JPS638117B2

JPS638117B2 -

Info

Publication number: JPS638117B2
Application number: JP56119432A
Authority: JP
Inventors: Eemu Rune; Ryutsutsu Andore
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-01-23
Filing date: 1981-07-31
Publication date: 1988-02-19
Also published as: FR2346014B1; JPS55147290A; PL122968B1; JPS6230787A; JPS5762288A; JPH0246565B2; FR2346014A1; JPS60105670A; JPS6339869A; JPS6226222A; JPS62181248A; JPH0246596B2; JPS638107B2; JPH0419229B2; GT198172848A; ZA77136B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式（ここでR′は水素原子或いは２〜４個の炭素原
子を有する不飽和のアルキル基を表わし、Ａは水
素原子或いは当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わし、
波線は基OR′がsyn位置にあることを示す。）の７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロス
ポラン酸の新規なオキシム誘導体である。一般式において、不飽和のアルキル基として
は、ビニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、
プロピニル、ブチニル基があげられる。Ａの基の中でも、特に当量のナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムを
あげることができる。Ａにより表わすことができ
る有機塩基の中でも、特にトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
又はリジンをあげることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、次の一般式によつて表わすことができる。さらに特定すれば、本発明の主題は、R′が水
素原子或いは２〜４個の炭素原子を有する不飽和
のアルキル基を表わし、Ａが水素原子、ナトリウ
ム原子又は当量のジエチルアミンを表わす一般式
の化合物である。一般式の化合物の中でも、特に、実施例に記
載の化合物、さらに特定すれば下記の化合物をあ
げることができる。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（（２−プロペニル）オ
キシミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基との塩。なお、前述の式の化合物は、 (i) 該式により表わされる形で、又は (ii) 次式ｚの化合物の形で存在できることを理解された
い。また、本発明の主題は、次式の７−アミノセフアロスポラン酸を次式（ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′₁は酸加水分解又
は水添分解により容易に脱離できる基或いは２〜
４個の炭素原子を有する不飽和のアルキル基を表
わす）の酸又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
ａ（ここでR₁及びR′₁は上で示した意味を有する）
の化合物を得、式ａの化合物を酸媒質中で加水
分解し又は水添分解して次式ｂ（ここでR′は水素原子或いは２〜４個の炭素原
子を有する不飽和のアルキル基を表わす）の化合物を得、そして要すれば式ｂの化合物を
通常の方法によつて塩形成することを特徴とする
一般式の化合物の製造法にある。式においてR₁及びR′₁が表わすことができる
ところの、酸加水分解又は水添分解により容易に
脱離できる基としては、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、トリチル、ベンジル、ジベンジル、トリクロ
ルエチル、カルボベンジルオキシ、ホルミル、ト
リクロルエナキシカルボニル又は２−テトラヒド
ロピラニル基をあげることができる。 R′₁のその他のものとしては、ビニル、プロペ
ニル、ブテニル、エチニル及びプロパルギル基を
あげることができる。前記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、７−アミノセフアロスポラン酸が式の酸の
官能性誘導体、例えば無水物又は酸塩化物によつ
て処理される。酸無水物は、酸にクロルぎ酸アル
キル又はジシクロヘキシルカルボジイミドを作用
させることによりその場で形成させることができ
る。その他のハロゲン化物或いは他のクロルぎ酸
アルキル、ジアルキルカルボジイミド又は他のジ
シクロアルキルカルボジイミドの作用によりその
場で形成されるその他の無水物も使用することが
できる。酸アジド、活性化された酸アミド又は活
性化された酸エステル、例えばヒドロキシスクシ
ンイミド、ｐ−ニトロフエノール若しくは２・４
−ジニトロフエノールによつて形成されたエステ
ルのようなその他の酸誘導体も使用することがで
きる。７−アミノセフアロスポラン酸の反応が一
般式の酸のハロゲン化物によつて又はクロルぎ
酸イソブチルにより形成された無水物によつて行
なわれる場合には、その反応は好ましくは塩基性
試剤の存在下に行なわれる。塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しくはト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミンを選
ぶことができる。場合によつては式ａの化合物に作用させる酸
加水分解剤としては、ぎ酸、トリフルオル酢酸又
は酢酸をあげることができる。これらの酸は無水
の形態で又は水溶液として使用することができ
る。水添分解剤としては特に亜鉛−酢酸系をあげ
ることができる。ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離
させるためには好ましくは無水のトリフルオル酢
酸又は水性のぎ酸若しくは酢酸のような酸加水分
解剤が用いられる。トリクロルエチル基を脱離させるには好ましく
は亜鉛−酢酸系が用いられ、またベンジル、ジベ
ンジル及びカルボベンジルオキシ基を脱離させる
には接触水素化が用いられる。式ｂの化合物は通常の方法によつて塩形成す
ることができる。塩形成は、例えば、これらの酸
に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又
は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或いはジエ
チル酢酸、エチルヘキサン酸又は特に酢酸のよう
な飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸の塩を作用
させることによつて製造することができる。前述の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような
有機塩基を作用させることによつて製造すること
ができる。塩の製造については、遊離酸の溶媒和物も遊離
酸の代りに出発物質として用いることができる。
例えば、水、ぎ酸又はアルコールにより形成され
た溶媒和物を用いることができる。アルコール、特にエタノールとの溶媒和物は、
例えば、ぎ酸により形成された溶媒和物をアルコ
ールと水との混合物で処理し、次いで溶液を濃縮
することによつて製造することができる。この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。塩は、使用される反応条件によつて無定形又は
結晶形で得られる。結晶性の塩は、好ましくは遊離酸又はその溶媒
和物、例えばぎ酸又はエタノールにより形成され
た溶媒和物を前述の脂肪族カルボン酸の塩の一
つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させること
によつて製造される。ナトリウム塩の製造にあつては、反応は例えば
メタノールのような適当な有機溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒は少量の水を含有していても
よい。さらに、無定形の塩を結晶性の塩に変換するこ
とが可能である。そのためには、無定形のナトリ
ウム塩（これは例えば0.5、1.0又は1.5モルの水と
の溶媒和物の形であつてよい）が適当な有機溶
媒、好ましくはメタノールのような低分子量アル
コール中に溶解される。次いでほぼ直接に又はそ
の他の溶媒、例えばメタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、エーテル、そし
て一般的にはメタノールと混和性の有機溶媒を添
加することによつて結晶化を起させることができ
る。出発物質、溶媒又は二つの成分が何らかの水を
含有する場合には結晶性の塩が水和物の形で得る
ことができる。また、本発明の方法で用いられる式の化合物
は、チオ尿素と次式（ここでR′は水素原子、酸加水分解又は水添分
解により容易に脱離できる基或いは２〜４個の炭
素原子を有する不飽和のアルキル基を表わし、
alkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす）の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式
（ここでR′及びalkは先に示した意味を有する）
の化合物を得、式の化合物を酸加水分解又は水
添分解により容易に脱離できる基の官能性誘導体
で処理して次式（ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′₁は酸加水分解又
は水添分解により容易に脱離できる基或いは２〜
４個の炭素原子を有する不飽和のアルキル基を表
わす）の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸で
処理することによつて次式の化合物を得ることを特徴とする製造法により得
られる。前記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、式の化合物を得るのに用いられる塩基は酢
酸カリウムである。しかしながら、アルカリ金属
の炭酸塩及び酸性炭酸塩又は希ソーダ又はカリを
用いることができる。酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは、トリエチル
アミン又はその他のトリアルキルアミン、メチル
モルホリン若しくはピリジンのようなその他の第
三アミノ塩基の存在下で用いられる塩化トリチル
である。酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体も使用することがで
きる。これらの誘導体の中でも、その場で製造さ
れるクロルぎ酸ｔ−ブチル、アジドぎ酸ｔ−ブチ
ル、クロルぎ酸トリクロルエチル若しくはベンジ
ル、その場で製造される混成ホルミル−酢酸無水
物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル若しく
はジベンジル、無水フタル酸又はＮ−カルベトキ
シフタルイミドをあげることができる。式の化合物をけん化するのに用いられる塩基
は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタの
ようなその他の塩基も使用することができる。式の酸を単離させるのに使用される酸は好ま
しくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。また、本発明の主題は、次式ｂ（ここでR′は水素原子或いは２〜４個の炭素原
子を有する不飽和のアルキル基を表わす）の化合物及びその塩を製造する別法にあり、そし
てこの方法はR₁が酸加水分解により容易に脱離
できる基を表わし且つR′₁が酸加水分解により容
易に脱離できる基或いは２〜４個の炭素原子を有
する不飽和のアルキル基を表わす式ａの化合物
の塩を酸で処理して式ｂの化合物を得るか、或
いはR₁が水添分解により容易に脱離できる基を
表わし且つR′₁が水添分解により容易に脱離でき
る基或いは２〜４個の炭素原子を有する不飽和の
アルキル基を表わす式ａの化合物の塩を水添分
解剤で処理して式ｂの化合物の塩を得ることに
よつて特徴づけられる。 R₁が酸加水分解により容易に脱離できる基を
表わし、R′₁が酸加水分解により容易に脱離でき
る基或いは２〜４個の炭素原子を有する不飽和の
アルキル基を表わす式ａの化合物の塩を加水分
解するのに使用される酸は、好ましくはぎ酸であ
る。しかしながら、トリフルオル酢酸又は酢酸も
用いることができる。これらの酸は無水の状態で
又は水溶液として用いることができる。 R₁が水添分解により容易に脱離できる基を表
わし、R′₁が水添分解により容易に脱離できる基
或いは２〜４個の炭素原子を有する不飽和のアル
キル基を表わす式ａの化合物の塩に作用させる
水添分解剤としては、接触水素化をあげることが
できる。また、式ｂの化合物は次式の７−アミノセフアロスポラン酸を次式ａ（ここでR″_aはクロルアセチル基或いは２〜４個
の炭素原子を有する不飽和のアルキル基を表わ
す）の酸又はこの酸の官能性誘導体と反応させて
次式（ここでR″_aは前記の意味を有する）の化合物を得、この化合物をチオ尿素と反応させ
ることによつて得られる。７−アミノセフアロスポラン酸と式ａの酸と
の反応は、７−アミノセフアロスポラン酸と式
の酸との反応と同一の条件下で行なわれる。チオ尿素と式の化合物との反応は好ましくは
中性又は酸性の媒質中で行なわれる。この種の反
応はMasaki氏（JACS、90、4508（1968））によ
り報告されている。式の化合物は、クロルアセチル基の官能性誘
導体を次式ｂ（ここでR′は水素原子或いは２〜４個の炭素原
子を有する不飽和のアルキル基を表わし、alkが
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）の化合物と反応させて次式ａ（ここでR″_aはクロルアセチル基或いは２〜４個
の炭素原子を有する不飽和のアルキル基を表わ
す）の化合物を得、式ａの化合物を塩基、次い
で酸で処理して得られる。クロルアセチル基の官能性誘導体は、好ましく
はクロル酢酸無水物又は塩化モノクロルアセチル
のようなハロゲン化物である。反応がハロゲン化クロルアセチルによつて行な
われる場合には、それは好ましくは前述と同じ塩
基性試剤の存在下に行なわれる。式ａの化合物をけん化するのに使用される塩
基は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタ
のようなその他の塩基も使用することができる。式ａの酸を単離させるのに用いられる酸は好
ましくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も使用す
ることができる。また、式の化合物に属する次式ｂ（ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R″_bは２〜４個の炭
素原子を有する不飽和のアルキル基を表わし、
alkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす）の化合物は次式″ の化合物を当量の、酸加水分解又は水添分解によ
り容易に脱離できる基の官能性誘導体により処理
して次式の化合物を得、これをアルキル化剤で処理して得
られる。酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは塩化トリチル
である。反応は塩基、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下に行なわれる。他のトリアルキルアミ
ン、メチルモルホリン又はピリジンのようなその
他の塩基も用いることができる。酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体、例えばクロルぎ酸
若しくはアジドぎ酸ｔ−ブチル、クロルぎ酸トリ
クロルエチル若しくはジベンジル、その場で製造
される混成ホルミル−酢酸無水物、塩化若しくは
他のハロゲン化ベンジル若しくはジベンジル、無
水フタル酸又はＮ−カルベトキシフタルイミドも
使用することができる。式ｂの化合物を製造するのに用いられるアル
キル化剤は、好ましくはよう化アルキルのような
ハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルである。ここに、式の化合物から得られる化合物の立
体配置が合成中保持できるので、式の化合物の
立体配置は式の化合物の立体配置と関連してい
ることが立証された。また、同じことがもちろん、式ｂ及び″の
化合物から得られる化合物にもあてはまる。なぜ
ならば式ｂ及び″は式に含まれるからであ
る。式の化合物の立体配置は、これらの化合物の
製造中に係るいくつかのパラメータに依存する。したがつて、チオ尿素と式の化合物との反応
が水性アセトン若しくは水性エタノールのような
水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論的
量のチオ尿素を１〜３時間程度のごく短時間にわ
たつて反応させることによつて行なう場合、或い
は上記の条件の全てを組合せた場合には、syn異
性体が得られることが立証された。したがつて、また本発明の主題は、チオ尿素と
次式′ 〔ここでＸは塩素又は臭素原子を表わし、R′_bは
水素原子、酸加水分解又は水添分解により容易に
脱離できる基或いは２〜４個の炭素原子を有する
不飽和のアルキル基を表わし（Ｘが塩素原子を表
わすとき）或いはR′_bは水素原子を表わす（Ｘが
臭素原子を表わすとき）〕の化合物とを反応させることからなり、しかもそ
の作業を実質上化学量論的量のチオ尿素の存在下
に、そしてその反応を数時間の限られた期間で実
施することにより水性溶媒中で行なうか或いは周
囲温度で行なうか、或いは作業を上記の条件の全
てを組合せて実施することを特徴とする式の化
合物をsyn形で製造する方法である。しかして、例３で得られた式の化合物はsyn
立体配置を有するものである。一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペ
ニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他
方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレブシ
エラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対
して非常に良好な抗性物質活性を持つている。これらの性質は、その製薬上許容できる該化合
物を、感応性微生物により引起される感染症の治
療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面
又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐
敗性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶど
う球菌性感性症、気管支肺炎及び肺化膿のような
ぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。また、これらの製薬上許容できる化合物は、大
腸菌症及び関連感染症、プロテウス属、クレブシ
エラ属及びサルモネラ属細菌により起された感染
症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾病
の治療に薬剤として用いることができる。したがつて、本発明の主題は、前記の式の製
薬上許容できる化合物の少なくとも１種を活性成
分として含有する製薬組成物まで及ぶものであ
る。これらの組成物の中でも、特にR′が水素原子
或いは２〜４個の炭素原子を有する不飽和のアル
キル基を表わし、Ａが水素又はナトリウム原子を
表わす一般式の化合物の少なくとも１種を活性
成分として含有する製薬組成物をあげねばならな
い。また、特に下記の化合物を活性成分として含有
する製薬組成物をあげねばならない。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（（２−プロペニル）オ
キシミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、
アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩
基との製薬上許容できる塩。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例４又は７に記載の化合物については男
性で経口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、ま
た筋肉内経路で１日３回として0.500ｇ〜１ｇの
間とすることができる。既知でない式の化合物は、以下に示すよう
に、J.of Msdicinal Chemistry 1973、Vol.16、
No.９に記載のγ−クロル−α−オキシミノアセチ
ル酢酸エチルから製造することができる。 R′が酸加水分解又は水添分解により容易に脱
離できる基を表わす式の化合物は、これらの基
の官能性誘導体を用いる標準反応によつて得られ
る。 R′が２〜４個の炭素原子を有する不飽和のア
ルキル基を表わす式の化合物は、対応するハロ
ゲン化又は硫酸アルキルにγ−クロル−α−オキ
シミノアセチル酢酸エチルを作用させることによ
つて得ることができる。Ｘが臭素原子を表わし、R′_bは水素原子を表わ
す式′の化合物は、式の化合物を臭素化剤で処理することによつて得る
ことができる。実施例に記載の化合物以外に、下記の化合物が
本発明により得られるさらに別の化合物の例であ
る。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（２−ブテニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基と
の塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（３−ブテニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基と
の塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（２−ブチニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基と
の塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（３−ブチニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基と
の塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（ビニルオキシイミノ）
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−プロペニルオキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基
との塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−プロピニルオキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基
との塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ブテニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基と
の塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−エチニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基と
の塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（２−ブロピニルオキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基
との塩３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ブチニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体及びアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを制限するものではない。例１３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリチルヒ
ドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸工程Ａ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル 29のγ−クロル−α−オキシミノアセチル酢酸
エチルを５c.c.のエタノールと0.76ｇのチオ尿素に
加え、全体を周囲温度において全部で16時間かき
まぜる。塩酸塩が晶出するが、全体を５c.c.のエー
テルで希釈し、真空過し、１：１のエタノー
ル／エーテル、次いでエーテルで洗浄し、1.55ｇ
の塩酸塩が得られる。 1.55ｇの得られた塩酸塩を８c.c.の水に40〜50℃
で溶解し、次いで酢酸ナトリウムを加えてPH５〜
６まで中和する。遊離アミンが晶出する。全体を
冷却し、真空過し、水洗し、乾燥し、1.22ｇの
anti異性体を得る。MP＝154℃。数回の実験から得られた母液と洗浄水を集め、
濃縮し、水で溶解し、エーテルで洗浄し、酸性炭
酸ナトリウムを加え、全体を真空過し、水洗
し、薄層クロマトグラフイーで二つの点を与える
1.9ｇの生成物を得、シリカでクロマトグラフイ
ーし、エーテルで溶離することにより精製する。
syn異性体の純粋画分を集め、濃縮し、エーテル
でペースト状とし、真空過し、乾燥し、50mgの
該異性体を得る。工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルヒドロキシイミノ酢酸エ
チル 5.4ｇの工程Ａで製造された生成物を54c.c.のク
ロロホルムと7.5c.c.のトリエチルアミンに溶解し
てなる溶液に、15ｇの塩化トリチルを30c.c.のクロ
ロホルムに溶解してなる溶液を＋10℃で加える。
１時間放置した後、全体を40c.c.の水、次いで４c.c.
の1N塩酸を含有する20c.c.の水で洗浄し、デカン
テーシヨンし、脱水し、濃縮乾固する。その残留物を10c.c.のエーテルで溶解し、50c.c.の
メタノールを加え、全体をかきまぜ、真空過
し、メタノールで洗浄し、２回の収量として14.2
ｇの所期化合物を得る。工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルヒドロキシイミノ酢酸 10.5ｇの工程Ｂで得られたエステル55c.c.のジオ
キサン中で還流しながら懸濁状にする。 17c.c.の2Nソーダをゆつくりと加える。緩かな
還流を続け、全体を冷却し、塩を真空過する。
この塩を60c.c.の塩化メチレン、20c.c.の水及び２c.c.
の酢酸で溶解する。この酸を真空過し、水洗
し、一次収量として７ｇの酸を得る。ジオキサンを母液から蒸発させ、20c.c.の塩化メ
チレン、10c.c.の水及び１c.c.の酢酸を加える。二次
収量として1.5ｇの同一生成物を分離する。全部
で8.5ｇである。分析：C₄₃H₃₃O₃N₃S・0.5H₂O 計算：Ｃ％75.85 Ｈ％5.03 Ｎ％6.17 Ｓ％4.7 実測： 75.8 4.9 5.9 4.6 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−ト
リチルヒドロキシイミノアセトアミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸 8.5ｇの工程Ｃで製造された酸を50c.c.のメタノ
ールに懸濁させたものをかきまぜ、５c.c.のＮ−メ
チルモルホリンを加える。全体を30℃で10分間か
きまぜ、30c.c.の塩化メチレンを加え、全体を濃縮
し、100c.c.のエーテルを加え、全体を砕解し、真
空過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、一次収量
として7.2ｇの塩を得る。濃縮乾固し、エーテル
で洗浄し、二次収量の同一化合物を得る。 4.24ｇの上記のモルホリン塩を不活性ガス下に
かきまぜながら60c.c.の塩化メチレン中で懸濁させ
る。全体を５分間かきまぜ、次いで−５℃に冷却
し、１モルのクロルぎ酸イソブチルの塩化メチレ
ン溶液６c.c.を加える。全体を−５℃で15分間かき
まぜ続け、次いで−20℃に冷却し、1.36ｇの７−
アミノセフアロスポラン酸を25c.c.の塩化メチレン
と1.4c.c.のトリエチルアミンとに溶解してなる溶
液を加える。全体を周囲温度で１時間放置し、10
c.c.の1N塩酸を含有する50c.c.の水で洗浄し、真空
過し、デカンテーシヨンし、水洗し、濃縮乾固
する。これをエーテル中ですり砕き、真空過
し、エーテルで洗浄し、4.5ｇの粗生成物を得る。この粗生成物を10c.c.の塩化メチレン中＋10℃で
１時間かきまぜる。不溶物を真空過し、塩化メ
チレンで洗浄する。液に50c.c.のエーテルを加
え、これをかきまぜ、沈澱を真空過し、エーテ
ルで洗浄し、2.29ｇの所期化合物を得る。さらに、0.856ｇの二次収量、したがつて全部
で3.146ｇの所期化合物を得る。例１の化合物のsyn異性体は次のように製造す
ることもできる。工程A′：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルヒドロキシイミノ酢酸エ
チル、syn異性体 1.08ｇの２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルsyn異性体（例
２の工程Ａで得られる）を８c.c.のクロロホルムに
溶解する。1.5c.c.のトリエチルアミンを加え、次
いで３ｇの塩化トリチルを６c.c.のクロロホルムに
溶解してなる溶液を＋５℃で25分にわたり加え、
周囲温度で１時間かきまぜる。18c.c.の水、次いで
８c.c.の1N塩酸で洗い、そして20c.c.の水で３回洗
う。脱水し、過し、濃縮乾固する。この生成物
をイソプロパノールで溶解し、そして結晶化させ
る。2.3ｇの所期化合物を得る。MP＝140℃。工程B′：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルヒドロキシイミノ酢酸の
ナトリウム塩、syn異性体 0.7ｇの工程Ａで得られた化合物を3.5c.c.の加温
ジオキサンに溶解する。110℃に冷却し、かきま
ぜながら１c.c.の2Nソーダを滴下する。還流附近
の温度で１時間50分かき混ぜ続け、次いで冷却
し、沈澱したナトリウム塩を過する。工程C′：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル−２−トリチ
ルヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体 5.12ｇの工程Ｂで得られたナトリウム塩を50c.c.
のクロロホルム中で懸濁状にする。50c.c.の1N塩
酸を加える。かきまぜ、デカンテーシヨンし、50
c.c.の水で３回洗浄する。脱水し、過し、濃縮乾
固する。かくして、２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−トリチルヒドロキシイミ
ノ酢酸syn異性体を得る。得られた酸を50c.c.の塩化メチレンに溶解する。
1.6ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、
周囲温度で１時間かきまぜ、ジシクロヘキシル尿
素を過し、溶液を−10℃まで冷却し、次いで
1.1ｇの７−アミノセフアロスポラン酸を10c.c.の
塩化メチレンと1.2c.c.のトリエチルアミンに溶解
してなる溶液を加える。周囲温度で２時間かきま
ぜ、50c.c.の1N塩酸を加え、かきまぜ、デカンテ
ーシヨンし、50c.c.の水で３回洗浄し、脱水し、
過し、濃縮乾固する。エタノールで砕き、2.36ｇの粗縮合物を過す
る。この生成物をエーテル中でジエチルアミンを
作用させて３−アセトキシメチル−７−〔２−（２
−トリメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−ト
リチルヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸のジエチルアミン塩syn
異性体に変換する。得られた塩を塩化メチレンの存在下に1N塩酸
により酸性PHとなるまで置換する。この溶液を水
洗し、脱水し、乾固させる。 0.75ｇの所期の純化合物を得る。例２３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 2.29ｇの例１で得られた化合物を18.4c.c.の50％
ぎ酸水溶液中で懸濁状にする。全体を15分間充分
にかきまぜながら55℃とする。冷却し、10c.c.の水を加え、全体を真空過し、
水洗し、真空下に濃縮し、アセトンを加え、全体
を真空過し、30c.c.のエーテルを加え、全体をか
きまぜ、真空過し、エーテルで洗浄し、0.665
ｇの生成物を得る。さらに、二次収量の晶出する
生成物0.123ｇを得る。全体で0.788ｇである。この生成物0.735ｇを7.5c.c.のエタノールと7.5c.c.
のアセトンに溶解する。70mgのカーボンブラツク
を加え、全体を真空過し、溶媒を追出し、その
残留物をエタノール中で砕解し、エタノールで洗
浄し、0.450ｇの一次収量、次いで0.105ｇの二次
収量を得る。赤外線スペクトルＣ＝Ｏ1774cm^-1（β＝ラクタム） 1740cm^-1 1676cm^-1 Ｃ＝CNH₂1630cm^-1 NH 1520cm^-1 また、例２の化合物のsyn異性体は次のように
製造することができる。工程Ａ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、syn異性体 0.8ｇのチオ尿素を2.4c.c.のエタノールと4.8c.c.の
水に溶解する。次いで２ｇの４−クロル−２−ヒ
ドロキシイミノアセチル酢酸エチル溶液を５分間
で加え、周囲温度で１時間かきまぜる。エタノー
ルの大部分を部分真空下に追出し、固体炭酸水素
ナトリウムを加えてPH６に中和する。冷却し、
過し、水洗し、40℃で真空乾燥する。 132ｇの所期化合物を得る。MP＝232℃。分析：C₅H₉O₃N₃S 計算：Ｃ％39.06 Ｈ％4.21 Ｎ％19.52 Ｓ％14.9 実測： 38.9 4.4 19.7 14.6 NMR（DMSO、60MHz） (a) 1.25ppmを中心とした三重項Ｊ＝７Hz (b) 4.27ppmを中心とした四重項Ｊ＝７Hz (c) 6.83ppmで一重項 (d) 7.11ppmで一重項 (e) 11.4ppmで一重項工程Ｂ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸、syn異性体 21.5ｇの工程Ａにより製造した化合物を200c.c.
の無水エタノールと55c.c.の2Nソーダに導入する。
水浴中45℃でかきまぜる。30分後に、冷却水浴中
に入れ、次いで酢酸によりPH６までもたらす。沈
澱が認められる。真空過し、50％の水を含むエ
タノール、次いでエーテルで洗浄する。乾燥後、
16.9ｇの所期化合物を得る。 Rf＝0.05（溶離液は酢酸エチル−エタノール−
水 70／20／10）。工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルヒドロキシルイミノ酢酸
のナトリウム塩、syn異性体 16.9ｇの工程Ｂで製造した酸、50c.c.のジメチル
ホルムアミド及び42c.c.のトリエチルアミンを混合
する。周囲温度で15分かきまぜると完全に溶触す
る。 −20℃に冷却するとトリエチルアミン塩が部分
的に晶出する。54ｇの塩化トリチルを100c.c.のク
ロロホルムに溶液を−20℃で15分間内に導入す
る。周囲温度に戻しつつ１時間かきまぜる。40c.c.
の2N塩酸を含む200c.c.の水中に注ぐ。デカンテーシヨンし、有機相を200c.c.の水で２
回洗浄し、脱水し、過し、溶媒を減圧下に追出
し、酢酸エチルで溶解する。 100c.c.の炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、
かきまぜ、デカンテーシヨンする。ナトリウム塩
が晶出する。30分冷却し、過し、酢酸エチルで
洗う。27ｇの所期の塩を得る。Rf＝0.33（エーテ
ル）。工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリ
チルヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル、syn異性
体 17.2ｇの工程Ｃで得られた２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−トリチルヒドロ
キシイミノ酢酸のナトリウム塩、syn異性体と
170c.c.の1N塩酸とを混合する。デカンテーシヨン
し、５回水洗する。脱水し、過し、溶媒を追出
す。その残留物を170c.c.の塩化メチレンで溶解する。
2.8ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え
る。１時間かきまぜ、次いで1.9ｇのジシクロヘ
キシル尿素を液する。その液に3.66ｇの３−アセトキシメチル−７
−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チルを加える。周囲温度で２時間かきまぜ、1N塩酸で洗浄し、
次いで水洗し、さらに炭酸水素ナトリウムの５％
水溶液で洗浄し、次いで水洗する。有機相を脱水し、過し、溶媒を追出し、塩化
メチレンで溶解し、５％のエーテルを含む塩化メ
チレン混合物によりシリカカラムで溶離する。関係のある画分（Rf＝エーテル中で0.78）を一
緒にする。溶媒を減圧下に追出し、イソプロピル
エーテルで溶解する。すり砕き、過し、イソプロピルエーテルで洗
う。5.8ｇの所期化合物を得る。分析：C₅₇H₅₁O₇N₅S₂ 計算：Ｃ％69.7 Ｈ％5.2 Ｎ％7.1 Ｓ％5.5 実測： 70.4 5.6 6.5 5.9 NMR（CDCl₃、60MHz） (a) 1.55ppmで一重項 (b) 2.06ppmで一重項 (c) 6.45ppmで一重項 (d) 7.31ppmで一重項工程Ｅ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体１ｇの工程Ｄで得られた化合物を３c.c.のトリフ
ルオル酢酸に入れる。周囲温度で30分間かきま
ぜ、次いで30c.c.のイソプロピルエーテルを加え
る。塩が沈澱する。過し、イソプロピルエーテ
ルで洗う。かくして0.652ｇの３−アセトキシメ
チル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−トリチルヒドロキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリフルオル
酢酸塩を得る。この化合物を６c.c.のテトラヒドロフランに溶解
し、３c.c.の50％水性ぎ酸を加える。50℃で15分か
きまぜ、溶媒を追出し、エーテルで溶解し、過
し、エーテルで洗う。かくして0.441ｇの所期化
合物のぎ酸塩を得る。この塩を３滴のピリジンを
含む２c.c.の水中（PH６）ですり砕く。過し、
水洗し、乾燥し、0.136mgの所期化合物を得る。
液を乾固させ、次いでエタノールで溶解する。
過し、エタノールで洗い、0.04ｇの所期化合物
を二次収量として得る。 NMR（DMSO、60MHz） (a) 2.01ppmで一重項 (b) 6.67ppmで一重項 (c) 7.08ppmで一重項 (d) 11.3ppmで一重項さらに、３−アセトキシメチル−７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体は次のように製造することもで
きる。工程A′：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、
syn異性体 43.2ｇの前記の別法の工程Ａで製造した２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エチルsyn異性体を120c.c.の乾燥ジメ
チルホルムアミドに導入する。 −35℃に冷却し、32c.c.のトリエチルアミンを入
れ、次いで60ｇの塩化トリチルを30分間で少量づ
つ加える。温度を戻し、そして完全に溶解したな
らば30℃まで温める。１時間後に、40c.c.の
22゜Be′塩酸を含む1.2の冷却水中に注ぐ。冷却水浴中でかきまぜ、過し、1N塩酸で洗
い、エーテルでペースト状にする。 69.3ｇの塩酸塩を得る。この化合物を120％のトリエチルアミンを加え
た５容のメタノールに溶解し、次いで５容の水中
で静かに沈殿させて遊離塩基を得る。分析：C₂₆H₂₃O₃N₃S・1/4H₂O 計算：Ｃ％67.6 Ｈ％5.1 Ｎ％9.1 Ｓ％6.9 実測： 67.5 5.1 8.8 6.8 NMR（CDCl₃、60MHz） (a) 1.31ppmを中心とした三重項Ｊ＝７Hz (b) 4.37ppmを中心とした四重項Ｊ＝７Hz (c) 6.37ppmで一重項 (d) 7.28ppmで一重項工程B′：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−テトラヒドロピラニルオキシイミ
ノ酢酸エチル、syn異性体 5.6ｇの工程A′で製造した化合物を56c.c.の再蒸
留したジヒドロピランに入れる。冷却した水浴に
入れ、次いで2.4ｇのｐ−トルエンスルホン酸を
加える。周囲温度に戻しつつ30時間かきまぜる。100c.c.
のベンゼン、100c.c.の水及び２c.c.のトリエチルア
ミンの混合物中に注ぐ。デカンテーシヨンし、水洗し、脱水し、過
し、ベンゼンで洗い、次いで溶媒を追出す。イソ
プロピルエーテルで溶解し、結晶化を起させ、一
夜冷蔵庫に入れ、過し、イソプロピルエーテル
で洗う。4.42ｇの化合物を得る。MP＝184℃。分析：ｐ−トルエンスルホン酸の塩として C₃₈H₃₉O₇N₃S₂ 計算：Ｃ％63.9 Ｈ5.5 Ｎ％5.9 Ｓ％9.0 実測： 63.7 5.5 5.8 8.9 NMR（CDCl₃、60MHz） (a) 1.36ppmを中心とした三重項 (b) 4.39ppmを中心とした四重項 (c) 6.60ppmで一重項 (d) 6.91ppmで一重項 (e) 7.28ppmで一重項工程C′：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−テトラヒドロピラニルオキシイミ
ノ酢酸、syn異性体 456ｇの工程B′で製造された化合物を45c.c.のジ
オキサンと8.4c.c.の2Nソーダに入れる。30時間還
流しつづける。冷却した水浴中で冷却すると塩が
沈殿する。過し、水性ジオキサンで洗い、次い
で水洗し、4.66ｇのナトリウム塩を得る。この化合物を50c.c.のジオキサンに溶解し、ぎ酸
で酸性化し（PH５）、90c.c.の水で沈殿させて酸を
得る。MP＝180℃。 NMR（CDCl₃、60MHz） 6.69pppm（チアゾール環のプロトン） 7.31ppm（芳香族）工程D′：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−テ
トラヒドロピラニルオキシイミノアセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル、syn異性体 0.362ｇの工程C′で製造した化合物、0.244ｇの
３−アセトキシメチル−７−アミノセフア−３−
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル及び0.280ｇの
ジシクロヘキシルカルボジイミドを４c.c.の乾燥ク
ロロホルムに導入する。周囲温度で２時間かきま
ぜる。生成したジシクロヘキシル尿素を過し、
クロロホルムで洗う。液の溶媒を減圧下に追出し、１c.c.のエーテル
に溶解し、次いでエーテルで溶離してシリカカラ
ムでクロマトグラフイーする。 Rf0.38の画分を一緒にし、溶媒を減圧下に追出
し、インプロピルエーテルで溶解し、砕き、過
し、イソプロピルエーテルで洗う。0.184ｇの所
期化合物で得る。分析：C₄₃H₄₅O₃N₅S₂ 計算：Ｃ％62.7 Ｈ％5.5 Ｎ％8.5 Ｓ％7.8 実測： 62.8 5.9 8.1 7.5 NMS（CDCl₃、60MHz） (a) 1.53ppm (b) 2.07ppm (c) 5.46ppm (d) 6.76ppm (e) 7.28ppm 工程Ｅ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 638mgの工程Ｄにより得られた化合物を1.8c.c.の
トリフルオル酢酸中で周囲温度で15分かきまぜ
る。18c.c.のイソプロピルエーテルを加え、404mg
の沈殿した生成物を過する。この404mgを溶解
し、２c.c.の50％水性ぎ酸とともに50℃で15分かき
まぜる。30℃で減圧下に濃縮乾固し、１c.c.のエタ
ノールで溶解し、１滴のピリジンを加え、所期化
合物を過する。この化合物は先に得られたものと同一である。さらに、３−アセトキシメチル−７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸syn異性体は次のようにも製造できる。例１の工程C′で得られたジトリチル化生成物を
５c.c.の50％水性ぎ酸に溶解する。50℃で15分かき
まぜ、溶媒を追出し、エーテルで溶解し、過
し、エーテルで洗浄する。しかして、化合物をぎ
酸塩の形で得る。このぎ酸塩を垂滴のピリジン（PH６）を含む
３c.c.の水中ですり砕く。過し、水洗し、乾燥
し、所期化合物を得る。これは先の方法で得られ
たsyn異性体と同一である。また、３−アセトキ
シメチル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸syn異性体のナトリ
ウム塩は次のように製造される。 0.613ｇの先の方法で得られた酸syn異性体を２
c.c.の蒸留水と２c.c.の酢酸ナトリウムの１モルメタ
ノール溶液との混合物に溶解する。60mgの活性炭
を加え、過し、２c.c.のメタノールで洗浄し、30
℃で真空下に濃縮乾固し、エタノールで溶解し、
過及び蒸留後に0.432ｇの所期ナトリウム塩を
得る。さらに、結晶質ナトリウム塩は次のように製造
される。 1.78ｇの前述のようにして得られた酸syn異性
体を８c.c.のメタール中で懸濁させる。８c.c.の酢酸
ナトリウムの１モルメタノール溶液を加えると所
期のナトリウム塩が直ちに結晶化する。15分かき
まぜて転移を完全にさせ、過し、エタノールで
洗浄し、次いでエーテルで洗浄する。1.53ｇの結
晶した白色生成物を得る。分析：C₁₅H₁₄O₇N₅S₂Na 計算：Ｃ％38.88 Ｈ％3.04 Ｎ％15.11 実測： 38.8 3.1 15.1 計算：Ｓ％13.84 Na％4.96 実測： 13.8 4.85 赤外（ヌジヨール法）Ｃ＝O1753、1724及び1683cm^-1NH、
OH3597cm^-1 NMR（DMSO、60MHz） 2.01ppmで一重項

【式】 6.65ppmで一重項（チアゾール環のプロトン） 7.16ppmで一重項（アミンNH₂基）例３３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（２−プロ
ペニル）オキシミノ）アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸工程Ａ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（（２−プロペニル）オキシミノ）酢酸エチル (a) 9.7ｇの２−ヒドロキシイミノ−４−クロル
アセチル酢酸エチル、30c.c.のアセトン及び9.15
c.c.の３−ヨードプロペンを氷冷し、27.5c.c.の
2Nソーダを加え、次いで全体を周囲温度で１
時間半放置する。 (b) この反応混合物に3.8ｇのチオ尿素を加え、
次いでこれを60℃で15分、次いで周囲温度で45
分保ち、アセトンを追出し、塩化メチレンを加
え、次いで水、炭酸カリウムを加え、全体をか
きまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレンで
抽出し、脱水し、濃縮乾固し、9.75ｇの残留物
を得、これをシリカでエーテルで溶離しつつク
ロマトグラフイーし、2.7ｇの生成物を単離し、
イソプロピルエーテルで溶解し、結晶を真空
過し、洗浄し、乾燥する。783mgの所期化合物
を得る。MP＝100℃。得られた化合物はsyn立
体配置を有する。工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（（２−プロペニル）オキシミノ）
酢酸エチル 511mgの工程Ａで製造した化合物、0.92c.c.のジ
メチルホルムアミド、1.8c.c.の塩化メチレン及び
0.29c.c.のトリエチルアミンを混合する。その混合
物を−15℃まで冷却し、615mgの塩化トリチルを
加える。全体を周囲温度で１時間半放置し、２c.c.
の1N塩酸、次いで５c.c.の水を加え、全体をデカ
ンテーシヨンし、脱水し、濃縮乾固し、1.28ｇの
粗生成物を得る。得られた化合物はsyn立体配置
を有する。工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（（２−プロペニル）オキシミノ）
酢酸 1.28ｇの工程Ｂで得られた化合物、6.2c.c.のジ
オキサン及び３c.c.の2Nソーダを混合し、120℃に
加熱する。全体を１時間還流し、ナトリウム塩を
晶出させ、真空過し、エーテル−ジオキサン混
合物で洗浄し、次いで乾燥し、805mgの生成物を
単離する。これを10c.c.の塩化メチレンと３c.c.の1N塩酸で
溶解し、溶液となるまでかきまぜ、デカンテーシ
ヨンし、脱水し、濃縮乾固し、エーテルで溶解
し、真空過し、715mgの所期化合物を得る。
MP＝170℃ 得られた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（２
−プロペニル）オキシミノ）アセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸 470mgを工程Ｃで製造した化合物、５c.c.の塩化
メチレン及び130mgのジシクロヘキシルカルボジ
イミドを混合し、少量の塩化メチレンで洗い、周
囲温度でかきまぜながら１時間放置し、生成した
ジシクロヘキシル尿素を真空過し、液を冷却
し、136mgの７−アミノセフアロスポラン酸を2.4
c.c.の塩化メチレンと0.14c.c.のトリエチルアミンに
溶解してなる溶液を不活性ガス下に加える。全体
を周囲温度で１時間半放置し、２c.c.の1N塩酸と
水を加え、全体をかきまぜ、デカンテーシヨン
し、水洗し、脱水し、濃縮し、610mgの粗製の化
合物を得る。得られた化合物はsyn立体配置を有する。例４３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（（２−プロペニル）
オキシミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸 610mgの例３で得られた化合物と３c.c.の50％水
性ぎ酸を60℃で15分加熱し、４c.c.の水を加え、全
体をかきまぜ、トリフエニルカルビノールを真空
過し、水洗し、液を真空下に濃縮乾固し、水
で溶解し、つき砕き、真空過し、洗浄し、120
mgの所期の酸を得る。MP160℃。紫外線スペクトルエタノール中 max 236nｍ E¹ ₁＝375 ε＝18000 Infl.352nｍ E¹ ₁＝316 Infl.295nｍ E¹ ₁＝138 ε＝6600 Ｎ／10エタノール−塩酸混合物中 max 263nｍ E¹ ₁＝380 ε＝18300 Infl.280nｍ E¹ ₁＝317 NMR（DMSO、90MHz）ppm：2.02（OAc）、6.68
（チアゾールのプロトン）しかして、この化合物はsyn立体配置を有す
る。例５下記の処方の注射用調剤を作つた。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
……500mg 無菌水性補助剤 ……５c.c.とするに充分な量例６下記の処方の注射用調合剤を作つた。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（（２−プロペニル）オキ
シミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸 ……500mg 無菌水性補助剤 ……５c.c.とするに充分な量例７下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（（２−プロペニル）オキ
シミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸 ……250mg 補助剤……１個400mgまでのゼラチンカプセルと
するに充分な量例８下記の処方の注射用調合剤を作つた。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn
異性体 ……500mg 無菌水性補助剤 ……５c.c.とするに十分な量例９下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn
異性体 ……250mg 補助剤……１個400mgまでのゼラチンカプセルと
するに十分な量本発明の化合物の薬理学的研究インビトロでの活性液体媒質中での希釈法同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm³で表わされ
る）を決定せしめる。下記の結果が得られた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（ここでR′は水素原子或るいは２〜４個の炭素
原子を有する不飽和のアルキル基を表わし、Ａは
水素原子或るいは当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わ
し、波線は基OR′がsyn位置にあることを示す。）
の化合物。２ R′が水素原子或るいは２〜４個の炭形原子
を有する不飽和のアルキル基を表わし、Ａが水素
原子、ナトリウム原子又は当量のジエチルアミン
を表わす特許請求の範囲第１項記載の一般式の
化合物。３３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（（２−プロペニル）
オキシミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基との塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４次の一般式（ここでR′は水素原子或るいは２〜４個の炭素
原子を有する不飽和のアルキル基を表わし、Ａは
水素原子或るいは当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わ
し、波線は基OR′がsyn位置にあることを示す。）
の化合物を製造する方法であつて、次式の７−アミノセフアロスポラン酸を次式（ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′₁は酸加水分解又
は水添分解により容易に脱離できる基或るいは２
〜４個の炭素原子を有する不飽和のアルキル基を
表わす）の酸又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
ａ（ここでR₁及びR′₁は上で示した意味を有する）
の化合物を得、式ａの化合物を酸媒質中で加水
分解し又は水添分解して次式ｂ（ここでR′は水素原子或るいは２〜４個の炭素
原子を有する不飽和のアルキル基を表わす）の化合物を得、そして要すれば式ｂの化合物を
通常の方法によつて塩形成することを特徴とする
式の化合物の製造法。５ R₁が酸加水分解により容易に脱離できる基
を表わし且つR′₁が酸加水分解により容易に脱離
できる基或るいは２〜４個の炭素原子を有する不
飽和のアルキル基を表わす式ａの化合物の塩を
酸で処理して式ｂの化合物を得るか、或るいは
R₁が水添分解により容易に脱離できる基を表わ
し且つR′₁が水添分解により容易に脱離できる基
或るいは２〜４個の炭素原子を有する不飽和のア
ルキル基を表わす式ａの化合物の塩を水添分解
剤で処理して式ｂの化合物の塩を得ることを特
徴とする特許請求の範囲第４項記載の製造法。６次の式（ここでR′は水素原子或るいは２〜４個の炭素
原子を有する不飽和のアルキル基を表わし、Ａは
水素原子或るいは当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わ
し、波線は基OR′がsyn位置にあることを示す。）
の製薬上許容できる化合物の少なくとも１種を活
性成分として含有する細菌性感染症予防治療剤組
成物。