JPS6230787A - ７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 - Google Patents

７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体

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JPS6230787A
JPS6230787A JP61154284A JP15428486A JPS6230787A JP S6230787 A JPS6230787 A JP S6230787A JP 61154284 A JP61154284 A JP 61154284A JP 15428486 A JP15428486 A JP 15428486A JP S6230787 A JPS6230787 A JP S6230787A
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、次の一般式！ （ここでＲ′は　２〜４個の炭素原子を有する飽和アル
キル基を表わし、Ａ＃：ｉ、水素原子或いは当量のアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基を表わし、波線は基ＯＲ’がｓｙｎ位置にあり得
ることを示す） の７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン
酸の新規なオキシム誘導体である。
Ｒ′と　しては、エチル、プロピル、インプロピル、ブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基をあげることがで
きる。
Ａの基の中でも、特に当量のナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム又はマグネシウムをあげることがで
きる。人によシ表わすことができる有機塩基の中でも、
特にトリメチルアミノ、トリニブルアミノ、メチルアミ
ノ、プロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ノ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギ
ニン又はリジンをあけることができる。
ｓｙｎ異性体形を有するものとして定義される本発明の
化合物は、次の一般式 によって表わすことができる。
さらに特定すれば、本発明の主題は、Ｒ′が　２〜４個
の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わし、Ａが水素
原子、ナ）　ＩＪウム原子又は当量のジエチルアミノを
表わす一般式Ｉの化合物である。
一般式ｌの化合物の中でも、特に、実施例に記載の化合
物、さらに特定すれば下記の化合物をあげることかでき
る。
３−アセトキシメチル−７−（２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕セフ
−５−エム−４−カルホン酸、ｓｙｎ異性体及びそのア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機ア
ミノ塩基との塩、３−アセトキシメチル−７−（２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（（１−メチルエ
トキシ）イミノ）アセトアミド〕セフー３−エム−４−
カルボン酸、ａｙｎ異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩。
なお、前述の式Ｉの化合物は、 （１）該式■により表わされる形で、又は（１１）　　
次式Ｉｔ の化合物の形で存在できることを理解されたい。
本発明の化合物は、次式 の７−アミツセフアロスボラン酸を次式■（ここでＲ１
は酸加水分解又は水添分解により容易に脱離できる基を
表わし、Ｒ′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わす）の酸、ｓｙｎ異性体又はこの酸の官能性
誘導体と反応させて次式■ 工三 （ここでＲ１及びＲ′は上で示した意味を有する）の化
合物、ｓｙｎ異性体を得、弐■の化合物を酸媒質中で加
水分解し又は水添分解して次式■′（ここでＲ′は２〜
４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わす） の化合物、ｓｙｎ異性体（人が水素原子を表わす式■の
化合物に相当する）を得、そして場合によっては式Ｉ′
の化合物を通常の方法によって塩形成することを特命と
する製造法により得られる。
前記の製造法を実施する好ましい方法において、７−ア
ミツセフアロスボラン酸は、式■の酸の官能性誘導体、
例えば無水物又は酸塩化物によって処理される。酸無水
物は、酸にクロルぎ酸アルキル又はジシクロへキシルカ
ルボジイミドを作用させることによりその場で形成させ
ることができる。
その他のハロゲン化物或いは他のクロルぎ酸アルキル、
ジアルキルカルボジイミド又は他のジシクロアルキルカ
ルボジイミドの作用によシその場で形成されるその他の
無水物も使用することができる。酸アジド、活性化され
た酸アミド又は活性化された酸エステル、例えばヒドロ
キシスクシンイミド、ｐ−二トロフェノール若しくは２
．４−ジニトロフェノールによって形成されたエステル
のようなその他の酸誘導体も使用することができる。
７−アミツセフアロスボラン酸の反応が一般式■の酸の
ハロゲン化物によって又はクロルぎ酸イソブチルによシ
形成された無水物によって行なわれる場合には、その反
応は好ましくは塩基性試剤の存在下に行なわれる。
塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属又はＮ−
メチルモルホリン、ピリジン若しくはトリエチルアミノ
のようなトリアルキルアミノを選ぶことができる。
弐■の化合物に作用させる酸加水分解剤としては、ぎ酸
、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげることができる。こ
れらの酸は無水の形態で又は水溶液として使用すること
ができる。水添分解剤としては特に亜鉛−酢酸系をあげ
ることができる。
ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離させるた
めには好ましくは無水のトリフルオル酢酸又は水性のぎ
酸若しくは酢酸のような酸加水分解剤が用いられる。
トリクロルエチル基を脱離させるには好ましくは亜鉛−
酢酸系が用いられ、またベンジル、ジベンジル及ヒカル
ボペンジルオキシ基を脱離させるには接触水素化が用い
られる。
式■′の化合物は通常の方法によって塩形成することが
できる。塩形成は、例えば、これらの酸に、例えば水酸
化ナトリウム若しくはカリウム又は重炭酸ナトリウムの
ような無機塩基或いはジエチル酢酸、エチルへキサン酸
又は特に酢酸のような飽和又は不飽和の脂肪族カルボン
酸の塩を作用させることによって製造することができる
。　　　　′前述の酸の好ましい塩はす）　ＩＪウム塩
である。
同様に、塩形成は、トリエチルアミノのような有機塩基
を作用させることによって製造することができる。
塩の製造については、遊離酸の溶媒和物も遊離酸の代り
に出発物質として用いることができる。
例えば、水、ぎ酸又はアルコールによシ形成された溶媒
和物を用いることができる。
アルコール、特にエタノールとの溶媒和物は、例えば、
ぎ酸により形成された溶媒和物をアルコールと水との混
合物で処理し、次いで溶液を濃縮することによって製造
することができる。
この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテル、メタノ
ール、エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒混
合物中で行なわれる。
塩は、使用される反応条件によって無定形又は結晶形で
得られる。
結晶性の塩は、好ましくは遊離酸又はその溶媒和物、例
えばぎ酸又はエタノールによシ形成された溶媒和物を前
述の脂肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナト
リウムと反応させることによって製造される。
ナ）　ＩＪウム塩の製造にあっては、反応は例えばメタ
ノールのような適当な有機溶媒中で行なわれる。このよ
うな溶媒は少量の水を含有していてもよい。
さらに、無定形の塩を結晶性の塩に変換することが可能
である。そのためには、無定形のす）　ＩＪウム塩（こ
れは例えばα５．１．０又は１．５モルの水との溶媒和
物の形であってよい）が適当な有機溶媒、好ましくはメ
タノールのような低分子量アルコール中に溶解される。
次いでほぼ直接に又はその他の溶媒、例えばエタノール
、インプロパツール、ｎ−ブタノール、アセトン、エー
テル、そして一般的にはメタノールと混和性の有機溶媒
を添加することによって結晶化を起させることができる
。
出発物質、溶媒又は二つの成分が何らかの水を含有する
場合には結晶性の塩が水和物の形で得ることができる。
前記の製造法において、式■の化合物は、チオ尿素と次
式■ （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす） の化合物と反応させて、塩基で処理し死後、次式（ここ
でＲ′及びａｌｋは先に示した意味を有する）の化合物
を得、式■の化合物を酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基の官能性誘導体で処理して次式■ （ここでＲ，は酸加水分解又は水添分解によシ容易に脱
離できる基を表わし、Ｒ′は２〜４個の炭素原子を有す
る飽和アルキル基を表わす） の化合物を得、式Ｖの化合物を塩基、次いで酸で処理す
ることによって製造される。
この製造法を実施する好ましい方法において、式■の化
合物を得るのに用いられる塩基は酢酸カリウムである。
しかしながら、アルカリ金属の炭酸塩及び酸性炭酸塩又
は希ソーダ又はカリを用いることができる。
酸加水分解又は水添分解により容易に脱離できる基の官
能性誘導体は、好ましくは、トリエチルアミノ又はその
他のトリアルキルアミノ、メチルモルホリン若しくはピ
リジンのようなその他の第三アミノ塩基の存在下で用い
られる塩化トリチルである。
酸加水分解又は水添分解により容易に脱離できる基のそ
の他の官能性誘導体も使用することができる。これらの
誘導体の中でも、その場で製造されるクロルぎ酸ｔ−ブ
チル、アジドぎ酸ｔ−ブチル、クロルぎ酸トリクロルエ
チル若しくはベンジル、その場で製造される混成ホルミ
ル−酢酸無水物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル
若シくはジベンジル、無水フタル酸又はＮ−カルベトキ
シ７タルイミドをあげることができる。
式Ｖの化合物をけん化するのに用いられる塩基は好まし
くはソーダであるが、カリ又はバリタのようなその他の
塩基も使用することができる。
式■の酸を単離させるのに使用される酸は好ましくは希
塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いることができる。
また、次式ＩＶａ 鵞 ｏＲ’ａ （ここでａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わし、Ｒ’ａが２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす） の化合物（Ｒ’が２〜４個の炭素原子を有する飽和アル
キル基を表わす前述の式■の化合物に相当する）は、次
式■ （ここでａｌｋは前記の意味を有する）の化合物をアル
キル化剤で処理して次式■ＣＨ３−Ｃ−Ｃ−Ｃｏｇ　ｍ
ｌｋ の化合物を得、この化合物を臭素化剤で処理して次式■ の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩基と反
応させることによって製造される。
弐■の化合物を式■の化合物に変換するのに用いられる
アルキル化剤は、好ましくは塩化、臭化若しくはよう化
アルキルのようなハロゲン化アルキル又は硫酸アルキル
（アルキルは２〜４個の炭素原子を有する）である。
式■の化合物を式■の化合物に変換するのに用いられる
臭素化剤は、好ましくは臭素である。
チオ尿素に式■の化合物を作用させた後に用いられる塩
基は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又は酸性炭酸塩で
ある。しかしながら、希ンーダ着しくはカリ又は酢酸カ
リウムも用いることができる。
また、式Ｉ′の化合物は次式 の７−アミノセファロスポラン酸を次式１ａ（ここでＲ
′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わ
す） の酸、ｓｙｎ異性体又はこの酸の官能性誘導体と反応さ
せて次式■ ｃｏ、ｎ　　　　。
（ここでＲ′は前記の意味を有する） の化合物、ａｙｎ異性体を得、この化合物をチオ尿素と
反応させることによって得られる。
７−アミノセファロスポラン酸と式１１ｍの酸との反応
は、７−アミノセファロスポラン酸と式■の酸との反応
と同一の条件下で行なわれる。
チオ尿素と式■の化合物との反応は好ましくは中性又は
酸性の媒質中で行なわれる０この釉の反応はＭａｓａｋ
ｉ氏（ＪＡＣ３，９０，４５０Ｂ（１９６Ｂ））により
報告されている。
上記の別法において用いられる式１１ａの化合物は、ク
ロルアセチル基の官能性誘導体を次式■ｂミ ＯＲ’ （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わし、ａｌｌｃが１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす） の化合物と反応させて次式Ｖ＆ （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わす） の化合物を得、式Ｖａの化合物を塩基、次いで酸で処理
して製造される。
クロルアセチル基の官能性誘導体は、好ましくはクロル
酢酸無水物又は塩化モノクロルアセチルのようなハロゲ
ン化物である。
反応がハロゲン化クロルアセチルによって行なわれる場
合には、それは好ましくは前述と同じ塩基性試剤の存在
下に行なわれる。
弐Ｖａの化合物をけん化するのに使用される塩基は好ま
しくはソーダであるが、カリ又はバリタのようなその他
の塩基も使用することができる。
式１１ｍの酸を単離させるのに用いられる酸は好ましく
は希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も使用することができ
る。
また、次式ｖｂ ＯＲ”　ｂ （ここで８１は酸加水分解又は水添分解によシ容易に脱
離できる基を表わし、Ｒ’ｂは２〜４個の炭素原子を有
する飽和アルキル基を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を表わす）の化合物（式Ｖの化
合物に相当する）は、次式■“ギ Ｈ の化合物を当量の、酸加水分解又は水添分解によシ容易
に脱離できる基の官能性誘導体によ多処理して次式Ｘ ミ Ｈ の化合物を得、これをアルキル化剤で処理することによ
って製造される。
酸加水分解又は水添分解によシ容易に脱離できる基の官
能性誘導体は、好ましくは塩化トリチルである。反応は
塩基、好ましくはトリエチルアミノの存在下に行なわれ
る。他のトリアルキルアミノ、メチルモルホリン又はピ
リジンのようなその他の塩基も用いることができる。
酸加水分解又は水添分解によシ容易に脱離できる基のそ
の他の官能性誘導体、例えばクロルぎ酸若しくはアジド
ぎ酸Ｌ−ブチル、クロルぎ酸トリクロルエテル若しくは
ジベンジル、その場で製造される混成ホルミル−酢酸無
水物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル若しくはジ
ベンジル、無水フタル酸又はＮ−カルベトキシフタルイ
ミドも使用することができる。
式ｖｂの化合物を製造するのに用いられるアルキル化剤
は、好ましくはよう化アルキルのようなハロゲン化アル
キル又は硫酸アルキルでおる。
ここに、式■の化合物から得られる化合物の立体配置が
合成中保持できるので、式Ｉの化合物の立体配置は式■
の化合物の立体配置と関連していることが立証された。
また、同じことがもちろん式ｉＶａ、■ｂ及び■“の化
合物から得られる化合物にもあてはまる。なぜならば式
ＩＶａ、ｔｖｂ及び■”は式■に含まれるからである。
式■の化合物の立体配置は、これらの化合物の製造中に
係るいくつかのパラメータに依存する。
したがって、チオ尿素と弐■の化合物との反応が水性ア
セトン若しくは水性エタノールのような水性溶媒中か又
は周囲温度で、実質上化学量論的量のチオ尿素を１〜３
時間程度のごく短時間にわたって反応させることによっ
て行なう場合、或いは上記の条件の全てを組合せた場合
には、ｓｙｎ異性体が得られることが立証された。
したがって、例えば、チオ尿素と次式■′〔ここでＸは
塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ’ｂは水素原子、酸加水
分解又は水添分解により容易に脱離できる基或いは２〜
４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わしくＸが
塩素原子を表わすとき）或いはＲ’ｂは水素原子又は２
〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わす（Ｘ
が臭素原子を表わすとき）〕 の化合物とを反応させ、しかもその作業を実質上化学量
論的量のチオ尿素の存在下に、そしてその反応を数時間
の限られた期間で実施することによシ水性溶媒中で行な
うか或いは周囲温度で行なうか、或いは作業を上記の条
件の全てを組合せて実施することによシ式■の化合物を
ｓｙｎ形で製造することができる。
しかして、例３で得られた式■の化合物はｓｙｎ立体配
置を有するものである。
一般式ＩＯ化合物は、一方ではぶどう球菌や連鎖球菌の
ようなグラム陶性細菌に対して、特にペニシリン耐性ぶ
どう球菌属細菌に対して、また他方ではダラム陰性細菌
、特に大腸菌群、クレブシェラ属、サルモネラ属及びプ
ロテウス属細菌に対して非常に良好な抗性物質活性を持
っている。
これらの性質は、その製薬上許容できる該化合物を、感
応性微生物によシ引起される感染症の治療、特に、例え
ばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性
感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭痕、
峰案織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期又はインフル
エンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿の
ようなぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。
また、これらの製薬上許容できる化合物は、大腸菌症及
び関連感染症、プロテウス属、クレブシェラ属及びサル
モネラ属細菌により起された感染症、ダラム陰性細菌に
よシ起されたその他の疾病の治療に薬剤として用いるこ
とができる。
ａ）１９．４ｆのγ−クロルーα−オキシミノアセト酢
酸エチルを６０ＣＣのアセトンと１４．３ＣＣ０ｔ［ジ
エチル中に入れる。全体を水浴中で１０分間冷却し、５
５ＣＣの２Ｎソーダを３０分間で加え、次いで全体を４
０分間かきまぜるっ ｂ）この反応媒質に７．６　ｆのチオ尿素を加え、これ
を５５℃で２０分加熱し、アセトンを追出し、その残留
物を酢酸エチルで溶解させ、６．９ｔの炭酸カリウムを
加え、全体をかきまぜ、デカンテーションし、酢酸エチ
ルで抽出し、脱水し、濃縮乾固する。１７．４ｆＯ残留
物を分け、シリカでエーテルで溶離しつつクロマトグラ
フィーする。所期の化合物を回収し、イングロビルエー
テルで溶解し、真空ｒ遇し、洗浄し、乾燥し、ｚａｒの
所期化合物を得る。ＭＰ＝１２９℃。得られた化合物は
ｓｙｎ立体配置を有する。
五１６ｔの工程Ａで得られた化合物、６ａ１．の乾燥ジ
メチルホルムアミド、１２ａ、の塩化メチレン及び１．
８９　ＣＣのトリエチルアミノを不活性ガス下に置く。
この混合物を一１５℃に冷却し、五９８ノの塩化トリチ
ルをゆっくりと加える。全体を半時間放置し、温度を＋
１０℃まで上昇させ、次いで全体を周囲温度で３時間生
保つ。１３工の１Ｎ塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカ
ンテーションし、１Ｎ塩酸で洗浄し、次いで水洗する。
塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮乾固し、７．８９
　Ｆの粗残留物を得る。
得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。
７、８９９の工程Ｂで得られた化合物、４０ＣＣのジオ
キサン及び１９．５Ｑ１．の混合物を１１０℃で１時間
加熱する。その混合物を真空濾過し、エーテル−ジオキ
サン混合物、次いでエーテル単独で洗浄し、乾燥する。
＆２５ｆのナトリウム塩を得、これ′ｆｃ６０ｃｃの塩
化メチレンと２０ＣＣの１Ｎ塩酸に溶滌し、二つの相を
かきまぜ、２０ＣＨのメタノールを加え、全体をデカン
テーションし、水洗し、塩化メチレン−メタノール混合
物で抽出し、脱水し濃縮し、５．８５　ｆの純２−（２
−）リテルアミノー４−チアゾリル）−２−エトキシイ
ミノ酢酸を単離する。
得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。
工程Ｄ：３−アセートキシメチル一二７−：、、Ｃ〜！
−、ニエ又１４ｆの工程Ｃで得られた２−（２−）ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸
を３４０Ｈの塩化メチレンに入れ、この懸濁液を冷却し
、９７０Ｍ９のジシクロへキシルカルボジイミドを加え
、全体を塩化メチレンで洗浄し、周囲温度で１時間かき
まぜる。ジシクロヘキシル尿素を真空Ｐ遇する。
Ｆｆｉを一２０℃に冷却し、ｔ　Ｏ２ｆの７−アミツセ
フアロスボラン酸を１８ｃｃの塩化メチレンとｊ、　０
６　ＣＨのトリエチルアミノに溶解してなる溶液（−２
０℃に冷却）を一度に加える。
全体を１時間半加熱させ、１．８０Ｃの酢酸を加え、９
ＣＨの１Ｎ塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーシ
ョンし、水洗し、塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮
し、４．５６　ｆの所期化合物を得る。
得られた化合物はａｙｎ立体配置を有する。
４、５６　ｆの例１で得られた化合物を２５０Ｃ０５０
％水性ぎ酸に入れ、５５℃で１５分加熱し、次いで水（
ｓ　ｏｃｃ）で希釈し、トリフェニルカルビノールを真
空ｆ遇する。ｆ液を濃縮乾固し、水で溶解し、かきまぜ
、真空濾過し、洗浄し、脱水し、１１６■の不純な生成
物を得る。ｆ液を濃縮することによって二次収量として
６７４ｑの結晶性生成物を得る。全部で７９０■。
下記の精製を行なう。
１、０６５　Ｆの粗生成物をＳＣＣの水でペースト状に
し、７０℃で５分間加熱し、冷却し、半時間かきまぜ、
真空濾過し、洗浄し、脱水し、８１５ｆの精製された生
成物を得る。この８１５ｍ９を２ＣＣの水とｓｃｒ、の
アセトンに溶解し、わずかに加熱しながら不溶物を真空
ト過し、３ＣＨの水を加え、全体を６０℃に加熱し、窒
素を吹きこんでアセトンを追出し、生じた粒状物を真空
濾過し、水洗し、次いでエーテルで洗浄し、４５８ｗｇ
の所期化金物を単離する。
分析：　ＣｔｔＨｘｅＯｔＮｓＳ嘗 計算：Ｃチ４五４９　Ｈチ４．０８Ｎチ１４．９２　Ｓ
チ１五６６実測：　　　４４．５　　４４　　１ｔａ　
　　１五３この化合物はｓｙｎ立体配置を有する。
ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＤＭ８０）　ｐ　ｐｒｎ　：　２
．０５　（ＯＡｃ　）、６．７５（チアゾール環のプロ
トン）。
５９、８　ｆの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ酢
酸エチルを２００ＣＣの純アセトンに加える。
全体を水浴で冷却し、５２２の炭酸カリウムを加え、次
いで半時間で２５ＣＣの２−ヨードプロパンを加える。
次いで全体を２時間かきまぜ、８００頭の水と５ＱＯＣ
Ｃの塩化メチレンを加え、全体をかきまぜ、デカンテー
ションし、塩化メチレンで抽出し、脱水、真空濾過し、
濃縮し、４　ｆ、　５　？の所期化合物を単離する。
４１、５　ｆの前記工程で得られた化合物を微量のｐ−
）ルエンスルホン酸を含む１９０ＣＣの塩化メチレンに
入れる。全体をかきませ、次いで１１．９国の臭素を５
ｏｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を周囲温度で
１時間内に導入する。全体をかきまぜ、氷冷水を加え、
全体をデカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、氷
冷水で洗浄し、濃縮し、５５ｆの所期の誘導体を単離す
る。
エチル １４、９　ｆのチオ尿素を５５ＣＣのエタノールと１０
５ＣＣの水に入れ、次いで５５ｔの工程Ｂで製造された
化合物を５５Ｃｎのエタノールに溶解してなる溶液を４
０分で加える。全体を周囲温度で２時間半かきまぜ、２
２０ＣＣの１０チ酸性炭酸ナトリウム水溶液を加え、全
体をかきまぜ、真空濾過し、洗浄し、乾燥し、４２．１
５　ｆの粗生成物を単離し、シリカでエーテルにより溶
離してクロマトグラフィーする。所期化合物に富む画分
を回収し、次いで濃縮し、結晶をインプロピルエーテル
で溶解し、真空濾過し、洗浄し、１１７５９の所期化合
物を得る。
得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。
１１２の工程Ｃで得られた化合物を２０ｃｒ−の乾燥ジ
メチルホルムアミド、４０Ｑ１．の塩化メチレン及び＆
２Ｃ１１，のトリエチルアミノとの混合物に入れる。そ
の混合物を冷却し、１＆２ｆの塩化トリチルをゆっくり
と加え、全体を２時間半かきまぜ、４５ａｃの１Ｎ塩酸
を加え、全体をかきまぜ、デカンテーショ／し、４０Ｃ
Ｃの水で洗浄し、塩化メチレンで抽出し、脱水し、真空
濾過し、濃縮乾固し、２７、７１の所期化合物を得る。
得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。
ノ）酢酸 ２７、７９の工程りで得られた化合物、１５０ＣＣのジ
オキサン及び６５ＣＣの２Ｎソーダの混合物を還流させ
る。ナトリウム塩が晶出するが、その混合物を冷却し、
真空を過し、１；１工−テル／ジオキサン混合物で洗浄
し、乾燥し、１＆８５ｆの粗ナトリウム塩を得る。１５
．９ｆのこのナトリウム塩ｉ１ａ？ｆのジメチルホルム
アミド、１００頭の水及び約５０００１１．の水の混合
物に溶解し、！５ＯＣＨの２Ｎ塩酸を加え、メタノール
を追出し、残留物を水で希釈し、真空濾過し、洗浄し、
乾燥し、得られた９８２０粘桐生成物を２２０ＣＣのｓ
ｏ：ｓｏ塩化メチレン／メタノール混合物で溶解し、濃
縮乾固し、エーテルで溶解し、すり砕き、結晶を真空濾
過し、洗浄し、乾燥する。４．９２の所期の酸を得る。
ＭＰ２１７０℃０ ３００１１１９の粗生成物を２ＣＨの塩化メチレンと１
印のメタノールに溶解し、全体を水と塩化メチレンで希
釈し、次いでかきまぜ、結晶を真空を過し、塩化メチレ
ンで洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、２３０ｑの分析用
の純化合物を単離する。
分析： 計算：Ｃチロ＆７７　Ｈチａ３４Ｎチ＆９１Ｓチ＆８実
８ｉＩＩ：　　６＆６　　５．ｓ　　　ａａ　　　６．
８得られた化合物はｓｙｎ立体配置装を有する。
ン酸 ４、８９　ｆの工程Ｅで得られた酸をアルゴン雰囲気下
に１五５ＣＣのジメチルホルムアミドに加える。
溶解後に、その溶液を水浴で冷却し、１．６２９のジシ
クロへキシルカルボジイミドを１６ｃｃの塩化メチレン
に溶解したものを加える。ジシクロヘキシル尿素が晶出
する。その混合物を水浴中でかきまぜ、真空ｒ過し、塩
化メチレンで洗浄し、乾燥し、１．４２４　Ｆのジシク
ロヘキシル尿素を分離する。Ｐ液をメタノール−氷の浴
で冷却し、次いで１、４１９の７−アミツセフアロスボ
ラン酸を３０頭の塩化メチレンと１．４５　ＣＣのトリ
エチルアミノに溶解してなる溶液を加える。全体を周囲
温度で３時間かきませ、２０ＣＣの１Ｎ塩酸を加え、全
体をかきまぜ、デカンテーションし、塩化メチレンで抽
出し、脱水し、真空濾過し、９．０５９の所期の化合物
と最初の化合物との混合物を得る。
これを塩化メチレンに溶解し、かきまぜながら結晶化を
開始させ、結晶を真空を過し、洗浄し、乾燥し、１．６
ｆの最初の純化合物を得る。１５液を濃縮乾固し、その
残留物を激しくかきまぜながらインプロピルエーテルで
溶解し、所期化合物である４、　９１　ｆの不溶性の粘
稠生成物を単離する。
得られた化合物はｓｙｎ立体配置を有する。
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−４、９１９の
例３で得られた粗生成物を３０ＣＣの５０チ水性ぎ酸に
加える。全体を６０℃の水浴中でかきまぜ、水で希釈し
、生じたトリフェニルカルビノールを真空沢過し、水で
洗浄し、乾燥し、１、３９９のトリフェニルカルビノー
ルを分離する。
ｒ液を濃縮乾固し、水で洗浄し、すり砕き、真空ｒ過し
、水洗し、乾燥し、８００■の所期化合物を得る。
９７２■の粗化合物を４ＣＣのメタノールに溶解し、こ
れを２０仏のエーテルで希釈し、不溶物を真空濾過し、
洗浄し、乾燥し、４０４岬の所期の純粋な酸を分析用と
して得る。ＭＰ’！２００℃。
分析： 計算：Ｃチ４４．７１Ｈ％４．３８Ｎ％１４．４８Ｓチ
１五２６実測：　　　４４．５　　４．５　　１４．１
１五２この化合物はｓｙｎ立体配置する。
ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：２．０１　（
ＣＨ３ＣＯ）、二重項９．４６　　Ｊ＝８Ｈｚ　（ＣＯ
ＮＨ）　、１７　（チアゾール環のプロトン）。
液体媒質中での希釈法 同−量の無菌栄養媒質を配分しである一組の試験管を用
意する。各試験管に量を増加させて研究化合物を分配し
、次いで各試験管に菌株を接徨する。インキュベーター
で３７℃において２４時間（２４Ｈ）又は４８時間（４
８Ｈ）インキエペーションした後、増殖の抑止を光線透
過によシ評価する。これは最小抑止濃度Ｍ、　１．Ｃ，
（ｐ　ｆ　／ｅｒｒ？で表わされる）を決定せしめる。
下記の結果が得られた。
〔化合物人と称する化合物は、３−アセトキシメチル−
７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、　ａｎｔｉ異性体である。〕ＰｒｏｔｅｕＢＭｉ
ｒａｂｉｌｉｓによる実験的感染例２の化合物の活性を
マウスでのＰｒｏｔｅｕｓＭｒａｂｉｌｉｓ　　による
実験的感染について研究した。
平均体重２２２の１０匹を一群とするマウス群に、−７
まで希釈したＰｒｏｔｅｕａ　Ｍｉｒａｂｉｌｉａ　Ａ
　２３５株のオキンイド肉汁の２４時間培養物ｏ、　ｓ
　ｃｃを腹腔内注射により感染させた。
感染させてから１時間、４時間及び２４時間後に所定量
の化合物を皮下注射によシ投与した。
結果は次の通υであった。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲ′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキ
    ル基を表わし、Ａは水素原子或いは当量のアルカリ金属
    、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を
    表わし、波線は基ＯＲ′がｓｙｎ位置にあることを示す
    ） の化合物。
  2. （２）３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
    −４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセトアミド
    〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、ｓｙｎ異性体及び
    そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム又は
    有機アミノ塩基との塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. （３）３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
    −４−チアゾリル）−２−（（１−メチルエトキシ）イ
    ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
    、ｓｙｎ異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金属
    、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
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