JPS623152B2 - - Google Patents

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JPS623152B2
JPS623152B2 JP52013139A JP1313977A JPS623152B2 JP S623152 B2 JPS623152 B2 JP S623152B2 JP 52013139 A JP52013139 A JP 52013139A JP 1313977 A JP1313977 A JP 1313977A JP S623152 B2 JPS623152 B2 JP S623152B2
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JP
Japan
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group
trifluoromethyl
formula
carbon atoms
hydrogen atom
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JP52013139A
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English (en)
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JPS52116479A (en
Inventor
Are Andore
Kuremansu Furansowa
Dorae Roje
Ru Marutore Odeiru
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS52116479A publication Critical patent/JPS52116479A/ja
Publication of JPS623152B2 publication Critical patent/JPS623152B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Neurology (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、次式Ａ （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
し、R5は水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基、フエニル基又
はベンジル基を表わし、ただし７又は８位置にあ
るR1がハロゲン原子、トリフルオルメチル基を
表わし且つR5が水素原子を表わす場合にはR3は
チアゾリル基を表わさない） の３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体並びに
R3がイミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾ
リル基を表わす式Ａの化合物の酸との付加塩で
ある。 特に、本発明の主題は、次式 （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキ基、３〜５
個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又は１
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わ
し、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリル、
４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリル基
よりなる群から選ばれる複素環式基を表わし、
R4は水素原子、ヒドロキシル基又は１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ただし
７又は８位置にあるR1がハロゲン原子、トリフ
ルオルメチル基を表わし且つR4が水素原子を表
わす場合にはR3はチアゾリル基を表わさない） の３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体並びに
R3がイミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾ
リル基を表わす式の化合物の酸との付加塩にあ
る。 式Ａ又はの化合物について、 R1がハロゲン原子を表わすときは、これは好
ましくは塩素、臭素又はふつ素原子であり、 R1、R4又はR5が直鎖アルキル基を表わすとき
は、これは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル又はｎ−ブチル基であり、 R1又はR5が分枝鎖アルキル基を表わすとき
は、これは好ましくはイソプロピル又はイソブチ
ル基であり、 R1がアルコキシ基を表わすときは、これは好
ましくはメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシ
基である。 酸との付加塩の中でも、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸又はりん酸のような無機酸、メタンス
ルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のようなス
ルホン酸によつて形成されたものをあげることが
できる。 特に、本発明の主題は、R1が６、７又は８位
置にあるもの、R2が水素原子を表わすもの、R4
が水素原子を表わすもの、R4がメチル基を表わ
すもの、R1がトリフルオルメチル基を表わすも
の、特にR1が８位置にあるトリフルオルメチル
基を表わすもの、R1が３〜５個の炭素原子を含
有する分枝鎖アルキル基を表わすもの、特にR1
が６位置にある３〜５個の炭素原子を含有する分
枝鎖アルキル、例えばイソプロピル基を表わすも
の、R1が水素原子を表わすもの、R3がチアゾリ
ル基を表わすもの、R3が４・５−ジヒドロチア
ゾリル基を表わすもの及びその酸との付加塩、並
びにR3がイミダゾリル基を表わすもの及びその
酸との付加塩をあげることができる。 また、本発明の主題は、特に、R3がチアゾリ
ル基を表わす式Ａの化合物、さらに詳しくは
R1が８位置にあるトリフルオルメチル基を表わ
し、R2が水素原子を表わし、R3が２−チアゾリ
ル基を表わす化合物にある。 本発明の化合物の中でも、特に下記のものをあ
げることができる。 ４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４・５−ジヒドロ−２
−チアゾリル〕−８−トリフルオルメチル−３−
キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−イミダゾール−２
−イル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミド及びその酸との付加塩、特に塩
酸塩、 ４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミ
ド、 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−
キノリンカルボキサミド、 ２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル）エチル〕
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチ
ル−３−キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−２−プロピル−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド、 ２−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチル）プロピ
ル〕−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオル
メチル−３−キノリンカルボキサミド、 ２・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−３
−キノリンカルボキサミド、 ４−ヒドロキシ−２−フエニル−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド。 また、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−６−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボキサミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−メトキシ−３−キノリンカルボキ
サミド及び４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−６−クロル−３−キノリンカルボキサミド
もあげることができる。 式Ａ又はの化合物は、興味ある薬理学的性
質、特に治療上使用するのを可能にする顕著な鎮
痛活性を示す。 しかして、式Ａ又はの化合物並びにR3が
イミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾリル基
を表わすときの製薬上許容できる塩は、筋肉痛、
関節痛又は神経痛、歯痛及び偏頭痛の治療に薬剤
として用いることができる。 したがつて、本発明は、式Ａ又はの化合物
の少なくとも１種或いはそれらの製薬上許容でき
る塩の少なくとも１種を活性成分として含有する
製薬組成物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合
物の形で提供できる。それらは通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に
一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒク
ル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳
化剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。 薬用量は、特に投与経路、治療対象及び患者に
よつて変わる。 例えば、成人の場合、薬用量は、経口投与で１
日当り20mg〜２ｇの間の活性成分である。 また、本発明の主題は、次式ａ （ここでR1及びR5は前記と同じ意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体に次式 （ここでR2及びR3は前記と同じ意味を有する） の誘導体を作用させ、式Ａの化合物を得ること
を特徴とする式Ａの化合物の製造法にある。 特に、本発明の主題は、次式 （ここでR1及びR4は前記と同じ意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体に次式 （ここでR2及びR3は前記の意味を有する） の誘導体を作用させ、式の化合物を得ることを
特徴とする式の製造法にある。 本発明の主題をなす前の製造法を実施する好ま
しい条件下では、式ａ又はの酸の官能性誘導
体は酸塩化物又はエチルエステルのようなエステ
ルであつてよく、式ａ又はの酸或いはこれら
の酸の塩化物と式の化合物との反応はピリジン
中で行なわれる。 また、式ａ又はの酸と式の化合物との反
応は、ジメチルホルムアミド中でジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下に有利に行なうことが
できる。 さらに、本発明の主題は、R3がイミダゾリル
又は４・５−ジヒドロチアゾリル基を表わす式
Ａ又はの化合物の酸との付加塩を製造する方法
であつて、式Ａ又はの適当な化合物に酸を作
用させてその塩を形成されることを特徴とする方
法である。 前記の式ａ及びの酸並びにそれらの官能性
誘導体は、一般に知られており、そして例えばフ
ランス特許第7731Mに記載の方法により製造する
ことができる。 また、J.Med.Chem.1973、16(8)、875〜９に記
載の方法から類推すれば、次式′ （ここでR1は既に示した意味を有し、R′5は１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基、フエニル基
又はベンジル基を表わす） の化合物（R5が１〜４個の炭素原子を含有する
アルキル基、フエニル基又はベンジル基を表わす
式ａの酸に相当する）は、既知でないときは、
次式 （ここでR1は既に示した意味を有する） のアニリン誘導体に次式 Cl−CO−R′5 （） （ここでR′5は既に示した意味を有する） の塩化アシルを反応させて次式 （ここでR1及びR′5は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体に五塩化りんを反応さ
せて次式 （ここでR1及びR′5は既に示した意味を有する） の化合物を得、式の化合物にマロン酸エチルの
エトキシマグネシウム誘導体を反応させて次式 （ここでR1及びR′5は既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を加熱環化して次式 （ここでR1及びR′5は既に示した意味を有する） のエチルエステルを得、次いでこれをけん化し
て、R1及びR′5が既に示した意味を有する式′の
酸を得ることを特徴とする方法によつて製造する
ことができる。 これらの製造例は以下の実験の部に示す。 R5がヒドロキシル基を表わす式ａの酸は、
既知でないときは、２−R1−アミノ安息香酸メ
チルをマレチルクロリドと反応させ、次いで得ら
れた化合物を環化させて、R5がヒドロキシル基
を表わす式ａの酸のエチルエステルを形成し、
必要に応じてけん化することにより製造すること
ができる。 このような製造例は以下の実験の部に示す。 また、下記の化合物は新規なものであつて、そ
の製造も実験の部に示す。 ４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−３
−キノリンカルボン酸とその塩化物、 ２−メチル−４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸とその塩化
物、 ４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸の塩
化物、 ２−エチル−４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸とそのエチル
エステル、 ４−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル−
８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン
酸とそのエチルエステル、 ４−ヒドロキシ−２−プロピル−８−トリフル
オルメチル−３−キノリンカルボン酸とそのエチ
ルエステル、 ２−ブチル−４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸とそのエチル
エステル、 ４−ヒドロキシ−２〔（２−メチル）プロピ
ル〕−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸とそのエチルエステル、 ２・４−ジヒドロキシ−８−トリフルオルメチ
ル−３−キノリンカルボン酸エチル、 ４−ヒドロキシ−２−フエニル−８−トリフル
オルメチル−３−キノリンカルボン酸とエチルエ
ステル、 ４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸とそ
のエチルエステル。 また、本発明の主題は、新規な工業用化合物と
してのこれらの化合物にある。 ここで、本発明の実施例を示すが、これらは何
ら限定的なものではない。 例 １ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４・５−ジヒドロ−２
−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−３
−キノリンカルボキサミド 90c.c.のピリジンに不活性ガス気流中かきまぜな
がら6.3ｇの４−ヒドロキシ−８−トリフルオル
メチル−３−キノリンカルボン酸クロリドを導入
する。次にで2.35ｇの２−イミノ−２・３・４・
５−テトラヒドロチアゾールを15c.c.のピリジンに
溶解してなる溶液を導入する。その反応混合物を
18時間かきまぜ後ける。ピリジンを蒸発させ、
11.5ｇの残留物を得、これを40c.c.の10％炭酸カリ
ウム水溶液で処理する。酢酸エチルで抽出し、有
機相を集める。 得られた生成物をクロマトグラフイーし、９：
１ベンゼン−エタノール混合物で溶離し、得られ
た残留物を乾固させる。これをエタノールで再結
晶し、267〜268℃で融解する1.93ｇの４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（３・４−ジヒドロ−２−チアゾリ
ル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボキサミドを得る。 例 ２ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−イミダゾール−２
−イル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド 工程Ａ：４−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−イミダゾー
ル−２−イル）−８−トリフルオルメチル−３
−キノリンカルボキサミド 例１のように実施し、11.57ｇの４−ヒドロキ
シ−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカル
ボンクロリドと5.25ｇの２−アミノイミダゾール
硫酸塩より出発して、211℃で融解する3.9ｇの４
−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−イミダゾール−２−イ
ル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボキサミドを得る。 工程Ｂ：塩酸塩への変換 工程Ａで製造された3.2ｇの化合物を250c.c.の水
に懸濁させた液に10c.c.の1N塩酸を加える。その
ようにして得られた懸濁液を約40〜50℃となし、
不溶物を過する。水性液を30c.c.まで濃縮す
る。得られた沈殿を真空過し、水洗し、乾燥す
る。４−ヒドロキシ−Ｎ−（1H−イミダゾール−
２−イル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド塩酸塩の二水塩を得る。
【表】 例 ３ ４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサ
ミド 例１におけるように実施し、10.74ｇの４−ヒ
ドロキシ−６−（１−メチルエチル）−３−キノリ
ンカルボン酸クロリドと3.9ｇの２−アミノチア
ゾールより出発して、340℃以上で融解する1.28
ｇの４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−
Ｎ−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサ
ミドを得る。
【表】 出発物質の４−ヒドロキシ−６−（１−メチル
エチル）−３−キノリンカルボン酸クロリドは次
のように得られる。 工程Ａ：〔４−（１−メチルエチル）フエニルア
ミノメチレン〕プロパンジ酸エチル 33.80ｇの４−イソプロピルアニリンと54.06ｇ
のエトキシメチレンマロン酸エチルを不活性ガス
気流中でかきまぜながら混合する。その混合物を
130〜135℃としてエタノールを蒸留する。冷却し
て、約35℃で融解する76.3ｇの４−（１−メチル
エチル）フエニルアミノメチレンプロパンジ酸エ
チルを得る。これはそのまま次の工程で用いる。 工程Ｂ：４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチ
ル）−３−キノリンカルボン酸エチル 工程Ａで製造した90ｇの生成物と90ｇのフエニ
ルオキシドを不活性ガス気流中でかきまぜながら
混合する。得られた混合物を260〜270℃まで加熱
してエタノールを留去する。残つた混合物を冷却
し、30c.c.のアセトンを加える。沈殿を得、これを
真空過し、アセトンとエーテルでペースト状と
し、乾燥する。しかして、約269〜270℃で晶華す
る34.5ｇの４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエ
チル）−３−キノリンカルボン酸エチルを得、こ
れはそのまま次の工程で用いる。 工程Ｃ：４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチ
ル）−３−キノリンカルボン酸 150c.c.の水に34.5ｇの工程Ｂの化合物を不活性
ガス気流中にかきまぜながら導入する。このよう
にして得られた懸濁液に、15ｇの錠剤形水酸化ナ
トリウムを150c.c.の水に溶解した溶液を加える。
そのようにして得られた懸濁液を還流させる。し
かして水溶液を得、これをエーテルで洗浄し、濃
塩酸でPH＝１まで酸性化する。沈殿を得、これを
真空過し、水洗し、乾燥する。しかして、29.6
ｇの生成物を得、これはそのまま次の工程で用い
る。この生成物を再結晶した後、22.87ｇの４−
ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−３−キノ
リンカルボン酸を得る。 MP＝298℃。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチ
ル）−３−キノリンカルボン酸クロリド 300c.c.の無水ベンゼンに10ｇの工程Ｃで製造し
た粗生成物をかきまぜながら導入する。このよう
にして得られた懸濁液に3.8c.c.の塩化チオニルを
加え、約２時間30分還流させる。冷却後、沈殿を
得、これを真空過し、少量の無水ベンゼンでペ
ースト状にする。しかして、252℃で融解する
10.74ｇの４−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチ
ル）−３−キノリンカルボン酸クロリドを得、こ
れはそのまま例３の化合物の製造用に用いる。 例 ４ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド 例１におけるように実施し、４−ヒドロキシ−
２−メチル−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボン酸クロリドと２−アミノチアゾール
より出発して、267℃で融解する４−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボキサミドを
得る。 出発物質の４−ヒドロキシ−２−メチル−８−
トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸ク
ロリドは次のように得られる。 工程Ａ：〔１−（２−トリフルオルメチルフエニ
ルアミノ）エチリデン〕プロパンジ酸エチル 48.4ｇのアセチルマロン酸ジエチルと38.7ｇの
トリフルオルメチルアニリンを混合する。この反
応混合物を100℃まで１時間加熱し、次いで冷却
し、周囲温度で５日間保持する。得られた溶液を
エーテルで溶解し、PH＝６となるまで水洗し、脱
水し、活性炭で処理し、乾固させる。油状物を得
これをシリカでクロマトグラフイーする。溶離液
は９：１シクロヘキサン−酢酸エチルである。
Rf＝0.12の生成物を単離し、42.7ｇの〔１−（２
−トリフルオルメチルフエニルアミノ）エチリデ
ン〕プロパンジ酸エチルを得、これはそのまま次
の工程に使用する。
【表】 工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２−メチル−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチ
ル ５ｇの〔１−（２−トリフルオルメチルフエニ
ルアミノ）エチリデン〕プロパンジ酸エチルを10
c.c.のフエニルオキシドに導入する。そのようにし
て得られた懸濁液を240℃とする。周囲温度まで
冷却させる。フエニルオキシドを蒸発させ、得ら
れた結晶を20c.c.のイソプロピルエーテルで溶解す
る。過後、165℃で融解する2.9ｇの４−ヒドロ
キシ−２−メチル−８−トリフルオルメチル−３
−キノリンカルボン酸エチルを得る。 工程Ｃ：４−ヒドロキシ−２−メチル−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸 19.4ｇの工程Ｂで製造した生成物を162c.c.の1N
水酸化ナトリウム溶液に懸濁させる。そのように
して得られた懸濁液を５時間還流させ、エーテル
で洗浄し、1N塩酸でPH＝１まで酸性化する。沈
殿を得、これを過し水洗し、乾燥する。かくし
て、260℃で融解する16.6ｇの４−ヒドロキシ−
２−メチル−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボン酸を得る。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−メチル−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸クロ
リド 例３の工程Ｄにおけるように実施して、４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−８−トリフルオルメチル
−３−キノリンカルボン酸クロリドを得、これは
そのまま例４の化合物を製造するのに用いる。 例 ５ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−
キノリンカルボキサミド 例１におけるように実施し、９ｇの４−ヒドロ
キシ−３−キノリンカルボン酸クロリドと4.35ｇ
の２−アミノチアゾールより出発して、349〜350
℃で融解する4.3ｇの４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミドを得
る。 出発物質の４−ヒドロキシ−３−キノリンカル
ボン酸クロリドは次のように得られる。 8.2ｇの４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボ
ン酸を160c.c.のベンゼンに導入する。得られた懸
濁液に3.8c.c.の塩化チオニルを加える。得られた
懸濁液を１時間環流させる。 冷却後、沈殿を得、これを真空過し、少量の
無水ベンゼンでペースト状となし、乾燥する。か
くして、260℃以上で融解する９ｇの４−ヒドロ
キシ−３−キノリンカルボン酸クロリドを得、こ
れはそのまま例５の化合物の製造するのに用い
る。 例 ６ ２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド 11ｇの２−エチル−４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸、3.85
ｇの２−アミノチアゾール及び7.94ｇのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを110c.c.のジメチルホル
ムアミド中に不活性ガス雰囲気下にかきまぜなが
ら導入する。 この反応混合物を72時間かきまぜ続け、過
し、液からジメチルホルムアミドを蒸発させ、
その残留物を100c.c.の５％重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄する。過し、PH６まで水洗し、11.9ｇの
粗生成物を得る。得られた粗生成物をクロマトグ
ラフイーで精製し、９：１塩化メチレン−酢酸エ
チル混合物で溶離する。Rfが0.18に近い画分を回
収し、乾固させ、7.6ｇの生成物を得て酢酸より
再結晶する。 最終的に、6.5ｇの２−エチル−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボキサミドを無色結晶の
形で得る。MP＝240℃。
【表】 出発物質の２−エチル−４−ヒドロキシ−８−
トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸は
次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕プロパンアミド 480c.c.のアセトンに48.3ｇのｏ−トリフルオル
メチルアニリンと36.42ｇのトリエチルアミンを
導入する。温度を20〜30℃の間に保ちながら33.3
ｇの塩化プロピオニルを30分間で添加する。12時
間接触させ、過し、液を回収し、アセトンを
蒸発させ、得られた残留物を500c.c.の酢酸エチル
に溶解する。10％炭酸カリウム溶液で洗浄し、次
いでPH６まで水洗し、1N塩酸で洗浄し、再びPH
６まで水洗する。硫酸マグネシウムで脱水し、活
性炭で処理し、蒸発させ、65ｇの粗生成物を回収
し、冷却した「エツセンスＧ（essence Ｇ）」で
洗浄することにより精製する。43ｇのＮ−〔２−
（トリフルオルメチル）フエニル〕プロパンアミ
ドを得る。MP＝86℃。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕プロパンイミドイルクロリド 19ｇの五塩化りんを25c.c.のトルエンに懸濁さ
せ、次いで18ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチ
ル）フエニル〕プロパンアミドを150c.c.のトルエ
ンに溶解してなる溶液を約15分間にわたり加え
る。 ガスの放出後に１時間30分還流させ、次いでト
ルエンを真空下に蒸発させる。19ｇのＮ−〔２−
（トリフルオルメチル）フエニル〕プロパンイミ
ドイルクロリド（黄色油状物）を得、これはその
まま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−１−プロピリデン〕プロパ
ンジ酸エチル (a) マロン酸エチルのエトキシマグネシウム化合
物 3.64ｇのマグネシウムを3.4c.c.の無水エタノ
ールと0.34c.c.の四塩化炭素に導入し、数分間接
触させておき、88.5ｇの無水エーテルを約20分
間で加える。次いで24ｇのマロン酸エチルを
13.6c.c.の無水エタノールと17c.c.の無水エーテル
に溶解してなるものを約15分間で加える。還流
を１時間続ける。次いでエーテルを蒸発させる
とともに40c.c.の乾燥トルエンで徐々に置換す
る。エーテルが蒸発したならば20c.c.のトルエン
を加え、トルエン−エタノール共沸混合物（68
％のエタノールでBP76〜77℃）を留去する。
純粋なトルエンが留出したら凝縮器を再装備
し、周囲温度で戻し、マロン酸エチルのエトキ
シマグネシウム化合物（Org.Synt.708）を
得、これは直接用いる。 (b) 縮合 上で得られたマロン酸エチルのエトキシマグ
ネシウム化合物に、35.35ｇのＮ−〔２−（トリ
フルオルメチル）フエニル〕プロパンイミドイ
ルクロリド（工程Ｂで得た）を30c.c.の乾燥トル
エンに溶解してなる溶液を周囲温度で約30分間
にわたり注入する。 周囲温度で30分間保ち、150c.c.の2N塩酸と
150ｇの氷との混合物に注ぐ。エーテルで抽出
し、５％重炭酸ナトリウム溶液で浄し、次いで
PH６まで水洗する。硫酸マグネシウムで脱水
し、活性炭で処理し、蒸発させる。53ｇの２−
〔１−〔２−（トリフルオルメチル）フエニルア
ミノ〕−１−プロピリデン〕プロパンジ酸エチ
ル（黄色油状物）を得、これはそのまま次の工
程に用いる。 工程Ｄ：２−エチル−４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチ
ル 53ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−１−プロピリデン〕プロパン
ジ酸エチルを50c.c.のフエニルオキシド中に懸濁さ
せ、240℃の浴で30分加熱する。エタノールを留
去する。次いでフエニルオキシドを蒸発させ、そ
の残留物を100c.c.のイソプロピルエーテルで洗浄
する。過し、10c.c.のイソプロピルエーテルで２
回洗浄した後、19ｇの２−エチル−４−ヒドロキ
シ−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカル
ボン酸エチル（MP＝129℃）を得、これはそのま
ま次の工程に用いる。 工程Ｅ：２−エチル−４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸 ５ｇの２−エチル−４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチル
を25c.c.の36゜Be′水酸化ナトリウム溶液と50c.c.の
エタノールに溶解させる。 ３時間30分還流させ、冷却し、エタノールを蒸
発させる。100c.c.の氷水を加え、塩化メチレンで
洗浄し、次いで温度を15℃以下に保ちながら2N
塩酸を加えてゆつくりと酸性化する。不溶物を
別し、PH６まで水洗し、4.4ｇの２−エチル−４
−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−３−キ
ノリンカルボン酸（MP＝174℃）を得、これはそ
のまま例６の化合物の製造に用いる。 例 ７ ４−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル）エチル〕
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボキサミド 6.3ｇの４−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エ
チル−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸、2.1ｇの２−アミノチアゾール及び
4.74ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを130
c.c.のジメチルホルムアミドに不活性ガス下にかき
まぜながら導入する。 その反応混合物を72時間かきまぜ続け、過
し、液からジメチルホルムアミドを蒸発させ、
その残留物を５％重炭酸ナトリウム溶液で溶解す
る。過し、PH６まで水洗し、８ｇの粗生成物を
得る。得られた粗生成物をクロマトグラフイーし
て精製し、９：１塩化メチレン−酢酸エチル混合
物で溶離する。Rfが0.25附近の画分を回収し、乾
固させ、６ｇの生成物を得、これをアセトンで再
結晶する。最終的に4.2ｇの４−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチル）エチル〕−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボキサミドを無色結晶の形で得る。MP＝213
℃。
【表】 出発物質の４−ヒドロキシ−２−（１−メチ
ル）エチル−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボン酸は次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕−２−メチルプロパンアミド 470c.c.のアセトンに46.7ｇのｏ−トリフルオル
メチルアニリンと32.6ｇのトリエチルアミンを導
入する。温度を約15℃に保ちながら34.5ｇの塩化
イソブチリルを15分間で加える。15℃でさらに30
分間保ち、次いで周囲温度に戻す。12時間接触し
続け、過し、液を回収し、アセトンを蒸発さ
せ、得られた残留物を700c.c.の酢酸エチルに溶解
する。10％炭酸カリウム溶液で洗浄し、次いでPH
６まで水洗し、1N塩酸で洗浄し、次いで再びPH
６まで水洗する。 硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭で処理し、
蒸発させ、68ｇの粗生成物を回収し、ヘキサンで
洗浄して精製する。60ｇのＮ−〔２−（トリフルオ
ルメチル）フエニル〕−２−メチルプロパンアミ
ド（MP＝114℃）を得、これはそのまま次の工程
に用いる。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕−２−メチルプロパンイミドイルクロリド 11.45ｇの五塩化りんを25c.c.のトルエンに懸濁
させ、次いで11.56ｇのＮ−〔２−（トリフルオル
メチル）フエニル〕−２−メチルプロパンアミド
を200c.c.のトルエンに溶解してなる溶液を約15分
間で加える。 ガスの放出が終つてから１時間30分還流させ、
次いでトルエンを真空下に蒸発させる。 12.4ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエ
ニル〕−２−メチルプロパンイミドイルクロリド
（黄色油状物）を回収し、これはそのまま次の工
程に用いる。 工程Ｃ：２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−２−メチル−１−プロピリ
デン〕プロパンジ酸エチル (a) マロン酸エチルのエトキシマグネシウム化合
物 例６の工程Ｃの(a)におけるように実施する
が、ただし1.34ｇのマグネシウムと8.8ｇのマ
ロン酸エチルより出発して、マロン酸エチルの
エトキシマグネシウム化合物を製造する。 (b) 縮合 上で得られたマロン酸エチルのエトキシマグ
ネシウム化合物に、12.4ｇのＮ−〔２−（トリフ
ルオルメチル）フエニル〕−２−メチルプロパ
ンイミドイルクロリド（工程Ｂで得た）を10c.c.
の乾燥トルエンに溶解してなる溶液を周囲温度
で約30分間にわたつて加える。 周囲温度で45分保ち、50c.c.の2N塩酸と50ｇ
の氷との混合物中に注ぐ。エーテルで抽出し、
５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いでPH
６まで水洗する。 硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭で処理
し、蒸発させる。18ｇの２−〔１−〔２−（トリ
フルオルメチル）フエニルアミノ〕−２−メチ
ル−１−プロピリデン〕プロパンジ酸エチル
（黄色油状物）を得、これはそのまま次の工程
に用いる。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エ
チル−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボ酸エチル 16ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−２−メチル−１−プロピリデ
ン〕プロパンジ酸エチルを16c.c.のフエニルオキシ
ド中に溶解し、240℃の浴で15分間加熱する。エ
タノールを留去する。フエニルオキシドを蒸発さ
せ、褐色油状物を得、これは別に精製することな
く次の工程に用いる。 工程Ｅ：４−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エ
チル−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボン酸 14ｇの４−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エ
チル−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを75c.c.の36゜Be′水酸化ナトリウ
ム溶液と150c.c.のエタノール中に溶解させる。 ６時間還流させ、次いで冷却し、次いでエタノ
ールを蒸発させる。 150c.c.の氷冷水を加え、塩化メチレンで洗浄
し、次いで温度を15℃以下に保ちながら2N塩酸
を加えてゆつくりと酸性化する。不溶物を別
し、PH６まで水洗し、6.9ｇの４−ヒドロキシ−
２−（１−メチル）エチル−８−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボン酸（MP＝204℃）を
得、これはそのまま例７の化合物を製造するのに
用いる。 例 ８ ４−ヒドロキシ−２−プロピル−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キ
ノリンカルボキサミド 例６におけるように実施するが、ただしジメチ
ルホルムアミド中でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に6.3ｇの４−ヒドロキシ−２−プ
ロピル−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボン酸と2.1ｇの２−アミノチアゾールより
出発して、2.5ｇの４−ヒドロキシ−２−プロピ
ル−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボキサミドを無色結晶の
形で得る。MP＝222℃（酢酸より再結晶化後）
【表】 出発物質の２−プロピル−４−ヒドロキシ−８
−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸
は次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ブタンアミド 例６の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し32.2ｇのｏ−トリフルオルメチルアニリンと
23.44ｇの塩化ブチリルより出発して、24.4ｇの
Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニル〕ブタ
ンアミド（MP＝76℃）を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ブタンイミドイルクロリド 例６の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し23.1ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエ
ニル〕ブタンアミドと22.9ｇの五塩化りんより出
発して、24.8ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチ
ル）フエニル〕ブタンイミドイルクロリド（油状
物）を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−１−ブチリデン〕プロパン
ジ酸エチル 例６の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し24.8ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエ
ニル〕ブタンイミドイルクロリドとマロン酸エチ
ルのエトキシマグネシウム誘導体より出発して、
37ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）フ
エニルアミノ〕−１−ブチリデン〕プロパンジ酸
エチル（油状物）を得、これはそのまま次の工程
に用いる。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−プロピル−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エ
チル 例６の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し37ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−１−ブチリデン〕プロパンジ
酸エチルより出発して、15.6ｇの４−ヒドロキシ
−２−プロピル−８−トリフルオルメチル−３−
キノリンカルボン酸エチル（ヘキサンから再結晶
後MP＝98℃）を得、これはそのまま次の工程に
用いる。 工程Ｅ：４−ヒドロキシ−２−プロピル−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸 例６の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し13.5ｇの４−ヒドロキシ−２−プロピル−８−
トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エ
チルより出発して、12.3ｇの４−ヒドロキシ−２
−プロピル−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボン酸（イソプロパノールより再結晶し
た後MP＝148℃）を得、これはそのまま例８の化
合物の製造に用いる。 例 ９ ２−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミド 例６におけるように実施するが、ただしジメチ
ルホルムアミド中でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に6.8ｇの２−ブチル−４−ヒドロ
キシ−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸と2.17ｇの２−アミノチアゾールより出
発して、粗生成物を得、これを1N水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、塩酸を加えて再沈殿させ
る。最終的に4.15ｇの２−ブチル−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（チアゾリル）−８−トリフルオル−３−
キノリンカルボキサミドを無色結晶の形で回収す
る（イソプロパノールから再結晶化後MP＝181
℃）。
【表】 出発物質の２−ブチル−４−ヒドロキシ−８−
トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸は
次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ペンタンアミド 例６の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し32.22ｇのｏ−トリフルオルメチルアニリンと
26.52ｇの塩化バレリルより出発して、20.63ｇの
Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニル〕ペン
タンアミド（MP＝63℃）を得、これはそのまま
次の工程に用いる。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ペンタンイミドイルクロリド 例６の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し20ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ペンタンアミドと19ｇの五塩化りんより出発
して、22.05ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチ
ル）フエニル〕ペンタンイミドイルクロリド（油
状物）を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−１−ペンチリデン〕プロパ
ンジ酸エチル 例６の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し22.05ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フ
エニル〕ペンタンイミドイルクロリドとマロン酸
エチルのエトキシマグネシウム誘導体（14.62ｇ
のマロン酸エチルより出発して製造）とから出発
して、31.68ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメ
チル）フエニルアミノ〕−１−ペンチリデン〕プ
ロパンジ酸エチル（油状物）を得、これはそのま
ま次の工程に用いる。 工程Ｄ：２−ブチル−４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチ
ル 例６の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し30.7ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチ
ル）フエニルアミノ〕−１−ペンチリデン〕プロ
パンジ酸エチルより出発して、10ｇの２−ブチル
−４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−３
−キノリンカルボン酸エチル（MP＝68〜69℃）
を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｅ：２−ブチル−４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメチル−３−キノリンカルボン酸 例６の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し9.9ｇの２−ブチル−４−ヒドロキシ−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチ
ルより出発して、7.42ｇの２−ブチル−４−ヒド
ロキシ−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボン酸（イソプロパノールから再結晶後MP
＝140〜141℃）を得、これはそのまま例９の化合
物の製造に用いる。 例 10 ４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチル）プロピ
ル〕−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボキサミド 例６におけるように実施するが、ただしジメチ
ルホルムアミド中でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に10.02ｇの４−ヒドロキシ−２−
〔（２−メチル）プロピル〕−８−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボン酸と3.2ｇの２−ア
ミノチアゾールより出発して、4.03ｇの４−ヒド
ロキシ−２−〔（２−メチル）プロピル〕−Ｎ−（２
−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−
キノリンカルボキサミドを無色結晶の形で得る
（イソプロパノールより再結晶化後MP＝170〜171
℃）。 出発物質の４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチ
ル）プロピル〕−８−トリフルオルメチル−３−
キノリンカルボン酸は次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕−３−メチルブタンアミド 例６の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し40.28ｇの０−トリフルオルメチルアニリンと
33.16ｇの塩化イソバレリルより出発して、45.85
ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニル〕
−３−メチルブタンアミド（MP＝99〜100℃）を
得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−トリフルオルメチル）フエニ
ル〕−３−メチルブタンイミドイルクロリド 例６の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し45ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕−３−メチルブタンアミドと42.02ｇの五塩化
りんより出発して、47.95ｇのＮ−〔２−（トリフ
ルオルメチル）フエニル〕−３−メチルブタンイ
ミドイルクロリド（油状物）を得、これはそのま
ま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２−〔１−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニルアミノ〕−３−メチル−１−ブチリデ
ン〕プロパンジ酸エチル 例６の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し47.95ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フ
エニル〕−３−メチルブタンイミドイルクロリド
とマロン酸エチルのエトキシマグネシウム誘導体
（31.89ｇのマロン酸エチルより製造）より出発し
て、72.45ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチ
ル）フエニルアミノ〕−３−メチル−１−ブチリ
デン〕プロパンジ酸エチル（油状物）を得、これ
はそのまま次の工程に用いる。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチルプロ
ピル〕−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボン酸エチル 例６の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し72.45ｇの２−〔１−〔２−（トリフルオルメチ
ル）フエニルアミノ〕−３−メチル−１−ブチリ
デン〕プロパンジ酸エチルより出発して、44.7ｇ
の４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチル）プロピ
ル〕−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（MP＝100℃）を得、これはその
まま次の工程に用いる。 工程Ｅ：４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチル）プ
ロピル〕−８−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボン酸 例６の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し20.14ｇの４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチ
ル）プロピル〕−８−トリフルオルメチル−３−
キノリンカルボン酸エチルより出発して、17.15
ｇの４−ヒドロキシ−２−〔（２−メチル）プロピ
ル〕−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸（MP＝200℃）を得、これはそのまま例
10の化合物の製造に用いる。 例 11 ２・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボキサミド 6.02ｇの２・４−ジヒドロキシ−８−トリフル
オルメチル−３−キノリンカルボン酸エチル、
200c.c.のキシレン及び２ｇの２−アミノチアゾー
ルの混合物を20ｇのシリポライトNK20の存在下
に２時間還流させる。 酢酸より再結晶した後、5.54ｇの２・４−ジヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフル
オルメチル−３−キノリンカルボキサミドを無色
結晶の形で得る。MP＝260℃。
【表】 出発物質の２・４−ジヒドロキシ−８−トリフ
ルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチルは
次の方法で得られる。 工程Ａ：２−アミノ−３−（トリフルオルメチ
ル）安息香酸メチル 24.62ｇの２−アミノ−３−（トリフルオルメチ
ル）安息香酸を200c.c.の無水メタノールに入れ
る。環流しながら22時間塩酸ガスを吹きこむ。蒸
発させ、エーテルで洗浄し、水洗し、次いで10％
炭酸カリウム溶液で洗浄し、再び中性となるまで
水洗する。エーテル性画分を蒸発させ、20.64ｇ
の２−アミノ−３−（トリフルオルメチル）安息
香酸メチルを油状物の形（BP／0.3mm＝56〜58
℃）で得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｂ：２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ
ノイルアミノ）−３−トリフルオルメチル安息
香酸メチル 24.4ｇの２−アミノ−３−（トリフルオルメチ
ル）安息香酸メチルと18.36ｇのマレチルクロリ
ドを66c.c.の無水ベンゼンに入れる。１時間還流さ
せ、水洗し、次いで10％炭酸カリウム溶液で洗浄
し、再び中性まで水洗する。 蒸発させ、35.75ｇの２−（３−エトキシ−３−
オキソプロパノイルアミノ）−３−トリフルオル
メチル安息香酸メチル（MP＝87℃）を得、これ
はそのまま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２・４−ジヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸エチル 35.66ｇの２−（３−エトキシ−３−オキソプロ
パノイルアミノ）−３−トリフルオルメチル安息
香酸メチルを800c.c.の無水エーテルにナトリウム
エチラート（2.69ｇのナトリウムと54c.c.のエタノ
ールより調製）の存在下に加える。得られた生成
物を真空過し、水に再溶解し、20％塩酸を加え
てPH１とする。 30.56ｇの２・４−ジヒドロキシ−８−トリフ
ルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エチル
（MP＝190℃）を回収する。これはそのまま例11
の化合物の製造に用いる。 例 12 ４−ヒドロキシ−２−フエニル−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キ
ノリンカルボキサミド 例６におけるように実施するが、ただし60c.c.の
ジメチルホルムアミド中で6.12ｇのジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下に8.9ｇの４−ヒド
ロキシ−２−フエニル−８−トリフルオルメチル
−３−キノリンカルボン酸と2.70ｇの２−アミノ
チアゾールより出発して粗生成物を得、これを
2N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、塩酸を加え
て再沈殿させる。 最終的に4.42ｇの４−ヒドロキシ−２−フエニ
ル−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボキサミドを無色結晶の
形で得る。MP＝酢酸から再結晶化後238℃。
【表】 出発物質の４−ヒドロキシ−２−フエニル−８
−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸
は次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ベンズアミド 例６の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し25.3ｇのトリエチルアミンと400c.c.のアセトン
の存在下に40.28ｇの０−トリフルオルメチルア
ニリンと35.14ｇの塩化ベンゾイルより出発し
て、41.45ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニル〕ベンズアミド（MP＝146℃）を得、こ
れはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド 例６の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し26.52ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フ
エニル〕ベンズアミドと22.9ｇの五塩化りんを用
い、160c.c.の乾燥トルエン中に懸濁させ、28.8ｇ
のＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニル〕ベ
ンゼンカルボキシイミドイルクロリド（油状物）
を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２−〔フエニル−〔２−（トリフルオルメ
チル）フエニルアミノ〕メチレン〕プロパンジ
酸エチル 例６の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し28.6ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエ
ニル〕ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドと
マロン酸エチルのエトキシマグネシウム誘導体
（2.68ｇのマグネシウムと17.6ｇのマロン酸エチ
ルより製造）より出発して、32.6ｇの２−〔フエ
ニル−〔２−（トリフルオルメチル）フエニルアミ
ノ〕メチレン〕プロパンジ酸エチル（MP＝84
℃）を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−フエニル−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸エ
チル 例６の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し31.56ｇの２−〔フエニル〔２−（トリフルオル
メチル）フエニルアミノ〕メチレン〕プロパンジ
酸エチルと32c.c.のフエニルオキシドより出発し
て、23.56ｇの４−ヒドロキシ−２−フエニル−
８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン
酸エチル（MP＝114℃）を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程Ｅ：４−ヒドロキシ−２−フエニル−８−ト
リフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸 例６の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し12.64ｇの４−ヒドロキシ−２−フエニル−８
−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸
エチル、35c.c.の36゜Be′水酸化ナトリウム溶液及
び70c.c.の95゜エタノールより出発し、５時間30分
還流させて、9.06ｇの４−ヒドロキシ−２−フエ
ニル−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカ
ルボン酸（MP＝204℃）を得る。これはそのまま
例12の化合物の製造に用いる。 例 13 ４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−
３−キノリンカルボキサミド 例６におけるように実施するが、ただし125c.c.
のジメチルホルムアミド中で5.59ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下に8.6ｇの４−ヒ
ドロキシ−２−フエニルメチル−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸と2.47ｇの２
−アミノチアゾールより出発して、粗生成物を
得、これを1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解
し、塩酸を加えて再沈殿させる。 最終的に2.76ｇの４−ヒドロ−２−フエニルメ
チル−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオル
メチル−３−キノリンカルボキサミドを淡褐色結
晶（MP＝256℃）の形で得る。
【表】 出発物質の４−ヒドロキシ−２−フエニルメチ
ル−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカル
ボン酸は次の方法で得られる。 工程Ａ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ベンゼンアセトアミド 例６の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し400c.c.のベンゼン中で27.83ｇのトリエチルアミ
ンの存在下に40.28ｇの０−トリフルオルメチル
アニリンと42.5ｇの塩化フエニルアセチルを用い
て、29.85ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）
フエニル〕ベンゼンアセトアミド（MP＝ヘキサ
ンより再結晶化後104℃）を得、これはそのまま
次の工程に用いる。 工程Ｂ：Ｎ−〔２−（トリフルオルメチル）フエニ
ル〕ベンゼンエタンイミドイルクロリド 例６の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し27.92ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フ
エニル〕ベンゼンアセトアミドと22.9ｇの五塩化
りんを用い、170c.c.の乾燥トルエンに懸濁させ
て、最終的に30.4ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメ
チル）フエニル〕ベンゼンエタンイミドイルクロ
リドを得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｃ：２−〔２−フエニル−１−〔２−（トリフ
ルオルメチル）フエニルアミノ〕−１−エチリ
デン〕プロパンジ酸エチル 例６の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し30.4ｇのＮ−〔２−（トリフルオルメチル）フエ
ニル〕ベンゼンエタンイミドイルクロリドとマロ
ン酸エチルのエトキシマグネシウム誘導体（2.68
ｇのマグネシウムと17.6ｇのマロン酸エチルより
製造）より出発して、44.56ｇの２−〔２−フエニ
ル−１−〔２−（トリフルオルメチル）フエニルア
ミノ〕−１−エチリデン〕プロパンジ酸エチルを
得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル−
８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボ
ン酸エチル 例６の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し44.5ｇの２−〔２−フエニル−１−〔２−（トリ
フルオルメチル）フエニルアミノ〕−１−エチリ
デン〕プロパンジ酸エチルと45c.c.のフエニルオキ
シドより出発し、クロマトグラフイーした後、
12.7ｇの４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル−
８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン
酸エチル（MP＝エタノールから再結晶化後99
℃）を得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｅ：４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル−
８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボ
ン酸 例６の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し9.4ｇの４−ヒドロキシ−２−フエニルメチル
−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボ
ン酸エチル、25.2c.c.の36゜Be′水酸化ナトリウム
溶液及び51c.c.の95゜エタノールより出発し、６時
間還流させて、7.3ｇの４−ヒドロキシ−２−フ
エニルメチル−８−トリフルオルメチル−３−キ
ノリンカルボン酸（MP＝252℃）を得、これはそ
のまま例13の化合物の製造に用いる。 例 14 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−６−
トリフルオルメチル−３−キノリンカルボキサ
ミド 2.2ｇの４−ヒドロキシ−６−トリフルオルメ
チル−３−キノリンカルボン酸クロリドと0.82ｇ
の２−アミノチアゾールより出発して例１におけ
るように実施することにより、340℃よりも高い
融点を持つ1.7ｇの４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−６−トリフルオルメチル−３−キノ
リンカルボキサミドを得た。
【表】 例 15 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−
メトキシ−３−キノリンカルボキサミド 2.26ｇの４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−
キノリンカルボン酸クロリドと0.95ｇの２−アミ
ノチアゾールより出発して例１におけるように実
施することにより、355℃の融点を持つ2.08ｇの
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−メ
トキシ−３−キノリンカルボキサミドを得た。
【表】 例 16 ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−６−
クロル−３−キノリンカルボキサミド 3.4ｇの６−クロル−３−キノリンカルボン酸
クロリドと1.4ｇの２−アミノチアゾールより出
発して例１におけるように実施することにより、
340℃より高い融点を持つ2.38ｇの４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−６−クロル−３−キ
ノリンカルボキサミドを得た。
【表】 製剤例 １ 下記の処方に相当する錠剤組成物を作つた。 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボキサミド ………50mg 補助剤 …１個350mgまでの錠剤とするに充分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム） 製剤例 ２ 下記の処方に相当する錠剤を作つた。 ２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリン
カルボキサミド ………50mg 補助剤 …１個350mgまでの錠剤とするに充分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム） 製剤例 ３ 下記の処方に相当する錠剤を作つた。 ４−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル）エチル〕−
Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオルメチル
−３−キノリンカルボキサミド ………50mg 補助剤 …１個350mgまでの錠剤とするに充分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム） 製剤例 ４ 下記の処方に相当する錠剤を作つた。 ４−ヒドロキシ−２−フエニル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミド ………50mg 補助剤 …１個350mgまでの錠剤とするに充分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム） 例１、２、３、４、６、７及び８の化合物（そ
れぞれ化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ）
の薬理学的研究 鎮痛活性の研究 この試験は、R.Koster氏他の試験〔Fed.Proc.
、Vol.18（1959）、P.412〕によつた。この試験で
は、マウスへの酢酸の腹腔内の注射は、６時間以
上も持続する反復性の緊張及び捻転運動を起させ
る。鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えられるこ
の症状を防止し又は軽減する。 １％酢酸水溶液を用い、そして前記症状を開始
させる用量はこれらの条件下では0.01c.c.／ｇ、即
ち100mg／Kgの酢酸である。 試験開始の１日前からマウスを断食させ、そし
て酢酸の注射の30分前に被検化合物を経口投与し
た。酢酸の注射の直後から15分の観察期間におけ
る各マウスの緊張運動を観察し、計数した。結果
は、DA50、即ち対照例動物と比較して緊張運動
の回数を50％だけ減少させる薬用量として表わさ
れ、下記の通りである。
【表】 得られた結果は、被検化合物、特に例６の化合
物が大きな鎮痛活性を持つていることを示してい
る。 本発明の化合物の急性毒性の研究 各化合物をマウスに経口投与した後の致死量の
LD0を評価した。 ８日間にわたつて何ら死亡させない最大薬量を
LD0とする。 下記の結果が得られた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式Ａ （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
    原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
    〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
    〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
    ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
    ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
    し、R5は水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基、フエニル基又
    はベンジル基を表わす。ただし、７又は８位置に
    あるR1がハロゲン原子又はトリフルオルメチル
    基を表わし且つR5が水素原子を表わす場合には
    R3はチアゾリル基を表わさない） の３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体並びに
    R3がイミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾ
    リル基を表わす式Ａの化合物の酸との付加塩。 ２ 次式 （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
    原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
    〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
    〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
    ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
    ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
    し、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は１〜４
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。た
    だし、７又は８位置にあるR1がハロゲン原子又
    はトリフルオルメチル基を表わし且つR4が水素
    原子を表わす場合にはR3はチアゾリル基を表わ
    さない） の３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体並びに
    R3がイミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾ
    リル基を表わす式の化合物の酸との付加塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1が６、７又は８位置にある特許請求の範
    囲第２項記載の式の化合物。 ４ R2が水素原子を表わす特許請求の範囲第２
    又は３項記載の式の化合物。 ５ R4が水素原子を表わす特許請求の範囲第
    ２、３又は４項記載の式の化合物。 ６ R4がメチル基を表わす特許請求の範囲第
    ２、３又は４項記載の式の化合物。 ７ R1が８位置にあるトリフルオルメチル基を
    表わす特許請求の範囲第２〜６項のいずれかに記
    載の式の化合物。 ８ R1が６位置にある３〜５個の炭素原子を含
    有する分枝鎖アルキル基を表わす特許請求の範囲
    第２〜６項のいずれかに記載の式の化合物。 ９ R1がイソプロピル基を表わす特許請求の範
    囲第８項記載の式の化合物。 １０ R1が水素原子を表わす特許請求の範囲第
    ２〜６項のいずれかに記載の式の化合物。 １１ R3が４・５−ジヒドロチアゾリル基を表
    わす特許請求の範囲第２〜１０項のいずれかに記
    載の式の化合物及びその酸との付加塩。 １２ R3がイミダゾリル基を表わす特許請求の
    範囲第２〜１０項のいずれかに記載の式の化合
    物及びその酸との付加塩。 １３ R1、R2及びR5は既に示した意味を有し、
    R3がチアゾリル基を表わす特許請求の範囲第１
    項記載の式Ａの化合物。 １４ R1が８位置にあるトリフルオルメチル基
    を表わし、R2が水素原子を表わし、R3が２−チ
    アゾリル基を表わし、R5が既に示した意味を有
    する特許請求の範囲第１項記載の式Ａの化合
    物。 １５ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−
    チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キ
    ノリンカルボキサミドである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １６ ２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
    チアゾリル）−８−トリフルオルメチル−３−キ
    ノリンカルボキサミドである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １７ ４−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル）エチ
    ル〕−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオル
    メチル−３−キノリンカルボキサミドである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ 次式Ａ （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
    原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
    〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
    〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
    ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
    ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
    し、R5は水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基、フエニル基又
    はベンジル基を表わす。ただし、７又は８位置に
    あるR1がハロゲン原子又はトリフルオルメチル
    基を表わし且つR5が水素原子を表わす場合には
    R3はチアゾリル基を表わさない） の３−キノリンカルボン酸の誘導体並びにR3が
    イミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾリル基
    を表わす式Ａの化合物の酸との付加塩を製造す
    るにあたり、次式ａ （ここでR1及びR5は前記と同じ意味を有するの酸
    又はこの酸の官能性誘導体に次式 （ここでR2及びR3は前記と同じ意味を有する） の誘導体を作用させて式Ａの化合物を得、要す
    ればR3がイミダゾリル又は４・５−ジヒドロチ
    アゾリル基を表わす式Ａの化合物に酸を作用さ
    せてその塩を形成させることを特徴とする式Ａ
    の３−キノリンカルボン酸の誘導体並びにR3が
    イミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾリル基
    を表わす式Ａの化合物の酸との付加塩の製造
    法。 １９ 式ａの酸又はこの酸の官能性誘導体が次
    式 （ここで、R1は前記と同じ意味を有し、R4は水素
    原子、ヒドロキシル基又は１〜４個の炭素原子を
    含有するアルキル基を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体であり、そして次
    式 （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
    原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
    〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
    〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
    ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
    ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
    し、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は１〜４
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。た
    だし、７又は８位置にあるR1がハロゲン原子又
    はトリフルオルメチル基を表わし且つR4が水素
    原子を表わす場合にはR3はチアゾリル基を表わ
    さない） の３−キノリンカルボン酸の誘導体並びにR3が
    イミダゾリル又は４・５−ジヒドロチアゾリル基
    を表わす式の化合物の酸との付加塩を得ること
    を特徴とする特許請求の範囲第１８項記載の製造
    法。 ２０ 式ａの酸と式の誘導体との反応をジメ
    チルホルムアミド中でジシクロヘキシルカルボジ
    イミドの存在下に行なうことを特徴とする特許請
    求の範囲第１８項記載の方法。 ２１ 式ａの酸の官能性誘導体がエステルより
    なることを特徴とする特許請求の範囲第１８項記
    載の方法。 ２２ 式の酸の官能性誘導体が酸クロリドであ
    る特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２３ 次式Ａ （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
    原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
    〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
    〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
    ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
    ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
    し、R5は水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個
    の炭素原子を含有するアルキル基、フエニル基又
    はベンジル基を表わす。ただし、７又は８位置に
    あるR1がハロゲン原子又はトリフルオルメチル
    基を表わし且つR5が水素原子を表わす場合には
    R3はチアゾリル基を表わさない） の３−キノリンカルボン酸の誘導体の少なくとも
    １種又はR3がイミダゾリル若しくは４・５−ジ
    ヒドロチアゾリル基を表わす式Ａの化合物の製
    薬上許容できる塩の少なくとも１種を活性成分と
    して含有する鎮痛剤。 ２４ 活性成分として次式 （ここでR1は５、６、７又は８位置にあり、水素
    原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、１
    〜４個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、３
    〜５個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基又
    は１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
    表わし、R2は水素原子を表わし、R3はチアゾリ
    ル、４・５−ジヒドロチアゾリル及びイミダゾリ
    ル基よりなる群から選ばれる複素環式基を表わ
    し、R4は水素原子、ヒドロキシル基又は１〜４
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。た
    だし、７又は８位置にあるR1がハロゲン原子又
    はトリフルオルメチル基を表わし且つR4が水素
    原子を表わす場合にはR3はチアゾリル基を表わ
    さない） の３−キノリンカルボン酸の誘導体の少なくとも
    １種又はR3がイミダゾリル若しくは４・５−ジ
    ヒドロチアゾリル基を表わす式の化合物の製薬
    上許容できる塩の少なくとも１種を含有する特許
    請求の範囲第２３項記載の鎮痛剤。
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