des compositions contenant moins de 0,005% en poids d'ingrédient actif puissent être utilisées dans certains cas, il est préférable d'utiliser des compositions qui ne renferment pas moins de 0,005% d'ingrédient actif; sinon, la quantité de support devient trop grande. L'activité croît avec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75 ou 95% en poids d'ingrédient actif ou même un pourcentage plus fort.
Le test d'anaphylaxie cutanée passive est une mesure de l'activité antiallergique (notamment de l'activité antiasthmatique) d'un composé. Des composés qui inhibent un test positif d'anaphylaxie cutanée passive induit par la contrepartie immunochimique chez le rat de l'immunoglobuline humaine E (IgE), ou réagine, sont considérés comme doués d'activité antiallergique [C. Mota, «Ann. N.Y. Acad. Sci.», 103,264 (1963)]. (La réagine est principalement une im-munoglobuline E (IgE) et il s'agit de la principale immunoglobuline responsable de l'asthme allergique, de l'anaphylaxie, du rhume des foins, des sensibilités alimentaires et de certaines manifestations de sensibilités aux médicaments, bien que des preuves récentes attribuent aux anticorps de la classe des IgG un rôle important dans la médiation des troubles allergiques.) Lorsque de tels composés sont administrés à un sujet sensibilisé, humain ou animal, avant le moment où ce sujet entre en contact avec les antigènes ou des substances auxquelles il est allergique, ils préviennent la réaction allergique qui se manifesterait autrement. Ces composés offrent donc une possibilité de traitement prophylactique de réactions allergiques ou anaphylactiques de nature engendrée avec la médiation d'une réagine.
Autrement dit, ces composés inhibent la libération de médiateurs résultant de la réaction antigène-anticorps (allergique) comme illustré dans le test d'anaphylaxie cutanée passive en utilisant l'anticorps homocytotrope de rat, connu pour sa corrélation avec un anticorps réaginique humain. L'inhibition de réactions antigène-anticorps réa-giniques chez le rat, choisi comme animal d'essai dans le test d'anaphylaxie cutanée passive, est considérée comme représentative de l'inhibition de réactions antigène-anticorps réaginiques humaines qui se manifestent au cours d'épisodes allergiques.
La méthode d'essai de la réaction d'anaphylaxie cutanée passive utilisée pour évaluer les composés de la présente invention fait apparaître l'excellente corrélation qui existe entre l'activité de composés dans ce test et leur utilité dans le traitement de l'asthme allergique. L'aptitude d'agents à interférer avec des réactions d'anaphylaxie cutanée passive est mesurée chez des mâles de rats Wistar Charles River pesant 170-210 g. Un antisérum réaginique, riche en anticorps IgE, est préparé comme décrit par Petillo et coll. dans «Int. Arch. Allergy», 44, 309 (1973). Un antisérum hyperimmun riche en anticorps IgG antiovalbumine de poule est préparé comme décrit par Orange et coll. dans «J. Exptl. Med.», 127, 767 (1968). 48 h avant l'épreuve antigénique, l'antisérum réaginique est injecté par voie intradermique dans la peau rasée du dos d'un rat normal; 5 h avant l'épreuve, lés antisérums hyperimmuns sont injectés de la même façon. En un troisième site, on inejcte 60 |ig de dichlorhydrate d'his-tamine et 0,5 |ig de sulfate de sérotonine-créatinine par voie intradermique juste avant l'épreuve antigénique, comme contrôle du type antihistaminique, du type antisérotonine et de types non spécifiques de blocage; les composés de la présente invention ou du sérum physiologique sont ensuite injectés par voie intraveineuse et l'injection est immédiatement suivie de l'administration de 5 mg d'ovalbumine-et de 2,5 mg de colorant bleu Evans dans du sérum physiologique. Dans le cas de l'administration orale, le colorant bleu Evans et l'ovalbumine sont administrés 5 min après l'absorption du médicament. 30 min plus tad, les animaux sont sacrifiés par asphyxie au moyen de chloroforme et la peau du dos est prélevée et retournée en vue de l'observation. On attribue une note à chaque site d'injection égale au produit du diamètre du site en millimètres par un facteur 0,1, 0,5,1, 2, 3 ou 4 proportionnel à l'intensité de la coloration. Les notes obtenues pour un site donné d'injection sont totalisées pour chaque groupe de cinq animaux et le total est comparé avec la valeur obtenue pour des témoins traités au sérum physiologique. La différence est exprimée par le pourcentage de blocage dû au composé utilisé.
Des composés représentatifs de ceux de la présente invention sont soumis à un test d'activité antiallergique par la méthode décrite ci-dessus, et les activités résultantes sont exprimées par le degré (%) de protection. Le produit Intal, ou chromoglycate disodique, qui est un agent antiallergique du commerce, n'est pas inclus en vue de la comparaison, attendu qu'il n'est pas actif par voie orale.
Les composés de formule (I) (amides) et de formule (II) (acides, R3 = hydrogène) dont l'activité antiallergique a été déterminée par le test d'anaphylaxie cutanée passive sont indiqués en détail sur les tableaux I et II. . _., , . , (Tableaux en tete de la page suivante)
L'efficacité des produits de la présente invention comme agents antiulcéreux est déterminée par l'épreuve dite de contrainte par le froid chez le rat. Dans ce test, des femelles de rats non à jeun (souche Charles River C-D) pesant 70 à 140 g reçoivent le médica-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649299 8
Tableau I
Activité orale (pourcentage de protection) d'amides (formule I) dans le test d'anaphylaxie cutanée passive ri
r2
IgE (mg/kg)
IgG (mg/kg)
1
3
10
30
1
3
10
30
ch3
ch3
55
51
ch3
c2h5
75
57
c2h5
ch3
29
28
c2hs
c2h5
62
49
(ch2)3
46
43
(ch2)4
47
45
(CH2)s
25
38
(ch2)6
94
57
h
ch3
55
50
h
h
50
46
ch3
h
78
55
c2h5
h
85
58
h
c(ch3)3
37
20
h
c2h5
70
44
h
ch(ch3)2
72
53
ch2ch(c5h6)ch2ch2
4
7
ch2ch(ch3)ch2ch2
44
33
ch2c(ch3)2ch2ch2
38
27
h
chch2ch3
1
6
6
ch3
Tableau II
Activité orale (pourcentage de protection) d'amides (formule II, R3 = hydrogène) dans le test d'anaphylaxie cutanée passive ri
r2
IgE (mg/kg)
IgG (mg/kg)
10
30
10
30
ch3
ch3
0
0
ch3
C2hs
0
0
C2hs
ch3
42
24
c2h5
c2hs
41
32
(ch2)3
0
0
(ch2)4
55
39
(CH2)s
37
44
(ch2)6
36
68
15
45
h
ch3
18
19
h
h
18
7
ch3
•
h
12
14
c2h5
h
45
38
h
c(ch3)3
10
6
h
c2h5
13
21
h
ch(ch3)2
0
0
CH2ch(csh6)ch2ch2
15
5
ch2ch(ch3)ch2ch2
31
21
ch2c(ch3)2ch2ch2
13
6
h
chch2ch3
1
1
8
ch3
ment ou son support (animaux témoins) par voie intrapéritonéale (en solution saline contenant 1% de carboxyméthylcellulose et 0,1% de Twenn 80) ou par voie orale (dans l'eau) 3 h avant d'être légèrement anesthésiées à l'éther et immobilisées en position de supination sur des plaques individuelles de Plexiglas. Lorsque l'effet anesthé-siant a cessé, les animaux en contention sont disposés horizontalement dans un réfrigérateur maintenu à 10-12° C et, 3 h plus tard, ils sont sacrifiés par luxation cervicale. L'abdomen de chaque rat est ouvert, le pylore est obturé, l'estomac est gonflé de sérum physiologique au moyen d'un tube oral, l'œsophage est obturé et l'estomac «s est excisé. Les estomacs sont maintenus dans une solution à 0,4% de formaldéhyde pendant environ 30 s pour durcir les couches externes et pour faciliter l'examen. Chaque estomac est ensuite excisé le long de la plus grande courbure et l'altération de la portion glandulaire
9
649 299
(estomac postérieur) est examinée. On note le nombre des érosions gastriques, leur gravité et la couleur des estomacs. On utilise le test de Man-Whitney-Wilcoxon pour comparer le nombre moyen d'érosions gastriques du groupe témoin avec le nombre moyen d'érosions gastriques de chaque groupe traité avec le médicament afin de déterminer s'il existe des différences statistiques. (Dixon et coll., «Introduction to Statistical Analysis», 3e éd., McGraw-Hill Book Company, New York, pages 344-347,1969). Dans ce test, le N-(5-tétrazolyl)thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide (composé III) se révèle extrêmement puissant, comme indiqué ci-dessous.
A titre de variante, l'efficacité des produits de l'invention comme agents antiulcéreux est déterminée dans une épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat. Dans ce test, des mâles de rats à jeun depuis environ 18 h reçoivent 5 mg/kg de médicament ou de l'eau par voie orale 15 min avant l'administration orale d'une dose de 1,0 ml d'éthanol absolu. 1 h après l'épreuve à l'éthanol, les animaux (huit par groupe) sont sacrifiés et les estomacs sont examinés en vue de déceler la présence de lésions. Tous les médicaments sont dissous dans de l'hydroxyde de sodium dilué. Lorsque les animaux ont été sacrifiés, leur abdomen est ouvert et une pince hémostatique est disposée au niveau du pylore. 6 ml d'une solution à 4% de formaldéhyde sont injectés dans l'estomac au moyen d'un tube d'alimentation gastrique et une seconde pince hémostatique est utilisée pour obturer l'œsophage. L'estomac est prélevé, ouvert le long de la plus grande courbure et examiné en vue de déceler l'ulcération.
Le système de notation utilisé pour l'expression quantitative des lésions induites par l'éthanol est donné ci-dessous.
Table de notation de l'ulcération
Note Définition
1 Estomac paraissant normal.
2 Lésions de la taille d'une pointe d'épingle
3 Lésions, au nombre de deux ou moins; des lésions en pointe d'épingle peuvent être présentes.
4 Lésions, en nombre supérieur à 2; des lésions en pointe d'épingle peuvent être présentes.
5 Lésions avec hémorragie.
Pour chaque groupe d'animaux, un indice d'ulcération a été calculé comme suit:
Indice d'ulcération = (somme des notes obtenues par le groupe) x (somme des nombres d'ulcères dans le groupe) x (fraction du groupe présentant des signes d'ulcération).
Le pourcentage d'inhibition des ulcères s'exprime comme suit: Inhibition (%) =
100 x [(indice d'ulcération des témoins) — (indice d'ulcération des animaux traités avec le médicament)] (indice d'ulcération des témoins).
Le tableau III montre l'activité dans ce test de divers 5-tétrazolylamides de l'invention, tandis que le tableau IV montre l'activité de divers acides.
Tableau III
Activité orale (inhibition, % àia dose de 5 mg/kg) d'amides (formule I) dans l'épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat r,
r2
Inhibition (%)
ch3
ch3
96
h
ch3
59
ch3
h
72
c2h5
c2h5
10
c2h5
h
86
(ch2)6
45
(ch2)4
97,81
Tableau IV
Activité orale ( inhibition, % àia dose de 5 mg/kg) d'acides (formule II) dans l'épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat ri
r2
Inhibition (%)
ch3
ch3
11
h
ch3
27
ch3
h
0
c2hs
c2h5
48
C2hs
h
48
(ch2)4
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Comme on a pu le remarquer dans ce qui précède, le composé de l'invention que l'on apprécie le plus est le composé de formule (III), c'est-à-dire le composé de formule (I) dans laquelle R, et R2 forment ensemble un groupe butylène, à savoir le N-(5-tétrazoyl)-l-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide, que l'on peut aussi appeler 5,6,7,8-tétrahydro-N-(5-tétrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido-[2,1 -b]-benzothiazole-3-carboxamide.
En plus de son activité antiallergénique orale illustrée sur le tableau I, le composé III est doué d'une activité intraveineuse dans la plage de 0,03 à 1,0 mg/kg dans le test d'anaphylaxie cutanée passive, ce composé étant à peu près 26 fois plus puissant que le produit Intal par cette voie d'administration (comme on l'a indiqué ci-dessus, le produit Intal manque d'efficacité par voie orale). Le composé III inhibe également les variations de perméabilité cutanée induites par l'anaphylaxie cutanée passive (PCA) sous la médiation de i'IgE, mais n'interfère pas avec les variations de perméabilité causées par l'injection intradermique d'histamine exogène et de séro-tonine. L'absence d'effets antihistaminiques et antisérotonine démontre que le mécanisme antiallergique est un mécanisme d'inhibition de la libération des médiateurs plutôt qu'un antagonisme au niveau du récepteur des médiateurs.
Le composé III inhibe la libération de l'histamine induite par le dextrane dans la cavité péritonéale du rat. Sa dose DES0 est de 0,33 ng/kg par voie intrapéritonéale et celle du produit Intal est de 14,0 |tg/kg, ce qui démontre la supériorité de la puissance du premier. L'élévation du taux d'histamine dans le plasma par l'administration d'un angitène à des rats sensibilisés passivement avec un antisérum riche en IgE (anaphylaxie systémique passive) est empêchée par le composé III. Sa dose DE50 est de 28 ng/kg par voie intraveineuse, c'est-à-dire qu'il est 13 fois plus puissant que le produit Intal.
Des cobayes auxquels le composé III est administré à la dose de 30 mg/kg par voie intrapéritonéale ne sont pas protégés contre les effets bronchoconstricteurs de l'histamine inhalée. Dans la plage de concentrations de 10~8 à 10"4 M, le composé III n'antagonise pas les spasmes de l'iléum isolé du cobaye induits par l'acétylcholine, l'histamine et la substance à réaction lente de l'anaphylaxie (SRS-A), et la synthèse et la libération de SRS dans des monocytes isolés du rat, stimulés par un ionophore, ne sont pas inhibées par le composé III.
Outre sa puissante activité dans l'épreuve d'ulcération induite par l'éthanol chez le rat (voir tableau III), le composé III est très puissant dans la méthode d'ulcération gastrique sous l'effet stressant de la contention et du froid (voir le détail ci-dessus), où il offre une protection proportionnelle à la dose, à des doses orales comprises dans la plage de 3 à 100 (ig/kg. Le composé III protège également des effets ulcérogènes de l'aspirine à la dose de-100 mg/kg par voie orale, et on observe des effets proportionnels à la dose dans la plage de doses de 10 à 1000 ng/kg par voie orale avec une valeur DE50 de 100 ng/kg. Le composé III est également actif dans un modèle d'ulcération gastrique sous l'effet de la phénylbutazone, où on observe une dose DE50 orale de 100 |ig/kg. Bien que le composé III soit un agent antiulcéreux très puissant, il n'affecte pas la production d'acide stimulée par la pentagastrine chez des chiens présentant une
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fistule d'Heidenhain (5 mg/kg, voie intraveineuse), et il se distingue par conséquent des Prostaglandines antisécrétoires ainsi que de la ci-métidine et de l'atropine. Le terme cytoprotecteur est un terme créé récemment pour qualifier les effets antiulcéreux de Prostaglandines, qui sont indépendantes de l'activité antisécrétoire [voir Robert, «Ad-vances in Prostaglandin and Thromboxane Research», 2, 507 (1976); Miller et coll., «Gut», 20, 75 (1979); Robert et coll., «Gas-troenterology», 72,1121 (1977)] et ce terme caractérise bien les effets du composé III.
En outre, le composé III dépoie une activité diurétique. Lorsqu'il est administré oralement, il provoque une augmentation, proportionnelle à la dose, du volume urinaire émis, à des doses comprises dans la plage de 0,3 à 5 mg/kg. L'effet maximal est une augmentation d'un facteur 2 du volume émis. Les concentrations urinaires d'ions sodium et potassium sont inchangées mais, du fait de l'accroissement du volume émis, on observe une élévation de l'excrétion de sodium et de potassium. Ces constatations indiquent que la plage de réponse à la dose de l'activité diurétique est considérablement plus haute que pour les effets antiulcéreux et juste au-dessous de celle qui correspond aux effets antiallergiques (1 -à 10 mg/kg).
Des rats, à jeun depuis 24 h et ayant reçu par voie orale le composé III à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg, ne présentent aucune modification des taux de glycémie.
L'effet du composé III sur la tolérance envers le glucose a été examiné chez des rats recevant 10,30 ou 100 mg/kg par voie orale en même temps que du glucose en quantité de 1 g/kg par voie orale. On observe une amélioration manifeste de la tolérance envers le glucose, sous la dépendance de la dose. Cet effet peut être dû à une absorption retardée du glucose en relation avec un effet possible sur l'évacuation gastrique.
Le composé III n'a pas d'effets anticholinergiques notables. Chez des chiens anesthésiés, à des doses cumulatives de 5 et 15 mg/kg par voie intraveineuse, il provoque une hypotension transitoire et des modifications variables du rythme cardiaque. Des réponses vasomo-trices à l'épinéphrine et une occlusion carotidienne bilatérale sont légèrement réduites. Les modifications cardiovasculaires transitoires n'apparaissent qu'à des doses intraveineuses cumulatives qui sont 5 .à 15 fois plus fortes que la dose intraveineuse d'efficacité maximale pour l'obtention d'effets antiallergiques et qui sont beaucoup plus fortes que les doses orales nécessaires pour l'obtention d'effets antiulcéreux.
Dans des études de tolérances, le composé III a été administré oralement par gavage à des chiens pendant une période de 7 d à des doses de 50, 150 et 300 mg/kg/d. L'émèse, qui est courante chez les chiens, a été observée à toutes les doses, mais des études subséquentes ont révélé que l'effet émétique pouvait être supprimé par l'administration du médicament sous forme de capsule après les repas plutôt qu'avant. Aucune modification pathologique macroscopique n'a été observée et l'examen microscopique du foie, du rein, du cœur et du poumon n'a révélé aucune modification. Dans d'autres études, les taux d'enzymes dans le sérum de chiens, ayant reçu le composé III par voie intraveineuse pendant 5 d à des doses quotidiennes consécutives de 1, 3, 10, 3 et 3 mg/kg, sont restés normaux.
Le composé III a été administré à des rats par gavage à des doses de 50, 150 et 300 mg/kg/d pendant 10 d. Aucune modification pathologique n'est apparue à l'examen macroscopique et microscopique du foie, du rein, du cœur et du poumon. Excepté une légère élévation du taux de transaminase glutamique-pyruvique dans le sérum observée à la dose maximale, aucune modification n'est apparue dans la chimie clinique.
Le composé III a été administré par voie sous-cutanée à des souris à des doses de 100, 300 ou 1000 mg/kg. Aucun symptôme ou aucun cas de mortalité n'est observé et on en conclut que le médicament est bien toléré dans le test de toxicité aiguë avec une dose DL50 par voie sous-cutanée inférieure à 1000 mg/kg. A la dose de 32 mg/kg administrée par voie sous-cutanée, on n'observe aucune interaction avec un ensemble de médicaments agissant sur le système nerveux central.
On administre des doses orales uniques de 40 mg/kg de composé III à des groupes de souris qu'on sacrifie 6,12 ou 24 h plus tard. L'examen microscopique de la moelle osseuse ne révèle aucune altération chromosomique. Des constatations similaires sont effectuées s 'lorsque les souris sont traitées pendant 5 d consécutifs avec une dose de 20 mg/kg. Des études in vitro dans lesquelles on fait incuber le composé III avec des lymphocytes humains à des concentrations de 1000,100,10 ou 0 Hg/ml ne révèlent également pas de rupture chromosomique notable induite par le médicament. Le composé III, io dans le test d'Ames in vitro, ne provoque pas de mutations ponctuelles. D'après ces constatations, il est évident que le composé III n'a pas de potentiel mutagénique manifeste.
Dans le test d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, le rapport des doses orale et intraveineuse d'efficacité comparable de composé 15 III est compatible avec une bonne absorption orale. Cette constatation est confirmée par l'observation de concentrations plasmatiques de 3 à 7 |!g/ml 1 h après l'administration orale de composé III à la dose de 50 à 300 mg/kg. Chez les chiens, le médicament est absorbé aisément après l'administration orale de suspensions ou de capsules, 20 et il atteint des concentrations plasmatiques de 9 à 26 Hg/ml 1 h après l'administration de doses orales de 50 à 300 mg/kg. Chez les deux espèces, les taux plasmatiques du métabolite acide carboxyli-que correspondant (composé correspondant de formule II) sont comparables à ceux du composé III, ce qui permet d'identifier ce 25 composé comme étant un métabolite important du composé III. Après la huitième dose quotidienne, les taux de médicament initial et de métabolite sont deux à quatre fois plus grands qu'après la dose initiale, ce qui suggère la possibilité de maintenir des taux thérapeutiques de médicament pendant des périodes prolongées.
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Le composé III à l'état solide, seul ou en mélange avec des ingrédients inertes classiques utilisés dans des formulations orales, ou en solution, présente une stabilité extrêmement bonne, ce qui facilite la préparation de formulations stables de ce composé pour l'usage cli-35 nique.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Ces exemples comprennent d'abord les préparations 1 à 46, illustrant les modes préférés d'obtention des composés de départ, et 40 ensuite les exemples 47 à 89 portant sur les composés revendiqués.
Préparation 1:
2-Amino-4-èthyl-5-mëthylthiazole
On dissout 20,9 g (0,275 mol) de thio-urée dans 250 ml d'éthanol au reflux. On ajoute goutte à goutte 41,3 g (0,25 mol) de 2-bromo-3-pentanone dissous dans 50 ml d'éthanol en 25 min à la solution d'urée au reflux. Après une période additionnelle de reflux de 2 h, on concentre la solution réactionnelle par ébullition à un volume d'en-viron 100 ml, on la refroidit et on recueille le produit brut sous la forme du bromhydrate par filtration. On obtient le 2-amino-4-éthyl-5-méthyltétrazole purifié (15,1 g; point de fusion 45-50°C; m/e calculé: 142; trouvé: 142) par dissolution dans l'eau et reprécipita-tion avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 3N. 55 Par le même mode opératoire, on convertit la l-bromo-2-hepta-none, la 3-bromo-4-heptanone et la 4-bromo-2,5-dimêthyl-3-hexa-none respectivement en 2-amino-4-pentylthiazole, 2-amino-4-éthyl-5-propylthiazole et 2-amino-4,5-diisopropylthiazole.
Préparation 2:
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Chlorhydrate de 2-amino-4,5-diéthylthiazole
On mélange 21,8 g (0,286 mol) de thio-urée, 34,4 g (0,26 mol) de 4-chloro-3-hexanone et 200 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 19 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le défis barrasse du solvant pour obtenir le produit brut sous la forme d'une substance solide blanche. On obtient des cristaux blancs de chlorhydrate de 4,5-diéthylthiazole (31 g, p.f. 154-156"C) par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol.
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Préparation 3:
2-Aminocyclohepténothiazole
On mélange 41,9 g (0,55 mol) de thio-urée, 72,3 g (0,49 mol) de 2-chlorocycloheptanone et 500 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 7 h. On chasse le solvant, et il reste une substance semi-solide que l'on répartit entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La chlorocétone n'ayant pas réagi, récupérée de la phase d'acétate d'éthyle par évaporation, est mélangée avec 20 g de thio-urée et d'éthanol, le mélange est chauffé au reflux pendant 24 h, débarrassé du solvant et le produit brut additionnel est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau comme ci-dessus. Dans chaque cas, on recueille le produit par alcalinisation de la phase aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium, extraction dans l'acétate d'éthyle, déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium, évaporation jusqu'à l'obtention d'une huile, solidification par trituration avec de l'hexane et filtration. Le 2-aminocyclohepténothiazole purifié (49,5 g, p.f. 77-78,5° C) est obtenu par recristallisation dans le cyclohexane.
Préparation 4:
2-Amino-4-isopropylthiazole
On délaie 52,5 g (0,69 mol) de thio-urée dans 400 ml d'éthanol. On ajoute à la suspension 109,5 g (0,66 mol) de l-bromo-3-méthyl-2-butanone. La réaction exothermique résultante provoque la dissolution et le reflux. On maintient le reflux par chauffage externe pendant 1 h. On chasse le solvant par évaporation par ébullition pour obtenir une huile qui cristallise au repos. La purification finale du bromhydrate de 2-amino-4-isopropylthiazole (104,4 g, p.f. 74-76° C) est obtenue par trituration avec de l'éther.
Le bromhydrate est converti en la base libre (58,6 g) par dissolution du sel dans l'eau, alcalinisation avec de l'hydroxyde d'ammonium en excès, extraction de la base libre dans l'éther, déshydratation de l'éther sur du sulfate anhydre de sodium et évaporation du solvant pour obtenir une huile.
Préparation 5:
2-Amino-6-phénylcyc!ohexénothiazole
On met en suspension 397,5 mg (5,22 mmol) de thio-urée dans 6 ml d'éthanol. On ajoute à la suspension 1,2 g (4,74 mmol) de 2-bromo-4-phénylcyclohexanone, et il en résulte une réaction exothermique et la dissolution. On fait refluer la solution pendant 30 min, on la refroidit et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir le produit brut sous la forme du bromhydrate.
On dissout ce sel brut dans de l'eau tiède, on filtre la solution et on précipite la base libre par l'addition d'hydroxyde d'ammonium. On recueille la base brute par filtration et on obtient 802,4 mg de 2-amino-6-phénylcyclohexénothiazole (p.f. 181-183°C) par recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol.
A titre de variante, en opérant sur une plus grande échelle avec 8,2 g de thio-urée, 24,6 g de 2-bromo-4-phénylcyclohexénone et 125 ml d'éthanol, on refroidit le mélange réactionnel après la période de reflux de 30 min, dans un bain de glace et on recueille le bromhydrate directement par filtration. On dissout le bromhydrate dans de l'eau contenant des traces d'éthanol par chauffage et on précipite la base libre (10,4 g, p.f. 180-182°C) par l'addition d'hydroxyde d'ammonium en excès.
Par les mêmes modes opératoires, on convertit la 2-bromo-3-phénylcyclopentanone, la 2-bromo-3,5-diméthylcyclohexanone, la 2-bromo-3,5,5-triméthylcyclopentanone et la 2-bromo-5-méthylcyclo-octanone respectivement en bromhydrate ou en base libre de 2-amino-6-phénylcyclopenténothiazole, de 2-amino-5,7-dimêthylcyclo-hexénothiazole, de 2-amino-4,4,6-triméthylcyclopenténothiazole et de 2-amino-7-méthylcycloocténothiazole.
Préparation 6:
2-Amino-6-méthylcyclohexénothiazole
On met en suspension 22,3 g (0,29 mol) de thio-urée dans 275 ml d'éthanol. On ajoute de la 2-bromo-4-méthylcyclohexanone et on chauffe le mélange au reflux pendant 75 min. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille le produit brut sous la forme du bromhydrate, par filtration. On dissout le sel brut dans de l'eau tiède, on filtre la solution et on l'al-calinise par addition d'hydroxyde d'ammonium pour précipiter la base libre sous la forme d'une huile qui cristallise lors du refroidissement. On obtient le 2-amino-6-méthylcyclohexénothiazole purifié (25,2 g, p.f. 98-100° C) par recristallisation dans le cyclohexane.
Préparation 1:
2-Amino-6,6-diméthylcyclohexénothiazole
On prépare le 2-amino-6,6-diméthylcyclohexénothiazole (9,8 g, p.f. 109-11 l°C) à partir de 9,2 g (0,12 mol) de thio-urée et de 22,6 g (0,11 mol) de 2-bromo-4,4-diméthylcyclohexanone dans 100 ml d'éthanol conformément au mode opératoire de la préparation 6.
Préparation 8:
2-Amino-4-(2-butyl) thiazole
On mélange 16,7 g (0,22 mol) de thio-urée, 36 g (0,2 mol) de 1-bromo-3-méthyl-2-pentanone et 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (3N, 100 ml) et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore lA h. On refroidit le mélange réactionnel, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique et on élimine les impuretés non-basiques par extraction à l'éther. La phase aqueuse est rendue basique par addition d'hydroxyde d'ammonium et le produit est extrait dans l'éther. Après rinçage à l'eau et déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium, on chasse l'éther pour obtenir 10 g de 2-amino-4-(2-butyl)thiazole sous la forme d'une huile visqueuse de couleur brun foncé.
Préparation 9:
2-Amino-5-méthylthiazole
On mélange 45,7 g (0,6 mol) de thio-urée et 7,4 g (0,3 mol) de propionaldéhyde avec 150 ml de chloroforme et on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute en 15 min 44,5 g (0,33 mol) de chlorure de sulfuryle. La réaction exothermique est maintenue entre 15 et 24° C. Le dégagement de gaz qui a lieu au cours de l'addition cesse environ 1 h après la fin de l'addition. La majeure partie du chloroforme est chassée par ébullition au bain-marie bouillant. On ajoute 150 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 3 h.
On évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile que l'on répartit entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est rendue basique par addition d'hydroxyde d'ammonium et le produit est extrait dans de l'acétate éthylique frais. L'acétate éthyli-que est déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et chassé en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide blanche. Le 2-amino-5-méthylthiazole purifié (8,36 g, p.f. 94-95° C) est obtenu par recristallisation dans le cyclohexane.
Préparation 10:
2-Amino-5-éthylthiazole
On mélange 45,7 g (0,6 mol) de thio-urée et 21,6 g (0,3 mol) de butyraldéhyde avec 150 ml de chloroforme et on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute en 15 min 44,5 g (0,33 mol) de chlorure de sulfuryle. La réaction exothermique est maintenue entre 15 et 25° C. Un dégagement de gaz a lieu pendant l'addition et pendant environ 1 h après l'addition. On ajoute 400 ml d'éthanol, on chasse le chloroforme par ébullition et on fait refluer le mélange réactionnel pendant environ 16 h. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir une huile et on isole 11,7 g de 2-amino-5-éthylthiazole recristallisé (p.f. 54-55° C) par la méthode indiquée dans la préparation 9.
Par le même procédé, on convertit le pentanal, le 3-méthylbuta-nal et l'heptanal respectivement en 2-amino-5-propylthiazole, en 2-amino-5-isopropylthiazole et en 2-amino-5-pentylthiazole.
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Préparation 11:
2-(2,2-Dicarbéthoxyëthênylamino)4,5-diméthylthiazole
On fait refluer 2,56 g (20 mmol) de 2-amino-4,5-diméthyl-thiazole, 4,8 g (22 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et 5 ml d'éthanol pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel et on précipite le produit brut par addition d'hexane. On obtient le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4,5-diméthylthiazole purifié (4,21 g, p.f. 82-83,5° C) par recristallisation dans l'hexane.
Préparation 12:
2- ( 2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino ) -4-éthyl-5-méthylthiazole
On mélange 2,84 g (20 mmol) de 2-amino-4-éthyl-5-méthyl-thiazole et 4,76 g (22 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 3 h. Le produit, obtenu sous la forme d'une huile par refroidissement, est utilisé sans autre purification dans l'étape subséquente.
Par le même mode opératoire, on convertit le 2-amino-4-pentyl-thiazole, le 2-amino-4-propyl-5-éthylthiazole, le 2-amino-4,5-diiso-propylthiazole, le 2-amino-5-propylthiazo.le, le 2-amino-5-isopropyl-thiazole, le 2-amino-5-pentylthiazole, le 2-amino-6-phénylcyclo-penténothiazole, le 2-amino-5,7-diméthylcyclohexénothiazole, le 2-amino-4,6,6-triméthylcyclopenténothiazole et le 2~amino-7-méthyl-cycloocténothiazole en le dérivé 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-thiazolique correspondant.
Par le même mode opératoire, on prépare les esters de diméthyle, de dipropyle et de diisopropyle correspondants en remplaçant Féthoxyméthylènemalonate de diéthyle par l'éthoxyméthylène-malonate de diméthyle, de dipropyle ou de diisopropyle correspondant.
Préparation 13:
2- (2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino ) -4-méthyl-5-éthylthiazole
On chauffe brièvement à 86° C un mélange de 5,68 g (40 mmol) de 4-méthyl-5-éthylthiazole et de 9,52 g (44 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, puis on le refroidit pour obtenir le produit sous la forme d'une huile qu'on utilise directement dans l'étape suivante.
Préparation 14:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)-4,5-diéthylthiazole
On mélange 15,4 g (80 mmol) de chlorhydrate de diéthylthiazole, 19,0 g (88 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, 8,1 g (80 mmol) de triéthylamine et 125 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 2 '/> h. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le solvant. Le produit semi-solide résultant est réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-4,5-diéthylthiazole (28,6 g) est obtenu sous la forme d'une huile de couleur dorée à partir de la phase d'acétate d'éthyle par déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium et élimination du solvant par évaporation.
Par le même procédé, on convertit les bromhydrates de 5,7-di-méthylcyclohexénothiazole, de 4,4,6-triméthylcyclopenténothiazole et de 7-méthylcycloocténothiazole en le dérivé 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)thiazolique correspondant.
En suivant le même mode opératoire, on prépare les esters de diméthyle, de dipropyle et de diisopropyle correspondants en remplaçant l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle par l'éthoxyméthylène-malonate de diméthyle, de dipropyle ou de diisopropyle correspondant.
Préparation 15:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)cyclopenténothiazole
On mélange 3,6 g (34,5 mmol) de 2-aminocyclopenténothiazole et 8,2 g (38,0 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 100 min. On refroidit le mélange réactionnel et le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-
amino)cyclopenténothiazole (7,0 g, Rf 0,6 dans la Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol) cristallise par addition d'hexane.
Préparation 16:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino) cyclohexènothiazole
On mélange 7,7 g (50 mmol) de 2-aminocyclohexénothiazole et 11,9 g (55 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle avec 10 ml d'éthanol et on fait chauffer le mélange au reflux pendant 50 min. On refroidit le mélange réactionnel et 15 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)cyclohexénothiazole (Rf 0,5 par Chromatographie en couche mince sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol) précipitent par addition de 50 ml d'hexane.
A titre de variante, on mélange 58,4 g de 2-aminocyclohexénothiazole, 89,82 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et 584 ml de cyclohexane et on fait chauffer le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 Vi h, on le refroidit à 15° C et on recueille le produit (96 g, p.f. 113°C) par filtration.
Préparation 17:
2- ( 2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino ) cycloocténothiazole
On mélange 2,0 g (11 mmol) de 2-aminocycloocténothiazole et 2,62 g (12,1 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 23/< h. On refroidit le mélange réactionnel et on précipite par addition d'hexane 3,13 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)cycloocténothiazole (Rf 0,6 par Chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol).
Préparation 18:
2- ( 2,2-Carbéthoxyéthény lamino ) -4-méthylthiazoIe
On mélange 4,57 g (40 mmol) de 2-amino-4-méthylthiazole et 9,51 g (44 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on fait chauffer le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel et on fait précipiter, par addition de 60 ml d'hexane, 9,8 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-méthyl-thiazole (Rf 0,5 par Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol).
Préparation 19:
2- ( 2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino ) thiazole
On mélange 10,0 g (0,10 mol) de 2-aminothiazole et 23,8 g (0,11 mol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 lA h. On refroidit le mélange réactionnel et on fait recristalliser la substance semi-solide résultante dans l'hexane pour obtenir le 2-(2,2-dicarbêthoxy-éthényl)thiazole purifié (17,2 g en deux récoltes, Rf 0,6 dans la Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol).
Préparation 20:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)-5-mêthylthiazole
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 1 h 6,85 g (60 mmol) de 2-amino-5-méthylthiazole et 14,3 g (66 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On refroidit le mélange réactionnel et on précipite le produit par addition d'environ 75 ml d'hexane. Le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-5-méthylthiazole purifié (14,1 g en deux récoltes, Rf 0,55-0,65 dans la Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol) est obtenu par recristallisation dans l'hexane.
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Préparation 21:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)-5-éthylthiazole
On mélange 11,7 g (91,3 mmol) de 2-amino-5-éthylthiazole et 21,7 g (100,43 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 45 min. Le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthylamino)-5-éthylthiazole (27,2 g, valeurs respectives de Rf de 0,6 et 0,7 dans la Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluants, un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol et un mélange à 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) est obtenu sous la forme d'une huile par refroidissement et est utilisé directement dans l'étape suivante.
Préparation 22:
2- (2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino )-4-( 2-méthyl-2-propyl) thiazole
On mélange 15,6 g (0,1 mol) de 2-amino-4-(2-méthyl-2-propyl)-thiazole et 23,8 g (0,11 mol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 h. Le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-(2-méthyl-2-propyl)thiazole est obtenu sous la forme d'une substance solide humide lors du refroidissement et est utilisé directement dans l'étape suivante.
Préparation 23:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)-4-éthylthiazole
On mélange 20,5 g (0,16 mol) de 2-amino-4-éthylthiazole et 35 g (0,17 mol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 h. On obtient, par refroidissement, le 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-éthylthiazole sous la forme d'une huile et on l'utilise directement dans l'étape suivante (Rf=0,75 par Chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec comme éluant un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol).
Par le même mode opératoire, le 2-amino-4-isopropylthiazole (58,6 g, 0,415 mol) et l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (92 ml, 0,455 mol) sont convertis en 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-4-isopropylthiazole (Rf=0,7 par Chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol comme éluant).
Préparation 24:
2-(2,2-Dicarbéthoxyêthénylamino)-6-phénylcyclohexênothiazole
On mélange 10,4 g (45,2 mmol) de 2-amino-6-phénylcyclohexé-nothiazole et 10 ml (49,5 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. On obtient une solution au bout de 15 min. Après une période additionnelle de chauffage de 30 min, la masse entière se solidifie. Le produit brut est recristallisé dans le cyclohexane en donnant 15,3 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-6-phénylcyclohexénothiazole purifié fondant à 131-133°C.
Préparation 25:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)-6-méthylcyclohexénothiazole
On mélange 23,3 g (0,139 mol) de 2-amino-6-méthylcyclohexéno-thiazole avec 31 ml (0,153 mol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Après une période de chauffage d'environ 10 min, on obtient une huile de couleur orangé clair. Après chauffage pendant 1 h, on déclenche la cristallisation en grattant. On obtient 40,2 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-6-méthylcyclohexénothiazole purifié (p.f. 106-109° C) par recristallisation dans l'éthanol.
Préparation 26:
2-(2,2-Dicarbéthoxyéthénylamino)-6,6-diméthylcyclohexénothiazole
On mélange 9,8 g (53,8 mmol) de 2-amino-6,6-diméthylcyclo-hexénothiazole, 12 ml (59,4 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et environ 5 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 Vi h. L'éthanol est chassé par ébullition pendant la première partie de la période de chauffage. Le produit est cristallisé par refroidissement et grattage. Le 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-6,6-diméthylcyclohexénothiazole purifié (14,3 g, p.f. 83-85° C) est obtenu par recristallisation dans l'hexane.
Analyse pour Ci7H2404N2S:
Calculé: C 57,93 H 8,86 N 7,95%
Trouvé: C 57,72 H 6,66 N7,94%
Préparation 27:
2- (2,2-Dicarbéthoxyéthény lamino) -4-( 2-butyl) thiazole
On mélange 8,44 g (54 mmol) de 2-amino-4-(2-butyl)thiazole et 11,7 g (54 mmol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 1 h, puis on le refroidit pour obtenir 17,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-(2-butyl)thiazole (Rf=0,75 par Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol comme éluant).
Préparation 28:
1-oxo-l H-6,7-Diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 4,17 g (14 mmol) de 2-(2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-4,5-diméthylthiazole avec 30 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 220° C pendant lVi h. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 125 ml d'éther de pétrole. La substance solide qui précipite est séparée par filtration, mélangée à nouveau avec la liqueur mère et chromatographiée sur une colonne de gel de silice de 70 x 180 mm, l'éluant utilisé étant le chloroforme. Après une fraction initiale de 125 ml, on recueille six fractions de 250 ml et on les évapore à sec pour obtenir 2,42 g de produit brut (p.f. 114-115°C). Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le 1-oxo-lH-4,5-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (1,64 g; p.f. 119-120° C).
Analyse pour C11H12N203S:
Calculé: C 52,37 H 4,79 N 11,10% ion de masse: 252 Trouvé : C 52,21 H 4,85 N 11,23 % ion de masse : 252
Préparation 29:
1-oxo-l H-6-Méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 6,25 g de 2-(2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole avec 30 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 215"C pendant 2Vi h. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute de l'éther de pétrole et on recueille le produit brut (1,96 g) par filtration. On fait recristalliser 630 mg du produit brut dans le cyclohexane pour obtenir 301 mg de 1-oxo-1 H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié fondant à 122-124°C.
Analyse pour C12H14N203S:
Calculé: C 54,12 H 5,30 N 10,52%
Trouvé: C 54,09 H 5,26 ' N 10,63%
Préparation 30:
1-oxo-l H-6-Ethyl-7-méthylthiazolo-[ 3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 12 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-méthyl-5-êthylthiazole avec 60 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 205e C pendant 3 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur une colonne de 90 x 205 mm de gel de silice en effectuant l'élution avec du chloroforme contenant 1 % d'éthanol. On recueille sept fractions de 250 ml chacune contenant le produit, on les rassemble, on chasse le solvant pour obtenir une huile et on rechromatographie cette huile sur du gel de silice (60 x 600 mm) avec le même éluant. On rassemble 165 fractions de 8 ml, on les débarrasse du solvant et on obtient une huile qu'on fait
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recristalliser par trituration avec de l'éther de diisopropyle. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le l-oxo-lH-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (2,45 g, p.f. 65-66° C).
Analyse pour C12H14N203S:
Calculé: C 54,12 H 5,30 N 10,52% ion de masse: 266 Trouvé: C 54,26 H 5,23 N 10,57% ion de masse: 266
Préparation 31:
1-oxo-lH-6,7-Diéthylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxyIate d'éthyle
On mélange 26,1 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyêthénylamino)-4,5-di-éthylthiazole et 300 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 225° C pendant 3 !4 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur une colonne de gel de silice (60 x 320 mm). Le Dowtherm A est élué à l'hexane et le produit est élué avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 2:1. On recueille 33 fractions de 250 ml chacune. Les fractions de la huitième à la trente-troisième sont rassemblées et débarrassées du solvant en donnant 22 g de 1-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle (Rf= 0,4-0,5 dans la Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol), sous la forme d'une huile.
Par le même mode opératoire, les produits suivants des préparations 12 et 14:
2-(2,2-dicarbométhoxyéthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole, 2-(2,2-dicarbopropoxyéthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole, 2-(2,2-dicarbisopropoxyêthénylamino)-4-éthyl-5-méthylthiazole, 2-(2,2-dicarbométhoxyéthénylamino)-4,5-diéthylthiazole, 2-(2,2-dicarbopropoxyéthénylamino)-4,5-diéthylthiazole, 2-(2,2-dicarbisopropoxyêthénylamino)-4,5-diéthylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-pentylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-propyl-5-éthylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4,5-diisopropylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-5-propylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-5-isopropylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-5-pentylthiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-6-phénylcyclopenténothiazole, 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-5,7-diméthylcyclohexénothiazole, 2-(2,2-dicarbêthoxyéthénylamino)-7-méthylcycloocténothiazole, et 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4,4,6-triméthylcyclopenténomé-
thylthiazole sont convertis respectivement en composés suivants: l-oxo-lH-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate de méthyle,
1 -oxo-1 H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate de propyle,
1 -oxo-1 H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'isopropyle,
l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate de méthyle,
l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate de propyle,
l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'isopropyle,
l-oxo-lH-7-pentylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,
l-oxo-lH-6-éthyl-7-propylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,
l-oxo-lH-6,7-diisopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,
l-oxo-lH-6-propylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,
l-oxo-lH-6-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,
l-oxo-lH-6-pentylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle,
1-oxo-l H-6-phénylcyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-
carboxylate d'éthyle, l-oxo-lH-6,8-diméthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, 5 l-oxo-lH-8-méthylcycloocténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle, et l-oxo-lH-6,8,8-triméthylcyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle.
10 Préparation 32 :
I-oxo-lH-Cyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 7,0 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-cyclopenténothiazole avec 40 ml de Dowtherm A et on chauffe le 15 mélange à 225-230° C pendant environ 1 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur le gel de silice (70 x 190 mm). On élue le Dowtherm A à l'hexane. On élue le produit avec un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol. On recueille quatre fractions de 250 ml chacune, on les rassemble et on chasse le 20 solvant pour obtenir une huile. On fait cristalliser une portion de l'huile par trituration avec du cyclohexane, pour obtenir 1,91 g de produit brut. Par recristallisation de 0,6 g du produit brut, on obtient le l-oxo-lH-cyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-car-boxylate d'éthyle purifié (0,33 g, p.f. 102-103°C).
25
Analyse pour C12H12N203S:
Calculé: C 54,53 H 4,58 N 10,60%
Trouvé: C 54,54 H 4,71 N 10,71%
30 Préparation 33:
l-oxo-lH-Cyclohexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 12,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-cyclohexénothiazole avec 125 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 230° C pendant 25 min. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur du gel de silice (60 x 320 mm). On élue le Dowtherm A avec de l'hexane et on élue le produit avec un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol en quatorze fractions de 125 ml chacune. On obtient le 1-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle brut (10,7 g, p.f. 92-94°C) en réunissant les fractions et en chassant le solvant.
A titre de variante, on mélange 80 g (0,25 mol) de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)cyclohexénothiazole, 101 g (68 ml, 45 0,48 mol d'anhydride trifluoracétique, 0,8 1 de toluène et 11 d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 21 h. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 300 ml d'eau. La phase de toluène (supérieure) est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate anhydre de magné-50 sium, filtrée, concentrée à 150 ml (suspension), diluée avec 11 d'éthanol (solution), concentrée à 280 ml, refroidie à 5°C, granulée et filtrée en donnant le 1 -oxo-1 H-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle relativement pur (47 g, p.f. 105-106°C).
55 Préparation 34:
1-oxo-l H-Cyclohepténothiazolo-[ 3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 25,2 g (0,15 mol) de 2-aminocyclohepténothiazole, so 35,7 g (0,165 mol) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et 400 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 220-230° C pendant 2 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur du gel de silice (90 x 235 mm). On élue le Dowtherm A à l'hexane. On élue le produit avec un mélange à 1:1 d'hexane et de chloroforme en 65 trente fractions de 500 ml chacune. Les fractions de la sixième à la trentième sont rassemblées et débarrassées du solvant en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide humide. Le 1-oxo-lH-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
15'
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purifié (27,1 g, p.f. 78-79° C) est obtenu par recristallisation dans le cyclohexane.
On obtient le même produit en chauffant du 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)cyclohepténothiazole dans le Dowtherm A en effectuant l'isolement et la purification de la même manière.
Préparation 35:
1-oxo-l H-Cycloocténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 3,13 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-cycloocténothiazole avec 30 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 220° C pendant 2 'A h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur du gel de silice (70 x 190 mm). On élue le Dowtherm A avec de l'hexane. On élue le produit avec un mélange de chloroforme et de 1 % d'éthanol en quatre fractions de 125 ml. On rassemble les fractions, on les évapore pour obtenir une huile et on obtient, par trituration avec de l'hexane, le 1-oxo-lH-cycloocténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle solide (1,956 g, Rf=0,5 par Chromatographie sur couche mince de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chloroforme et de 1% d'éthanol).
Préparation 36:
1-oxo-l H-7-Méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 9,8 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)-4-méthylthiazole avec 50 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 220° C pendant 2 h. On refroidit le mélange réactionnel, on y ajoute 50 ml d'hexane et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol, on obtient 4,6 g de 1 -oxo-1 H-7-méthy lthiazolo-[3,2-a]-py rimidine-2-carboxy late d'éthyle purifié fondant à 187-189°C.
A titre de variante, on prépare cet ester par condensation directe du 2-amino-4-méthylthiazole avec l'éthoxyméthyiènemalonate d'éthyle par chauffage au reflux dans le trichlorobenzène [Allen et coll., «J. Org. Chem.», 24, 779 (1959)].
Préparation 37:
1-oxo-IH- Thiazolo-[3,2-aJ-pyrìmidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 17,2 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthénylamino)thiazole avec 200 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 215°C pendant 30 min. On refroidit le mélange réactionnel pour obtenir une suspension. On ajoute 100 ml d'hexane et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 1 -oxo-1 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (8,0 g, p.f. 184-185°C).
A titre de variante, on prépare cet ester par condensation directe de 2-aminothiazole avec l'éthoxyméthyiènemalonate d'éthyle par chauffage au reflux dans le trichlorobenzène [Allen et coll., «J. Org. Chem.», 24, 779 (1959)].
Préparation 38:
1-oxo-lH-6-Mêthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 14,1 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyêthényl-)-5-méthyl-thiazole avec 150 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 220" C pendant l'A h. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute environ 300 ml d'hexane. On recueille le produit par filtration et on obtient 6,4 g de 1 -oxo-1 H-6-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-
2-carboxylate d'éthyle purifié (p.f. 149-151"C) par recristallisation dans l'éther de diisopropyle.
A titre de variante, on prépare cet ester par condensation directe de 2-amino-5-méthylthiazole avec l'éthoxyméthyiènemalonate d'éthyle dans du trichlorobenzène bouillant (Dunwell et coll., «J. Chem. Soc.», (C) 1971, 2094).
Préparation 39:
l-oxo-lH-6-Ethylthiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 25 J g (36 mmol) de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-5-éthylthiazole, 36,2 g (172 mmol) d'anhydride trifluor-acétique et 150 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 20 h. On évapore le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. La solution chloro-formique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une solution saturée de chlorure de sodium, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium, évaporée à sec et le résidu est trituré avec de l'éther de diisopropyle en donnant 17,8 g de 1-oxo-lH-6-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle fondant à 148-150° C. Une portion du produit (5,2 g) est recristalisée dans environ 75 ml d'acétate d'éthyle en donnant une quantité additionnelle de produit purifié (4,1 g; p.f., 149-150°C).
Analyse pour CnH12N203S:
Calculé: C 52,37 H 4,79 N 11,10%
Trouvé: C 52,30 H 4,51 N 11,14%
Préparation 40:
1-oxo-l H-7-(2-Méthyl-2-propyl)thiazolo-[ 3,2-a ]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 32,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyêthénylamino)-4-(2-méthyl-2-propyl)thiazole avec 400 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 230° C pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur du gel de silice (60 x 600 mm). On élue le Dowtherm A avec de l'hexane. On élue le produit avec du chloroforme. On recueille neuf fractions de 500 ml. Les fractions de la sixième à la neuvième sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 1 -oxo-1 H-7-(2-méthyl-2-propyl)thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle (11,4 g, p.f. 145-147° C). On obtient une quantité additionnelle de produit (2,04 g) à partir de la cinquième fraction par évaporation jusqu'à l'obtention d'une substance solide humide que l'on triture avec du cyclohexane. On fait recristalliser 1 g de la plus grande récolte dans du cyclohexane pour obtenir une quantité additionnelle de produit purifié (0,62 g, p.f. 148-149° C).
Analyse pour C13H16N203S:
Calculé: C 55,70 H 5,75 N9,99%
Trouvé: C 55,14 H 5,58 N9,95%
Préparation 41 :
l-oxo-lH-7-Ethylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On agite 47,7 g (0,16 mol) de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-4-éthylthiazole dans 500 ml de toluène et on ajoute 45 ml (0,32 mol) d'anhydride trifluoracétique. On observe une réaction exothermique modérée. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 26 h, on le refroidit et on y ajoute 250 ml d'acétate d'éthyle. On extrait soigneusement le mélange avec 250 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium (dégagement d'anhydride carbonique), puis avec 250 ml de chlorure de sodium saturé,on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évaporé à sec. Le résidu est mis en suspension dans de l'éther diisopropylique et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation du produit brut dans l'acétonitrile, on obtient le l-oxo-lH-7-éthyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (10,33 g, p.f. 175-177° C).
Analyse pour CuH12N203S:
Calculé: C 52,37 H 4,79 N 11,10%
Trouvé: C 52,34 H 4,85 NI 1,27%
On obtient une seconde récolte (1,58 g, p.f. 176-178° C) à partir de l'acétonitrile constituant la liqueur mère.
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Préparation 42:
l-oxo-4H-7-Isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 10 g de 2-(2,2-dicarbéthoxy)-4-isopropylthiazole avec 100 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 220° C pendant 2 h, on le laisse refroidir à la température ambiante pendant environ 16 h et on le chauffe à nouveau à 220° C pendant encore 5 h. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on y ajoute environ 200 ml d'hexane et on le filtre pour enlever des traces de matières insolubles. On chasse l'hexane et on Chromatographie le résidu sur environ 500 g de gel de silice. On élue le Dowtherm A avec de l'hexane et on élue le produit avec du chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées à sec, le résidu est mis en suspension dans de l'éther de diisopropyle et le produit (p.f. 143-144°C) est recueilli par filtration. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol en donnant le l-oxo-lH-7-isopropyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (1,49 g, p.f. 145-147°C, résonance magnétique nucléaire: singulets à S 8,6 et S 7,3 correspondant à un proton chacun, et multiplets centrés à 8 4,2 et 8 1,2 correspondant respectivement à trois protons et neuf protons).
Préparation 43:
1-oxo-l H-7-Phénylcyclohexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On met en suspension 15,3 g (38,2 mmol) de 2-(2,2-dicarbéthoxy-éthénylamino)-6-phénylcyclohexénothiazole dans 150 ml de toluène. On ajoute 10,8 ml (76,5 mmol) d'anhydride trifluoracétique, ce qui donne une solution claire que l'on fait refluer pendant 16 h. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue à 150 ml avec de l'acétate d'éthyle, on l'extrait deux fois avec 150 ml de carbonate de potassium à 5% et une fois avec 150 ml de chlorure de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évaporé à sec. Le résidu solide est recristallisé dans l'acétonitrile en donnant le 1-oxo-1 H-7-phénylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié (9,89 g, p.f. 160-161,5° C).
Préparation 44:
1-oxo-l H-7-Méthylcyclohexénothiazolo-[ 3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On dissout 40,2 g (0,119 mol) de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-6-méthylcyclohexénothiazole dans 400 ml de toluène. On ajoute 33,5 ml (0,237 mol) d'anhydride trifluoracétique, ce qui provoque une réaction légèrement exothermique. On fait refluer le mélange réactionnel pendant environ 16 h, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le dilue avec 400 ml d'acétate d'éthyle, puis on l'extrait deux fois avec 400 ml de carbonate de potassium IN et avec 400 ml de chlorure de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évaporé à sec. Par recristallisation dans du cyclohexane contenant une petite quantité d'acétate d'éthyle, on obtient 29,3 g de 1-oxo-1 H-7-méthylcyclohexéno-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié fondant à 127-129° C.
Préparation 45:
l-oxo-lH-7,7-Diméthylcyclohexénothiazolo-[ 3,2-a J-pyrimidine-2-earboxylate d'éthyle
On dissout 13 g (36,9 mmol) de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényl-amino)-6,6-diméthylthiazole dans 130 ml de toluène. On ajoute 10,4 ml (73,6 mmol) d'anhydride trifluoracétique et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on l'extrait deux fois avec 130 ml de bicarbonate de sodium saturé et une fois avec 150 ml de chlorure de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évaporé à sec.
Par recristallisation dans l'hexane, on obtient 9,40 g de 1-oxo-1 H-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle purifié fondant à 92-94° C.
Analyse pour C,5H16N203S:
Calculé: C 58,80 H 5,92 N9,14%
Trouvé: C 58,93 H 5,48 N9,01%
.Préparation 46:
1-oxo-l H- 7- (2-Butyl) thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle
On mélange 17,6 g de 2-(2,2-dicarbéthoxyéthényIamino)-4-(2-butyl)thiazole avec 175 ml de Dowtherm A et on chauffe le mélange à 225° C pendant 2 Zi h. On refroidit le mélange réactionnel et on le Chromatographie sur du gel de silice (60 x 600 mm). On élue le Dowtherm A à l'hexane. On élue le produit avec un mélange de chloroforme et d'hexane à 2:1. Les fractions 4 à 8 (500 ml chacune) sont rassemblées et évaporées en donnant une huile qui est reprise dans environ 400 ml d'hexane chaud, la solution est traitée avec du charbon de bois et elle est refroidie en donnant 2,12 g de 1-oxo-1 H-7-(2-butyl)thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle cristallin fondant à 105,5-108° C.
Analyse pour C13H1603N2S:
Calculé: C 55,70 H 5,75 N9,99%
Trouvé: C 55,82 H 5,40 N 10,22%
Exemple 47:
Acide 1 -oxo-1 H-6,7-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carbo-xylique
On chauffe 1,41 g de l-oxo-lH-6,7-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 20 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 1 h. La dissolution a lieu en quelques minutes et les matières solides commencent à se former à la fin de la période de réaction. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit est recueilli par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide l-oxo-lH-6,7-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimi-dine-2-carboxylique purifié (508 mg, p.f. 189-190° C).
Analyse pour C9H803N2S:
Calculé: C 48,21 H 3,60 N 12,49% ion de masse: 224 Trouvé: C 48,21 H 3,68 N 12,44% ion de masse: 224.
Exemple 48:
Acide 1-oxo-l H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe au bain-marie bouillant 971 mg de l-oxo-lH-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 15 ml d'acide bromhydrique à 48%. La dissolution a lieu presque immédiatement. On continue de chauffer pendant 2 Z% h, et à ce stade on refroidit le mélange réactionnel, ce qui donne un produit sous la forme d'une substance solide apte à être filtrée. Par recristallisation du produit brut dans l'alcool isopropylique, on obtient l'acide l-oxo-lH-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié (354 mg, p.f. 201 -202° C).
Analyse pour CioH1003N2S:
Calculé: C 50,41 H 4,23 N 11,76%
Trouvé: C 50,28 H 4,26 N 11,80%
Exemple 49:
Acide 1-oxo-l H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[ 3,2-a ]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe au bain-marie bouillant 1,33 g de 1-oxo-1 H-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 10 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 30 min et, à ce stade, une substance solide commence à se former. On refroidit le mélange
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réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient l'acide 1-oxo-1 H-6-êthyl-7-mêthylthiazolo-[3,2-al-pyrimidine-2-carboxylique purifié (596 mg, p.f. 174-176 C).
Analyse pour C10HI0O3N2S:
Calculé: C 50,41 H 4,23 N 11,76%
Trouvé: C 50,44 H 4,22 NI 1,82%
Exemple 50:
Acide 1-oxo-l H-6,7-diéthylthia:olo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carbo-xylique
On chauffe 19,2 g de l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle à 85° C pendant 1 h avec de l'acide bromhydrique aqueux à 48%. On observe un dégagement de gaz (vraisemblablement dû à la décarboxylation du produit). Le mélange réactionnel est refroidi et rendu alcalin par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré et le composé de départ n'ayant pas réagi et les impuretés sont éliminés par extraction à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide acétique et le produit solide est recueilli par filtration. Le produit brut est recristallisé dans l'alcool isopropylique, ce qui donne 5,4 g de produit partiellement purifié, en deux récoltes. La matière partiellement purifiée (2,5 g) est recristallisée une seconde fois dans l'alcool isopropylique, ce qui donne l'acide l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié [1,6 g, p.f. 104-106°C (trouble)].
Analyse pour CnH1203N2S:
Calculé: C 52,37 H 4,79 N 11,10%
Trouvé: C 52,31 H 4,79 N 11,16%
Exemple 51:
Acide 1-oxo-1 H-cyclopenténothiazolo-f3,2-aJ-pyrimidine-2-carb-oxylique
On chauffe 1,3 g de 1-oxo-1 H-cyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle avec 15 ml d'acide bromhydrique à 48% au bain-marie bouillant pendant 30 min. La dissolution a lieu au bout d'environ 5 min; une substance solide commence à se former vers la fin de la période de chauffage. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,51 g d'acide 1-oxo-1 H-cyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxy lique purifié (p.f. 202-203,5° C).
Analyse pour C10H8O3N2S:
Calculé: C 50,84 H 3,41 NI 1,86%
Trouvé: C 50,42 H 3,57 NI 1,65%
Les sels de sodium et de potassium sont obtenus par dissolution de l'acide libre dans l'eau avec un équivalent de l'hydroxyde convenablement choisi et évaporation de l'eau sous vide ou lyophilisation.
Le sel de N-méthylmorpholine est préparé par dissolution de l'acide dans le chlorure de méthylène avec un léger excès de N-méthylmorpholine et évaporation à sec ou précipitation du sel par refroidissement et addition d'hexane.
Exemple 52:
Acide l-oxo-IH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carbo-xylique
On chauffe 2,8 g de 1-oxo-1 H-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 30 ml d'acide bromhydrique à 48%. La dissolution a lieu quelques minutes après le début du chauffage; la précipitation du produit commence vers la fin de la période de réaction. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace et on isole par filtration 1,66 g d'acide 1-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique fondant à 188-189° C. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,38 g de produit ayant le même point de fusion.
A titre de variante, on prépare ce produit en agitant 22,3 g de l'ester éthylique avec 223 ml d'acide bromhydrique à 48% dans un récipient à basse pression. La dissolution a lieu à 65-70° C. Le mélange réactionnel est chauffé en une période de 40 min à une température maximale de 85° C et à une pression manométrique maximale de 49 kPa. Le mélange réactionnel est refroidi à 45° C, la pression est détendue, le mélange est refroidi à 5°C, agité pendant 1 h et le produit relativement pur est recueilli directement par filtration (12,4 g, p.f. 192-194 C).
Le sel de sodium est préparé par dissolution de l'acide dans du méthanol avec un équivalent de méthylate de sodium et évaporation à sec ou précipitation du sel par refroidissement et addition d'hexane.
Exemple 53:
Acide 1-oxo-l H-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carbo-xylique
On chauffe 5,8 g de 1-oxo-1 H-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle pendant 15 min au bain-marie bouillant avec 50 ml d'acide bromhydrique. On verse le mélange réactionnel dans de la glace, on agite et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide l-oxo-lH-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié (2,63 g, p.f. 162-163°C).
Analyse pour C12H12N302S:
Calculé: C 54,53 H 4,58 N 10,60% ion de masse: 264
Trouvé: C 54,72 H 4,73 N 10,88% ion de masse: 264
On prépare les sels d'amines par addition d'un équivalent d'une amine à une solution éthanolique tiède de l'acide, puis refroidissement, concentration ou addition d'hexane.
Exemple 54:
Acide 1-oxo-l H-cycloocténothiazolo-[ 3,2-a]-pyrimidine-2-carbo-xylique
On chauffe 1,23 g de 1 -oxo-1 H-cycloocténothiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle dans un bain d'huile avec 30 ml d'acide bromhydrique à 48%, à 90°C pendant 4 h. On refroidit le mélange réactionnel, on ajuste son pH à 1,5 et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, puis avec du chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant une huile. L'huile est redissoute dans de l'acétate d'éthyle et le produit est extrait dans de l'hydroxyde de potassium IN. La solution basique est réacidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3N et le produit est réextrait dans l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle est extraite à l'eau, puis avec du chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et évaporée à sec en donnant 308 mg d'acide 1 -oxo-1 H-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique (Rf=0,6 par Chromatographie sur couche mince de gel de silice avec, comme éluant, du chloroforme additionné de 1 % d'éthanol).
La méthodologie des exemples 47 à 53 est utilisée pour convertir les 1 -oxo-1 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylates alkyliques correspondants de la préparation 31 en les acides suivants :
acide l-oxo-lH-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique,
acide 1-oxo-l H-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxyli-que,
acide 1-oxo-l H-7-pentylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique, acide l-oxo-lH-6-éthyl-7-propylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique,
acide 1-oxo-l H-6,7-diisopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carb-oxylique,
acide l-oxo-lH-6-propylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique, acide 1 -oxo-1 H-6-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxyli-que,
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acide l-oxo-lH-6-pentylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique, acide l-oxo-lH-6-phénylcyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique,
acide 1 -oxo-1 H-6,8-diméthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique,
acide 1 -oxo-1 H-8-méthylcycloocténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique, et acide 1 -oxo-1 H-6,8,8-triméthylcyclopenténothiazoIo-[3,2-a]-pyrimi-dine-2-carboxylique.
Exemple 55:
Acide 1-oxo-l H-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe 3,1 g de 1 -oxo-1 H-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-ne-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 50 ml d'acide bromhydrique à 48%. La dissolution a lieu en 5 min. Après une période de chauffage d'environ 15 min, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration le produit qui précipite. Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g d'acide 1-oxo-1 H-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié fondant à 265 C en se décomposant.
Analyse pour C8H603N2S:
Calculé: C 45,71 H 2,88 N 13,33%
Trouvé: C 45,57 H 3,04 N 13,40%
Exemple 56:
Acide l-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe pendant 20 min au bain-marie bouillant 7,5 g de 1-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 80 ml d'acide bromhydrique à 48%. La dissolution a lieu en 5 min et la précipitatin d'une substance solide commence quelques minutes plus tard. Le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace et le produit brut est recueilli par filtration. On obtient 4,66 g d'acide 1-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié fondant à 276 C en se décomposant.
Analyse pour C7H403N2S:
Calculé: C 42,86 H 2,06 N 14,28%
Trouvé: C 42,71 H 2,21 N 14,32%
A titre de variante, on peut préparer cet acide à partir du même composé intermédiaire par chauffage au reflux dans un excès d'acide chlorhydrique 2N [Allen et coll., «J. Org. Chem.», 24, 779 (1959)].
Exemple 57:
Acide I-oxo-lH-6-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe 5,96 g de l-oxo-lH-6-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimi-dine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant pendant 1 h avec 60 ml d'acide bromhydrique à 48%. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace et on recueille le produit brut par filtration, et on le lave avec de l'alcool isopropylique et de l'éther. Par recristallisation du produit brut dans le diméthylformamide, on obtient 3,73 g d'acide l-oxo-lH-6-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-ne-2-carboxylique purifié fondant à 246-248° C en se décomposant.
Analyse pour C8H603N2S:
Calculé: C 45,71 H 2,88 N 13,33%
Trouvé: C 45,87 H 2,94 N 13,47%
A titre de variante, on prépare l'acide à partir du même composé intermédiaire par chauffage au reflux dans de l'acide chlorhydrique 2N (Dunwell et coll., «J. Chem. Soc.» (C), 1971, 2094).
Exemple 58:
Acide 1-oxo-l H-6-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe 12,6 g de l-oxo-lH-6-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-ne-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 125 ml d'acide bromhydrique à 48%. La dissolution a lieu en quelques minutes. Au bout de 10 min, une substance solide commence à se former. On continue de chauffer pendant une période totale de 40 min. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration 10,1 g de produit brut. Par recristallisation de 2,32 g de produit s brut (prélevés sur les 6,8 g de produit recueilli dans une tentative de recristallisation dans l'acide acétique) dans l'alcool isopropylique, on obtient 1,85 g d'acide 1-oxo-1 H-6-êthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-ne-2-carboxylique purifié fondant à 162-163 'C.
Analyse pour C9H803N2S:
Calculé: C 48,21 H 3,60 N 12,49%
Trouvé: C 48,17 H 3,73 N 12,42%
Exemple 59:
15 Acide 1-oxo-l H-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 6 h, 5,6 g de 1-oxo-lH-7-(2-méthyl-2-propyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 60 ml d'acide bromhydrique à 48%. Après une période 20 d'environ 10 min, avant la dissolution totale de l'ester, le mélange réactionnel devient très épais. A la fin de la période de chauffage, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'acide acétique et déshydratation sur du diméthylformamide, on obtient l'acide 1 -oxo-1 H-7-(2-méthyl-25 2-propyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié [3,33 g, p.f. 241-242°C (décomposition)].
Analyse pour CnH1203N2S:
Calculé: C 52,37 H 4,79 N 11,10%
30 Trouvé: C 52,45 H 4,82 N 11,26%
Exemple 60:
Acide 1 -oxo-1 H-7-êthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe 1,5 g de l-oxo-lH-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 15 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 20 min. La dissolution s'effectue en 5 min et, au bout de 10 min, une substance solide commence à précipiter. A la fin de la période de réaction, on laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec environ 25 ml d'eau et on recueille le produit brut par filtration. Le produit brut est partiellement purifié par dissolution dans du carbonate de potasium IN et reprécipitation par acidification avec de l'acide chlorhydrique 3N.
Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient l'acide 1-oxo-lH-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié 45 (594 mg, p.f. 206-209° C).
Analyse pour C9HsN203S:
Calculé: C 48,21 H 3,60 N 12,49%
Trouvé: C 48,01 H 3,69 N 12,50%
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Exemple 61:
Acide l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxyli-que
55 On chauffe 909 mg de l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au bain-marie bouillant avec 10 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 20 min. En 5 min, la dissolution est totale; le produit commence à précipiter au bout de 10 min. Après la période de chauffage, on laisse refroidir le mélange 50 réactionnel à la température ambiante et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide 1 -oxo-1 H-7-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié (538 mg, p.f. 216-217°C).
65 Exemple 62:
Acide 1-oxo-l H-7-phènylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe 9,8 g de l-oxo-lH-7-phénylcyclohexénothiazolo-[3,2-
19
649 299
a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle au reflux avec 200 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 20 min; la dissolution a lieu au bout d'environ 10 min. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 2,25 g d'acide 1-oxo-l H-7-phénylcyclohexénothia-zolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié fondant à 224-226'C.
Analyse pour CI7H14N203S:
Calculé: C 62,56 H 4,32 N 8,58%
Trouvé: C 62,26 H 4,11 N 8,52%
Une seconde récolte est obtenue à partir de la liqueur mère (704 mg, p.f. 217-220° C).
Exemple 63:
Acide 1 -oxo-1 H-7-méthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a ]-pyrimidine-2-carboxylique
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 35 min 27,5 g de 1-oxo-1 H-7-méthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxy-late d'éthyle avec 275 ml d'acide bromhydrique à 48%. Au bout de 10 min, on obtient une solution claire; la précipitation du produit débute au bout de 15 min. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille le produit brut (14,9 g, p.f. 181,5-183,5° C) par filtration, avec lavage à l'eau. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient l'acide 1-oxo-1 H-7-méthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié (10,1 g, p.f. 183,5-185,5°C).
Analyse pour C12H12N203S:
Calculé: C 54,53 H 4,58 N 10,60%
Trouvé: C 54,41 H 4,28 N 10,58%
On obtient une seconde récolte par addition d'eau à la liqueur mère formée du diméthylformamide (3,11 g, p.f. 182-184°C).
Exemple 64:
Acide 1-oxo-l H-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxylique
On mélange 7,9 g de 1-oxo-l H-7,7-diméthylcyclohexéno-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylate d'éthyle avec 80 ml d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 50 min. Avant la fin de la dissolution de l'ester, l'acide commence à précipiter. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec environ 100 ml d'eau et on recueille par filtration 6,7 g de produit brut qu'on lave avec un petit volume d'eau. Par recristallisation du produit brut dans l'éthanol, on obtient l'acide 1-oxo-l H-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié (4,7 g, p.f. 197-198°C).
A nalyse pourCI3H14N203S:
Calculé: C 56,10 H 5,07 N 10,06%
Trouvé: C 55,85 H 4,84 N 10,14%
Exemple 65:
Acide l-oxo-IH-7-(2-butyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carbo-xylique
On mélange 2,0 g de l-oxo-lH-7-(2-butyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxylate d'éthyle avec 20 ml d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 25 min. La dissolution s'effectue en 5 min; la précipitation du produit débute au bout de 10 min. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec environ 40 ml d'eau et on recueille par filtration 1,3 g de produit brut (fondant à 191-194CC) en effectuant un lavage avec un petit volume d'eau. Par recristallisation du produit brut dans de l'acétate d'éthyle contenant une petite quantité d'éthanol, on obtient l'acide 1-oxo-lH-7-(2-butyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique purifié (606 mg, p.f. 194-197° C).
Analyse pour C, !H12N203S:
Calculé: C 52,37 H 4,79 N 11,10%
Trouvé : C 52,20 H 4,48 N 11,11 %
L'acétate d'éthyle constituant la liqueur mère est concentré en donnant une petite quantité d'une seconde récolte.
Exemple 66:
N- ( 5- Tètrazolyl )-1-oxo-l H-6,7-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On dissout 367 mg (1,6 mmol) d'acide l-oxo-lH-6,7-diméthyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique dans 3 ml de diméthylformamide en chauffant au bain-marie bouillant. On ajoute 292 mg (1,8 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole. On observe un dégagement immédiat de gaz. Aussitôt que le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 153 mg (1,8 mmol) de 5-aminotétrazole. La dissolution a lieu et la substance solide se forme à nouveau. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation du produit brut dans le diméthylformamide, on obtient 336 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-l H-6,7-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 317°C.
Analyse pour C10H9O2N7S:
Calculé: C 41,23 H 3,11 N 33,66%
Trouvé: C 41,52 H 3,40 N 33,47%
Exemple 67:
N-(5-Tëtrazolyl)-l-oxo-lH-6-méthyl-7-èthylthiazolo-[ 3,2-a ]-pyrimi-dine-2-carboxamide
On dissout 238 mg (1,0 mmol) d'acide 1-oxo-1 H-6-méthyl-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique dans 5 ml de diméthylformamide et on chauffe la solution au bain-marie bouillant. On ajoute 178 mg (1,1 mmol) de l.l'-carbonyldiimidazole. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 93,5 mg (1,1 mmol) de 5-aminotétrazole. Une substance solide commence à précipiter au bout d'environ 15 min. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré en donnant 227 mg de N-(5-tétrazolyl)-1-oxo-lH-6-méthyl-7-éthyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide fondant au-dessus de 310°C.
Analyse pour C11H1102N7S:
Calculé: C 43,27 H 3,63 N 32,11%
Trouvé: C 43,20 H 3,72 N 31,88%
Exemple 68:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimi-dine-2-carboxamìde
On dissout 476 mg (2,0 mmol) d'acide l-oxo-lH-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique dans du diméthylformamide au bain-marie bouillant. On ajoute 357 mg (2,2 mmol) de 1,1-dicarbonylimidazole à la solution chaude; un dégagement de gaz a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 187 mg (2,2 mmol) de 5-aminotétrazole. En quelques minutes, une substance solide commence à se former. On refrodit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 388 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-éthyl-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 303°C en se décomposant.
Analyse pour CnHu02N7S:
Calculé: C 43,3 H 3,6 N32,l%
Trouvé: C43,6 H 3,9 N 32,3%
Exemple 69:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 2,52 g (10 mmol) d'acide 1-oxo-l H-6,7-diéthyl-
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thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 1,78 g (11 mmol) de l,r-carbonyldiimidazole avec 15 ml de diméthylformamide et on chauffe au bain-marie bouillant. On assiste à un dégagement de gaz et à une dissolution. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 1,13 g (11 mmol) de 5-aminotétrazole et on continue de chauffer pendant 30 min. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille par filtration le produit brut précipité. Par recristallisation du produit brut dans l'acide acétique, on obtient 1,11 g de N-(5-tétrazo-lyl)-l-oxo-lH-6,7-diéthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 283° C en se décomposant.
Analyse pour C12H1302N7S:
Calculé: C 45,13 H 4,10 N 30,70% ion de masse: 319
Trouvé: C 45,18 H 4,24 N 30,52% ion de masse: 319
Exemple 70:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 378 mg (16 mmol) d'acide 1-oxo-1 H-cyclopenténo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 285 mg (17,6 mmol) de l.l'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant; on assiste à une dissolution et à un dégagement de gaz. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 150 mg (17,6 mmol) de 5-aminotétrazole; en quelques minutes, le produit commence à précipiter. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 313 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclopenténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 310°C.
Analyse pour C, !H902N7S:
Calculé: C43,6 H 3,0 N32,3%
Trouvé: C43,6 H 3,3 N 32,0%
Exemple 71:
N-(5-Tètrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[ 3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On dissout 0,5 g (2 mmol) d'acide 1 -oxo-1 H-cyclohexénothiazo-lo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 0,36 g (2,2 mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 3 ml de diméthylformamide à la température ambiante; on assiste à la dissolution et à un dégagement de gaz. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on chauffe le mélange réactionnel au bain-marie bouillant, période pendant laquelle on note un nouveau dégagement de gaz. On ajoute à la solution chaude 0,19 g (2,2 mmol) de 5-aminotétrazole. En quelques minutes, la précipitation du produit débute. Le mélange réactionnel est refroidi et le produit brut est recueilli par filtration. Par recristallisation du produit brut, on obtient le N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexéno-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié [319 mg, p.f. ' 310°C (décomposition)].
Analyse pour C^HjjOjNyS:
Calculé: C 45,42 H 3,49 N 30,90%
Trouvé: C 45,59 H 3,62 N 30,44%
A titre de variante, on dissout l'acide (2,07 g) dans 40 ml de chlorure de méthylène et 1,74 ml de triéthylamine à 0°C. On ajoute en 20 min 0,85 ml de chloroformiate d'éthyle dans 8,1 ml de chlorure de méthylène tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre 0 et 5°C. Après avoir maintenu la température à 0-5° C pendant 45 min, on ajoute 0,87 g de 5-aminotétrazole dans 8,1 ml de diméthylacétamide et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20° C en 25 min, puis on le maintient à cette température pendant 90 min. On recueille le produit par filtration (2,0 g, p.f. 308-310°C). Le produit préparé de cette manière (3,9 g) est recristallisé dans le diméthylacétamide, ce qui donne 3,1 g de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 314-315°C.
Le sel de sodium de cet amide est préparé par dissolution de 5,5 g (17,3 mmol) de l'amide dans 44 ml d'eau et 17,3 ml (17,3 mmol) d'hydroxyde de sodium 1H normalisé par agitation pendant 30 min (pH 11,0). La solution est clarifiée et le sel de sodium est précipité par l'addition de 35 ml d'acétone. La suspension est refroidie à 5°C, granulée pendant 3 h et le sel de sodium (4,9 g) est recueilli par filtration et lavé à l'acétone froide. Ce sel de sodium (100 mg en suspension dans 1 ml d'eau) a un pH de 10,22. Le sel de sodium est recristallisé par dissolution de 2,3 g de ce sel dans 23 ml d'eau à 60° C. La solution claire est refroidie en 1 h à 5° C et granulée à cette température pendant 1 h. Le sel de sodium (1,68 g) est recueilli par filtration. Le pH de 100 mg de sel de sodium recristallisé dans 1 ml d'eau est égal à 8,80.
Analyse pour Ci2H10O2N7SNa-3H2O:
q Perte de poids Equivalent de
2 au séchage neutralisation
Calculé: 13,7 13,7 393
Trouvé: 13,43 13,8 391
Dans le procédé à l'anhydride mixte décrit ci-dessus, des quantités équivalentes de chloroformiate de méthyle, de chloroformiate de propyle, de chloroformiate d'isopropyle, de chloroformiate de butyle, de chloroformiate de tertiobutyle, de chloroformiate de pentyle, de chloroformiate de phényle ou de chloroformiate de benzyle sont utilisées à la place du chloroformiate d'éthyle en donnant des résultats sensiblement similaires. De même, des quantités équivalentes des autres acides décrits dans les préparations 47 à 65 sont amenées à réagir avec des chloroformiates, puis avec le 5-aminotétrazole en donnant les N-(5-tétrazolyl)amides correspondants.
Exemple 72:
. N- (5-Tètrazolyl) -1-oxo-l H-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 2,1 g (8 mmol) d'acide 1-oxo-lH-cyclopenténo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 1,4 g (8,8 mmol) de 1,1-carbonyldiimidazole avec 15 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 0,86 g (8,8 mmol) de monohydrate de 5-aminotétrazole. Une substance solide se forme en 5 min. Après une période additionnelle de chauffage de 30 min, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit par filtration. Par recristallisation du produit brut dans le diméthylformamide, on obtient 1,61 g deN-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohepténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-ne-2-carboxamide purifié fondant à 295-296° C en se décomposant.
Analyse pour C13H1302N7S:
Calculé: C 47,12 H 3,95 N 29,59%
Trouvé: C 47,10 H 4,11 N 29,72%
Exemple 73:
N-( 5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-cycloocténothiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide
On dissout 308 mg (1,1 mmol) d'acide 1-oxo-lH-cycloocténo-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique dans 10 ml de diméthylformamide et on chauffe la solution au bain-marie bouillant. On ajoute 196 mg (1,21 mmol) de l,l'-carbonyldiimidazole. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 103 mg (1,21 mmol) de 5-aminotétrazole. On chauffe le mélange réactionnel pendant 10 min, période pendant laquelle une substance solide commence à précipiter. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 183 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cycîoocténothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 310°C en se décomposant.
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Analyse pour C14H,s02N7S:
Calculé: C 48,69 H 4,38 N 28,39%
Trouvé: C 49,01 H 4,63 N 27,35%
Exemple 74:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-mèthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On ajoute 0,91 g (4,3 mmol) d'acide 1 -oxo-1 H-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 0,89 g (5,5 mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole à 5 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 0,47 g (5,5 mmol) de 5-aminotétrazole. Avant que la dissolution totale n'ait été obtenue, une nouvelle substance solide commence à précipiter. Au bout de quelques minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 1,0 g de N-(5-tétrazolyl)- 1-oxo-1 H-7-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carb-oxamide purifié fondant au-dessus de 310°C.
Analyse pour C9H702N7S:
Calculé: C 38,99 H 2,54 N 35,36%
Trouvé: C 38,97 H 2,73 N 34,97%
Exemple 75:
N-( 5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-thiazolo-[ 3,2-a J-pyrimidine-2-carboxa-mide
On dissout 1,96 g (10 mmol) d'acide l-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique dans 20 ml de diméthylformamide au bain-marie bouillant. On ajoute 1,78 g (11,0 mmol) de l,l'-carbonyl-diimidazole. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 1,13 g (11 mmol) de monohydrate de 5-aminotétrazole. Une substance solide se forme en moins de 1 min. Après chauffage pendant encore 15 min, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 1,8 g de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 315°C.
Analyse pour C8Hs02N7S:
Calculé: C 36,50 H 1,91 N 37,25%
Trouvé: C 36,62 H 2,26 N 37,72%
Exemple 76:
N-(5-Tëtrazolyl)-l-oxo-lH-6-mëthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimldine-2-carboxamide
On mélange 2,10 g (10 mmol) d'acide l-oxo-lH-6-méthylthiazo-lo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 1,78 g (11 mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole avec 15 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Il s'ensuit un dégagement de gaz et la dissolution s'effectue. Lorsque le dégagement de gaz est terminé, on ajoute 1,13 g (11 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté. Une substance solide se forme en moins de 1 min. Après chauffage pendant 5 min, on refroidit le mélange réactionnel. On obtient par filtration 2,33 g de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-méthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide fondant au-dessus 4e 318°C.
Analyse pour C9H702N7S:
Calculé: C 38,99 H 2,54 N 35,36%
Trouvé: C 39,35 H 3,00 N 35,06%
Exemple 77:
N-( 5-Têtrazolyl)-l-oxo-lH-6-éthylthiazolo-[ 3,2-a ]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 4,48 g (20 mmol) d'acide l-oxo-lH-6-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 3,57 g (22 mmol) de l,l'-car-bonyldiimidazole avec 20 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. On note un dégagement de gaz et la dissolution a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 2,27 g (22 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté. Une substance solide se forme en 1 min. On chauffe le mélange réactionnel pendant encore 15 min, on le refroidit et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 4,7 g de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-1 H-6-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-ne-2-carboxamide fondant à 274° C en se décomposant.
Analyse pour C10H9O2N7S:
Calculé: C 41,23 H 3,11 N 33,66%
Trouvé: C 41,41 H 3,30 N 33,84%
Exemple 78:
N-( 5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-(2-mèthyl-2-propyl) thiazolo-[ 3,2-a ]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 2,52 g (10 mmol) d'acide 1-oxo-1 H-7-(2-méthy 1-2-propyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 1,78 g (11 mmol) de l,l'-carbonyldiimidazole avec 15 ml de diméthylformamide et on chauffe au bain-marie bouillant. On note un dégagement de gaz et la dissolution a lieu; une matière solide se forme en quelques minutes. On continue de chauffer pendant une période totale d'environ 10 min. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans du diméthylformamide, on obtient 1,62 g de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-1 H-7-(2-méthyl-2-propyl)thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 280° C en se décomposant.
Analyse pour C12H1302N7S:
Calculé: C 45,13 H 4,10 N 30,70%
Trouvé: C 45,22 H 4,40 N 30,05
Exemple 79:
N-(5-Tètrazolyl)-l-oxo-lH-7-èthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 502,5 mg (2,24 mmol) d'acide l-oxo-lH-7-éthylthia-zolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 399,7 mg (2,46 mmol) de l,l'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. La dissolution a lieu et un gaz se dégage. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 253,0 mg (2,45 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté. On obtient ainsi une solution claire; au bout de 2 min, une substance solide commence à précipiter. On chauffe le mélange pendant encore 20 min, on le laisse refroidir à la température ambiante et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 486,8 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-éthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant à 261-262°C en se décomposant.
Analyse pour C10H9N7O2S:
Calculé: C 41,23 H 3,11 N 33,66% ion de masse: 291
Trouvé: C 41,35 H 3,31 N 33,55% ion de masse: 291
Exemple 80:
N- (5-Tëtrazolyl) - 1-oxo-lH-7-isopropylthiazolo-[ 3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 537 mg (2,25 mmol) d'acide 1-oxo-1 H-7-isopropyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 401 mg (2,47 mmol) de l,l'-carbonyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. La dissolution a lieu et un gaz se dégage. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 255 mg (2,47 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté. La précipitation du produit commence immédiatement. On continue de chauffer pendant 20 min, puis on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 328 mg deN-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 300° C.
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649299
22
Analyse pour ChHuOjN-jS:
Calculé: C 43,27 H 3,63 N 32,11%
Trouvé: C 43,34 H 3,76 N 31,82%
Exemple 81:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-phénylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]~ pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 980 mg (3,0 mmol) d'acide l-oxo-lH-7-phênyl-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 320 mg (3,1 mmol) de l,l'-carbonyldiimidazole avec 12 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant.
Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 496 mg (3,1 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté. Au bout de 10 min, le produit commence à précipiter. Après une période totale de chauffage de 1 h, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille par filtration 312 mg de produit brut. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 131,5 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-phénylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 300° C.
Analyse pour C18H1502N7S:
Calculé: C 54,95 H 3,84 N 24,92%
Trouvé: C 54,38 H 3,93 N 24,61%
Exemple 82:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-7-méthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 1,0 g (3,78 mmol) d'acide 1-oxo-1 H-7-méthylcyclo-hexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 675 mg (4,16 mmol) de U'-carbonyldiimidazole dans 6 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant. Un gaz se dégage et la dissolution a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 429 mg (4,16 mmol) de 5-aminotétrazole et on continue de chauffer. Au bout de quelques minutes, un précipité commence à se former. Au bout de 30 min, on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut (fondant au-dessus de 300° C) par filtration. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 980 mg de N-(5-tétrazolyl)-1 -oxo-1 H-7-méthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 300° C.
Analyse pour C13Ht302N7S:
Calculé: C 47,12 H 3,95 N 29,59%
Trouvé: C 47,32 H 4,18 N 29,60%
Exemple 83:
N-(5-Tétrazolyl)-l-oxo-lH-7,7-diméthylcyclohexénothiazolo-[ 3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 558 mg (2,0 mmol) d'acide l-oxo-lH-7,7-diméthyl-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 357 mg (2,2 mmol) de l,l'-carboriyldiimidazole avec 3 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant; un gaz se dégage et la dissolution a lieu. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 227 mg (2,2 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté et on continue de chauffer pendant 20 min. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le produit brut par filtration (561 mg, point de fusion supérieur à 300° C). Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 469 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-7,7-diméthylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié (469 mg, p.f. supérieur à 300°C).
Analyse pour C14H1502N7S:
Calculé: C 48,69 H 4,38 N 28,39%
Trouvé: C 48,80 H 4,18 N 28,42%
Exemple 84:
N-(5- Tétrazolyl)-I-oxo-lH-7- ( 2-butyl) thiazolo-[3,2-aJ-pyrimidine-2-carboxamide
On mélange 379 mg (1,5 mmol) d'acide l-oxo-lH-7-(2-butyl)-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxylique et 270 mg (1,66 mmol) de l,l'-carbonyldiimidazole dans 3 ml de diméthylformamide et on chauffe au bain-marie bouillant. Un gaz se dégage et la dissolution se produit. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on ajoute 170 mg (1,65 mmol) de 5-aminotétrazole monohydraté et le mélange, qui commence à former un précipité au bout de quelques minutes, est chauffé pendant 20 min. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante et on recueille le produit brut par filtration. On obtient par recristallisation 247 mg de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-1 H-7-(2-butyl)thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide purifié fondant au-dessus de 300° C.
Analyse pour C12H1302N7S:
Calculé: C 45,13 H 4,10 N 30,70%
Trouvé: C 45,12 H 4,05 N 30,68%
Exemple 85:
En suivant le mode opératoire des exemples 66 à 84, on prépare les composés suivants à partir des acides l-oxo-lH-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxyliques correspondants :
N-(5-tétrazolyl)- 1-oxo-1 H-7-pentylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide,
N-(5(tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-éthyl-7-propylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-
ne-2-carboxämide, N-(5-tétrazolyl)-I-oxo-lH-6,7-diisopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidi-
ne-2-carboxamide, N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-propylthiazolo-[3,2-a]-pyrîmidine-2-carboxamide,
N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-isopropylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide,
N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-pentylthiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide,
N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6-phénylcyclopenténothiazolo-[3,2-a]-
pyrimidine-2-carboxamide, N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-6,8-diméthylcyclohexénothiazolo-[3,2-a]-
pyrimidine-2-carboxamide, N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-8-méthylcycloocténothiazolo-[3,2-a]-
pyrimidine-2-carboxamide, et N-(5-tétrazolyl)-1 -oxo-1 H-6,8,8-triméthylcyclopentênométhyl-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide.
Exemple 86:
Capsules
On prépare des capsules en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids:
— Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6
— Phosphate dicalcique 18,8
— Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2
— Lactose, U.S.P. 5,2
— Fécule de pomme de terre 5,2
— Stéarate de magnésium A 0,8
— Stéarate de magnésium B 0,35
et en ajoutant une quantité suffisante de trihydrate de N-(5-tétra-zolyl)-l-oxo-lH-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide sodique pour former des capsules contenant 10, 25 et 50 mg d'ingrédient actif (poids équivalents à la forme non-sel non solvatée) par capsule. Les compositions peuvent être chargées dans des capsules classiques en gélatine dure en quantité de 350 mg par capsule.
On prépare de la même manière des capsules contenant 2,0 mg et 6,0 mg d'ingrédient actif et renfermant 300 mg des mélanges suivants par capsule:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
649299
Ingrédients Poids (mg) par capsule
— Médicament 2,00,
— N-Méthylglucamine 18,00
— Lactose anhydre 251,20
— Amidon de maïs anhydre 8,80 5
Ingrédients Poids (mg) par
— Médicament
— N-Méthylglucamine
— Lactose anhydre
— Amidon de maïs anhydre
— Talc
Exemple 87:
Comprimés
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids:
— Saccharose, U.S.P. 80,3
— Fécule de manioc 13,2
— Stéarate de magnésium 6,5 20 On incorpore à cette base pour comprimés une quantité suffisante de trihydrate de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexéno-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide sodique pour obtenir des comprimés contenant chacun 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif. Chacune des compositions est transformée en comprimés par des 25 moyens connus. Pour obtenir des comprimés de plus faible puissance (par exemple 1 mg, 2 mg, 5 mg), on utilise un rapport plus faible de l'ingrédient actif aux ingrédients inertes dans le mélange de base pour comprimés.
Exemple 88: 30
Solution
On prépare une solution de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-1 H-cyclohexénothiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide sodique renfermant les ingrédients suivants: 35
— Ingrédient actif (7,49 g de sel sodique trihydraté) 6,04 g
— Chlorure de magnésium hexahydraté 12,36 g
— Propylèneglycol 376,00 g
— Eau distillée 103 ml
La solution résultante a une concentration en ingrédient effectif de 10 mg/ml et convient à l'administration parentérale et en particulier à l'administration intramusculaire.
Exemple 89:
Suspension pour aérosol
En vue d'une application particulière comme agent antiallergique, un mélange de N-(5-tétrazolyl)-l-oxo-lH-cyclohexéno-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-2-carboxamide sodique et des autres ingrédients indiqués en a sur les tableaux suivants est micronisé en particules de 1 à 5 |im dans un broyeur à billes. La suspension résultante est ensuite chargée dans un récipient équipé d'une valve et le propulseur b est introduit sous pression à travers l'ajutage de la valve jusqu'à une pression manométrique d'environ 245 à 280 kPa à 20° C.
Suspension A %
a) Agent antiallergique (équivalent du non-sel non solvaté) 0,25
Myristate d'isopropyle 0,10
Ethanol 26,40
b) Mélange de 60% de 1,2-dichlorotétrafluo-
réthane et de 40% de 1-chloropentafluoréthane 73,25
Suspension B
a) Agent antiallergique (équivalent du non-sel non solvaté) 0,25
Ethanol . 26,50
b) Mélange de 60% de 1,2-dichlorotétrafluor-
éthane et de 40% de 1-chloropentafluoréthane 73,25
Suspension C
a) Agent antiallergique (équivalent du non-sel non solvaté) 2,00
Ethanol 26,50
b) Mélange de 60% de 1,2-dichlorotétrafluor-
éthane et de 40% de 1-chloropentafluoréthane 77,50
capsule 6,00 18,00 237,20 30,00 10 8,80
R

Claims (9)

  1. 649 299
    2
    REVENDICATIONS
    1. Composé de formule:
    ^ri o-K
    dans laquelle
    Ri et R2 forment ensemble un groupe alkylène ayant 3 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalkylène ayant 9 à 11 atomes de carbone, à condition que le cycle ainsi formé comprenne 5 à 8 chaînons; Rt et R2 considérés séparément représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone; et
    Q est un groupe de formule:
    ,N N
    -r( 'I
    H XN N
    I
    H
    ou de formule OR3 dans laquelle
    R3 est de l'hydrogène, à condition que lorsque R2 est de l'hydrogène, R1 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe méthyle; ou un sel cationique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé lorsque Q est un groupe de formule:
    .N N
    -»-( 'i
    H N N
    I
    H
    ou de formule OR3 dans laquelle R3 est de l'hydrogène.
  2. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Q répond à la formule:
    N—N
    'i
    H N
    I
    H
  3. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R„ et R2 sont considérés ensemble et représentent un groupe butylène.
  4. 4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Rt et R2 sont considérés séparément, R, est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle.
  5. 5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Rj et R2 sont considérés séparément, R1 est un groupe éthyle et R2 est un atome d'hydrogène.
  6. 6. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Rj et R2 sont considérés séparément, R, est un groupe méthyle et R2 est de l'hydrogène.
  7. 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Q est un groupe OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène.
  8. 8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que Rj et R2 sont considérés séparément, Rj est un groupe éthyle et R2 est de l'hydrogène.
  9. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par, ou en ce qu'il contient, un composé suivant l'une des revendications 1 à 6.
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