JPS623155B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 〔式中、R¹NHは保護されていてもよいアミノ基
を、R²はハロゲン原子、アルコキシ基又はアル
キルチオ基を示す。 COORはエステルされていてもよいカルボキシ
ル基を示す。〕で表わされる新規な７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド〕セフアロスポラン
酸誘導体とその塩およびその製造法に関するもの
である。 本発明者等は、種々検討した結果、式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合
物と式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合
物またはその反応性誘導体とを反応させ、要すれ
ば保護基の除去を行なうと化合物（）またはそ
の塩が得られること、さらに得られた化合物
（）が優れた抗菌力を有していることを見出
し、これに基づいて本発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸誘導体（）またはそ
の塩、 (2) 化合物（）と化合物（）またはその反応
性誘導体とを反応させ、要すれば保護基の除去
を行なうことを特徴とする７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノアセトアミド〕セフアロスポラン酸
誘導体（）またはその塩の製造法に関するも
のである。 前記式（）、（）におけるR¹NHは保護され
ていてもよいアミノ基を示す。したがつてR¹は
水素原子またはアミノ基の保護基を表わすが、ア
ミノ基の保護基としては、アミノ基の保護基とし
て一般に使用される自体公知の保護基をいずれも
用いることができ、たとえばフタロイル、ベンゾ
イル、クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−tert−ブチルベンゾイル、トルオイルな
どのハロゲン、ニトロまたは炭素数１〜４の低級
アルキルで置換されたベンゾイル、ナフトイル、
フエニルアセチル、フエノキシアセチル、ベンゼ
ンスルホニル、ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニルなどの炭素数１〜４の
低級アルキル置換ベンゼンスルホニル等の芳香族
アシル基、カンフアスルホニル、メタンスルホニ
ル、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカ
ノイル、アクリロイル、ピバロイル、ハロゲノア
セチル（例、モノクロロアセチル、モノブロモア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル）等の脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン
酸アシル基、エトキシカルボニル、tert−ブチル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
エステル化されたカルボキシル基等が用いられ
る。また、式（）、（）におけるR²はハロゲ
ン原子（たとえばクロル、ブロムなど）アルコキ
シ基又はアルキルチオ基を示す。アルコキシ基又
はアルキルチオ基におけるアルキル基としてはた
とえばメチル、エチル等のアルキル基（好ましく
はC_1-4）が用いられる。すなわちR²の具体例とし
てはたとえばメトキシ基、エトキシ基、メチルチ
オ基、クロル、ブロム等があげられる。 式（）、（）におけるCOORはエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒとして
は、たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第
三級アミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、１−イン
ダニル、フタリジル、５−インダニル、フエナシ
ル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β
−メチルスルホニルエチル、α−エトキシカルボ
ニルオキシ−α−メチルメチル、メチルチオメチ
ル、トリチル、β・β・β−トリクロルエチル、
トリメチルシリル等が用いられる。 本発明の目的物（）は、化合物（）と化合
物（）またはその反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基の除去を行なうことにより製造さ
れる。この方法において化合物（）の３位−置
換基中のヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、
カルボキシル基などは、公知手段により保護した
後に化合物（）と反応させると好結果が得られ
る場合がある。このような場合には、反応後常法
により保護基を除去する必要がある。このような
保護基としては、たとえばR¹NHで述べたとき保
護基、また一般にヒドロキシ基、チオール基、カ
ルボキシル基の保護基として繁用される保護基な
どが適宜用いられる。また、化合物（）は遊離
のままあるいはその反応性誘導体が化合物（）
の７位アミノ基のアシル化剤として用いられる。
すなわち、化合物（）は、遊離のままあるいは
カルボキシル基のナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム等のアルカリあるいはアルカリ土類金属
塩、トリメチルアミン、ピリジン等の有機アミン
との塩として、あるいはその酸ハライド（例、酸
クロライド、酸ブロマイド）、酸無水物、混合酸
無水物、活性アミド、活性化エステル等の反応性
誘導体としてアシル化反応に供される。活性化エ
ステルとしては、たとえばｐ−ニトロフエニルエ
ステル、２・４−ジニトロフエニルエステル、ペ
ンタクロルフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサ
クシノイミドエステルまたはＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステルなどが用いられる。混合酸無水
物としては炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイ
ソブチルエステルなどの炭酸モノエステルと混合
無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などのハロ
ゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸との
混合無水物が用いられる。化合物（）を遊離酸
または塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤
を用いる。縮合剤としてはたとえばＮ・N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ・
N′−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ・N′−カルボ
ニルイミダゾール、Ｎ・N′−チオニルジイミダ
ゾールのようなアゾライド化合物、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１・２−ジヒドロキ
ノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレンな
どの脱水剤、２−ハロゲノピリジニウム塩（例、
２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２
−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド）な
どが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合反
応は化合物（）の反応性誘導体を経て進行する
と考えられる。反応は一般に適当な溶媒中で行な
われる。このような溶媒としてはクロロホルム、
二塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
アセトン、水などまたはこれらの混合物が繁用さ
れる。化合物（）の使用量は、化合物（）１
モルに対し、通常約１〜数モル程度である。反応
は、一般に−50゜〜40゜の温度で行われる。なお
アシル化反応の後、必要に応じて保護基の除去を
行なうことができる。アミノ基の保護基の除去は
一般には自体公知の方法（たとえば、特開昭50−
52083、ピユアー・アンド・アツプライド・ケミ
ストリー第７巻、335頁（1963年）〔Pure and
Applied Chemistry、７、335（1963）〕に記載の
方法またはこれらに準ずる方法）にしたがつて行
なうことができる。得られる化合物（）は、た
とえばカラムクロマトグラフイ、抽出法、沈殿
法、再結晶法等自体公知の手段によつて単離、精
製される。また、得られた化合物（）を自体公
知の方法により所望の塩、エステル等に変換する
こともできる。 なお、本発明の原料化合物（）は特開昭50−
129590、50−95485、51−110593、51−138697、
51−108087、西ドイツ特許2458746、2537974、
2555858、2606192、米国特許3962227等の特許、
またはJ.A.C.S.、96、4986（1974）、Helv.Chim.
Acta、57、1919（1974）、Helv.Chim.Acta、58、
2437（1975）等の学術雑誌に記載の方法、または
それに準ずる方法で製造される。また、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）誘導体（）はたとえ
ば以下に詳述する数種の方法によつて製造するこ
とができる。 (1) まず式（） 〔式中、Ｘはクロル、ブロムのようなハロゲン
を、R³は水素原子またはメチル基を、R⁴はメ
チル、エチル、プロピルのような炭素数１〜３
の低級アルキル基を示す〕で表わされる４−ハ
ロゲノ−３−オキソ−２−オキシイミノ酪酸誘
導体にチオ尿素を反応させると式（） 〔式中、R³、R⁴は前記と同意義〕で表わされる
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
オキシイミノ酢酸誘導体が得られる。この場合
R³が水素の場合もメチルの場合も、通常それ
ぞれ化合物（）はシン−、アンチー異性体の
混合物として得られる。本反応は通常化合物
（）とチオ尿素とをエタノール、メタノー
ル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で
室温ないしは加温のもとに反応させることによ
つて行なわれる。かくして得られる化合物
（）のシン−およびアンチ−異性体混合物か
ら所望のシン異性体を分離採取するには、化合
物（）そのもの、またはそのハロゲン化水素
酸塩（HBr塩、HCl塩など）、またはその２位
アミノ基に保護基（例、モノクロロアセチル、
ジクロロアセチル）を自体公知の方法で導入し
た誘導体などの結晶性、溶解性の差などを利用
して分別する方法、クロマトグラフイーによる
分離、さらに化合物（）ないしはその２位ア
ミノ基に保護基を導入した化合物のエステル部
を自体公知の方法で加水分解して式（）で表
わされるカルボン酸誘導体に導びく際、シン異
性体とアンチ異性体の加水分解の速度の差を利
用してシン異性体のみを分取する方法などが用
いられる。後者の方法ではアンチ異性体はシン
異性体よりも加水分解速度が大きく、これによ
つてアンチ異性体を選択的に加水分解して除く
ことが可能である。化合物（Ｖ）ないしはその
チアゾール環の２位アミノ置換体のエステル加
水分解反応は通常１〜数当量の水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水
酸化物の存在下氷冷下ないしは室温で水および
水と混ざる有機溶媒たとえばメタノール、エタ
ノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・
Ｎ−ジメチルアセトアミドとの混合物のなかで
行なわれる。なお化合物（）のうちR³が水
素の場合、分取したシン異性体をメチル化反応
に付すことによつてR³がメチルの化合物に変
換し得る。メチル化反応は通常溶媒中氷冷ない
しは室温付近で行なわれ数分から数時間の間で
多くの場合完了する。溶媒としては本反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、たとえば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、クロロホルム、二塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、水などまたはこれらの混合物があげられ
る。メチル化剤としてはヨウ化メチル、臭化メ
チルなどのハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、
ジアゾメタンなどがあげられる。ジアゾメタン
の場合をのぞき炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属の
水酸化物などの塩基の存在下に化合物（）の
R³が水素原子の化合物と、前記のメチル化剤
とを反応させて行なわれる。このようにして得
られる（）式で表わされる化合物のシン異性
体の物理恒数の一部を対応するアンチ異性体の
それと比較するとつぎのTable1のようにな
る。

【表】

【表】 () つぎに化合物（）（シン異性体）を選択
的に製造する方法について述べる。上記のよう
に化合物（）にチオ尿素を作用させて化合物
（）を得る反応では化合物（）のシン−、
アンチ−異性体の混合物を生じるが（多くの場
合アンチ異性体が多い）、この縮合閉環の反応
条件を種々検討した結果所望するシン異性体を
選択的に製造し得る条件を見出した。化合物
（）にチオ尿素を作用させ化合物（）を製
造する反応を前記のような条件で行なうと通常
シン異性体：アンチ異性体が２：98〜50：50の
ような比で生成する。しかし本閉環反応を水お
よび水と混合できる溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピペリドンのような溶媒との混合物中塩基性
物質の存在下に行なうとシン異性体が選択的に
得られる（通常約85：15〜100：０）。塩基性物
質としては低級脂肪族カルボン酸のアルカリま
たはアルカリ土類金属塩、およびpKa9.5以
上、より好ましくはpKa9.8〜12.0の無機ない
しは有機塩基が本反応の目的に用いられる。低
級脂肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バ
リウム、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム、ヘキサン酸カリウムなどの炭素数１〜６
の低級脂肪族カルボン酸塩；無機塩基として
は、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの炭酸のアルカリ金続塩；有機塩基として
は、たとえばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミンなどの炭素数１〜４の
低級アルキルのトリ置換アミン、および、たと
えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリ
ジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペ
ラジンなどのＮ−炭素数１〜２の低級アルキル
置換の５〜６員の環状アミンなどがあげられ
る。また前記Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンを溶媒として用いる場合は上記の塩基
性物質の添加は必ずしも要さない。 () さらに次の方法によつても、化合物（）
（シン異性体）が選択的に製造される。本発明
者らはさらにシン異性体の選択的な製造法を探
索した結果式 〔式中、R¹、R⁴は前記と同意義〕で表わされる
２−アミノチアゾール−４−イルグリオキシル
酸（glyoxyl acid）誘導体にＯ−メチルヒドロ
キシルアミンを反応させることによつて選択的
にメトキシイミノ体のシン異性体が得られるこ
とを知つた。本反応は通常適当な溶媒中PH4.0
〜9.0付近で円滑に実施し得る。溶媒としては
本反応を阻害しない限りいかなるものでもよ
い。たとえばエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノールのような低級アルコール類、
クロロホルム、二塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのよう
なエステル類、アセトン、メチルエチルケトン
のようなケトン類、水などまたはこれらの混合
物があげられる。反応は室温付近で進行するが
要に応じ加温することによつて促進される。 本反応の原料化合物（）は文献未載の新規化
合物であり、たとえばつぎに述べるような反応に
よつて製造できる。すなわち式（） 〔式中、R¹、R⁴は前記と同意義〕で表わされるナ
イトロン化合物を加水分解することによつて化合
物（）が得られる。本加水分解反応は鉱酸によ
つて円滑に起こされ通常溶媒中で行なわれる。鉱
酸としては塩化水素、硫酸、りん酸などがあげら
れる。溶媒としては本反応を阻害しない限りいか
なるものでもよく、たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、水な
どまたはこれらの混合物があげられる。反応は通
常氷冷下ないしは室温で行なえる。原料化合物
（）は文献未記載の新規化合物であり前記一般
式（）のR³が水素のもの、およびそのチアゾ
ール環の２位アミノ基に保護基が導入された化合
物をメチル化することによつて得られる。メチル
化の条件は前記化合物（）のR³が水素の化合
物をメチル化する条件と本質的に同じである。さ
きに記したこのメチル化の条件下では、化合物
（）のシン異性体（R³＝Ｈ）のメチル化によつ
てはほとんどこのナイトロン体（）を与えない
が、化合物（）のアンチ異性体（R³＝Ｈ）の
メチル化によつては優先的にナイトロン体（）
を与える。なお、一般式（）の化合物は、たと
えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー16巻、978頁、1973年〔J.Med.Chem.、16、
978（1973）〕、ヘルベテイカ・キミカ・アクタ、
49巻、26頁、1966年〔Helv.Chim.Acta.49、26
（1966）〕ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイ、60巻、1328頁、1938年〔J.Am.
Chem.Soc.60、1328（1938）、西ドイツ特許出願
公開第2556736号明細書に記載の方法またはこれ
に準ずる方法によつて製造できる。 上記方法で得られる式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合
物またはその反応性誘導体を、化合物（）の場
合と同様にして化合物（）と反応させ、要すれ
ば保護基の除去を行なう式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合
物が得られ、得られる化合物（′）は優れた抗
菌作用を有している。 かくして得られる式（）で表わされるセフア
ロスポリン誘導体は のような２−アミノチアゾール体と２−イミノチ
アゾリン体の互変異性体構造をとると考えられる
が、本明細書においてはチアゾール型で記載し
た。また（）式で表わされる化合物は、遊離の
ままでもよいが一般にセフアロスポリンあるいは
ペニシリンの分野で薬理学的、製剤学的に許容し
うる塩として用いてもよい。たとえば４位−カル
ボキシル基がたとえばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属の無毒性カチオン、アルギニン、オ
ルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ
酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタンなどのポリヒドロキシアルキル
アミン等との塩を形成していてもよく、３位−置
換基および７位−置換基中のアミノ基、イミノ基
がたとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸等の無
機酸、たとえばマレイン酸、修酸等の有機酸等と
の塩を形成していてもよい。またこれらのカルボ
キシル基は、たとえば血中濃度を増加させ、有効
時間を延長させる効果のある生物学的に活性なエ
ステル誘導体であつてもよい。その場合に有効な
エステル基としては、たとえばメトキシメチル、
エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メ
トキシエチル、α−エトキシエチル等の低級アル
コキシメチル、α−低級アルコキシエチル等のα
−低級アルコキシ−α−置換メチル基、メチルチ
オメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオ
メチル等の炭素数１〜３の低級アルキルチオメチ
ル基、またピバロイルオキシメチル、α−アセト
キシブチル等のアシルオキシメチル基、エトキシ
カルボニルオキシ−１−メチルメチルまたはα−
アシルオキシ−α−置換メチル基、インダン−５
−イル基、フタリジル基等が用いられる。これら
の化合物（）の塩、エステルも化合物（）に
包含される。 本発明の化合物（）は、公知セフアロスポリ
ン剤またはペニシリン剤と同様、自体公知の方法
でたとえば注射剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、
錠剤として、非経口または経口的に投与される。
注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば
蒸留水、生理食塩水などが用いられ、また、カプ
セル、粉剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合
は、たとえば自体公知の薬学的に許容される賦形
剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ースなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシ
メチルカルシウム、タルク等）と混合して用いら
れる。すなわち、化合物（）は、エシエリチア
コリ（Escherichia coli）、セラテイア マルセ
ツセンス（Serratia marcescens）、プロテウス
レトゲリイ（Proteus rettgeri）、エンテロバク
ター クロアカエ（Enterobacter cloacae）、シ
トロバクター フレウンデイ（Citrobacter
freundii）などのグラム陰性菌を含む広い範囲の
菌に対してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタ
メースに抵抗性を有する毒性の少い安全な新規化
合物である。化合物（）は、たとえば手術用器
具から、前述の微生物を除去するための消毒剤ま
たは感染症治療剤として用いることができる。化
合物（）中たとえば７−〔２（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウムまたはピバロイルオ
キシメチルエステル、７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メチルチオ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム、７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウムまたはピバ
ロイルオキシメチルエステルを感染症治療剤とし
て用いる場合、前述の微生物に起因するたとえば
腹腔内感染症、呼吸器感染症、尿路感染症等の感
染症に対し、人およびマウス、ラツトを含む哺乳
動物の体重１Kgあたり0.5〜80mg／日、より好ま
しくは１〜20mg／日を１日３〜４回に分割して安
全に投与することができる。 実施例 １ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）277mgを塩化メチレン５mlに懸濁し、ついで
これにトリエチルアミン120mgを加えて溶かす。
これに五塩化リン208mgを加え室温で20分間撹拌
後、ｎ−ヘキサン20mlを加え分離する油状物をデ
カントして分離し、これをテトラヒドロフラン10
mlに溶かして２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの溶液を得る。 一方７−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸230mgをトリエチルアミン242mg
を含む50％水性テトラヒドロフラン10mlに溶か
し、氷冷下撹拌しつつ、これにさきに得た酸クロ
リドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し２時間反
応させる。反応液を水に注加し、ついでこれに
IN−塩酸を加えてPHを2.0に調整したのち酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を水洗後硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち酢酸エチルを留去する。
残留物にエーテルを加えると７−〔２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）の粗
品が結晶状粉末として得られる。200mg。 NMRスペクトル（60MHz、d₆−DMSO中）：
3.60ppm（2H、シングレツト（singlet）、２−
CH₂）、3.75、3.89ppm（6H、２シングレツト
（singlets）、OCH₃×２）、4.33ppm（2H、シン
グレツト（singlet）、ClCH₂CO）、5.13ppm
（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.59ppm（1H、ダブレツ
ト オブ ダブレツト（doublet of
doublet）、７−Ｈ）、7.47ppm（1H、シングレ
ツト（sinhlet）、チアゾール（thiazole）、５−
Ｈ） 本品150mgをＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド３
mlに溶解し、これにチオ尿素50mgを加えて14時間
室温で撹拌する。反応液にエーテルを加えて分離
する油状物の上澄液をデカントして除去し、水に
懸濁しこれに炭酸水素ナトリウムを加えてPHを７
に調整し不溶物を去した液をアンバーライト
（Amberlite）XAD−２のカラムに通して精製し
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末状に得る。95mg。 元素分析値 C₁₄H₁₄N₅O₆S₂Na・2.5H₂O 計算値 Ｃ、34.99；Ｈ、3.99；Ｎ、14.58 実測値 Ｃ、35.18；Ｈ、3.66；Ｎ、14.28 NMRスペクトル（60MHz、D₂O中）：3.60ppm
（2H、クオルテツト（quartet）、２−CH₂）、
3.76（3H、シングレツト（singlet）、３−
OCH₃）、4.01ppm（3H、シングレツト
（singlet）、＝NOCH₃）、5.24ppm（1H、ダブレ
ツト（doublet）、６−Ｈ）、5.66ppm（1H、ダ
ブレツト（doublet）、７−Ｈ）、7.06ppm
（1H、シングレツト（singlet）、チアゾール
（thiazole）、５−Ｈ） 実施例 ２ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）277mgから実施例１と同様にして得られる酸
クロリドのテトラヒドロフラン溶液（５ml）を、
７−アミノ−３−メチルチオ−３−セフエム−４
−カルボン酸245mg、トリエチルアミン220mgを含
む50％水性テトラヒドロフラン７mlに氷冷撹拌下
滴下する。この後２時間撹拌し水に注加し、つい
で1N−塩酸を加えてPHを２に調整し酢酸エチル
で抽出する。水洗、乾燥した有機層を濃縮して７
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−メチルチオ−３−セフエム−４−カルボン酸の
粗品を得る。240mg。 これをＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド１mlに溶
かし、ついでチオ尿素150mgを加えて室温で15時
間撹拌する。反応液をエーテルに注加し、析出し
た沈殿物をとり、これを５％炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶かしアンバーライト（Amberlite）
XAD−２のカラムに通して精製し７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−メチルチオ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体）を白色粉末状に得る。30mg。 NMRスペクトル（60MHz、D₂O中）：2.10ppm
（3H、シングレツト（singlet）、SCH₃）、
3.62ppm（2H、クオルテツト（quartet）、２−
CH₂）、3.95ppm（3H、シングレツト
（singlet）、＝Ｎ−OCH₃）、5.10ppm（1H、ダブ
レツト（doublet）、６−Ｈ）、5.71ppm（1H、
ダブレツト（doublet）、７−Ｈ）、7.10ppm
（1H、シングレツト（singlet）、チアゾール
（thiazole）、５−Ｈ） 実施例 ３ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）277mgから調製した酸クロリドを７−アミノ
−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸
233mgに実施例１、２と同様にし反応させ、以下
同様の処理をして７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウムを白色粉末状に得る。20mg。 NMRスペクトル（60MHz、D₂O中）：3.60ppm
（2H、クオルテツト（quartet）、２−CH₂）、
3.90ppm（3H、シングレツト（singlet）、＝
NOCH₃）、5.20ppm（1H、ダブレツト
（doublet）、６−Ｈ）、5.71ppm（1H、ダブレツ
ト（doublet）、７−Ｈ）、7.04ppm（1H、シン
グレツト（singlet）、チアゾール（thiazole）
５−Ｈ） 実施例 ４ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
（2.5水塩）480mgをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５mlに溶かす。これに氷冷撹拌下ピバリン酸ヨ
ードメチル363mgを加え15分間撹拌し反応させ
る。反応物に酢酸エチル20mlを注加したのち水
洗、ついで３％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。酢
酸エチルを留去して得られるアワ状残留物を少量
の酢酸エチルに溶かし過、液にエーテルを加
えて一夜冷蔵庫内で冷却し析出物を取して７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルを粉末状に得る。200mg。 NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：
1.24ppm（9H、シングレツト（singlet）、ｔ−
C₄H₉）、3.40ppm（2H、シングレツト
（singlet）、２−CH₂）、3.82ppm（3H、シング
レツト（singlet）、３−OCH₃）、4.08ppm
（3H、シングレツト（singlet）、＝NOCH₃）、
5.12ppm（1H、ダブレツト（doublet）、６−
Ｈ）、5.71ppm（1H、ダブレツトオブダブレツ
ト（doublet of doublet）、７−Ｈ）、5.94ppm
（2H、シングレツト（singlet）、−OCH₂O−）、
6.86ppm（1H、シングレツト（singlet）、チア
ゾール（thiazole）５−Ｈ） 実施例 ５ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
（２水塩）439mgをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶かし、氷冷撹拌下これにピバリン酸ヨー
ドメチル363mgを加え15分間撹拌したのち実施例
４と同様にして７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−クロル−３−セフエム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステルを粉末状に得
る。185mg。 NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：
1.22ppm（9H、シングレツト（singlet）、ｔ−
C₄H₉）、3.60ppm（2H、クオルテツト
（quartet）、２−CH₂）、4.10ppm（3H、シング
レツト（singlet）、＝NOCH₃）、5.10ppm
（1H、ダブレツト（doublet）、６−Ｈ）、
5.81ppm（1H、ダブレツトオブダブレツト
（doublet of doublet）、７−Ｈ）、5.94ppm
（2H、シングレツト（singlet）、−OCH₂O−）、
6.84ppm（1H、シングレツト（singlet）、チア
ゾール（thiazole）５−Ｈ） 参考例 １ 水200mlに亜硝酸ナトリウム38ｇ、アセト酢酸
メチル53ｇを加え、氷冷撹拌下これに4N−硫酸
200mlを約１時間に滴下する。この間反応液の温
度を５〜８℃に保つようにする。さらにこの温度
範囲で2.5時間撹拌したのち酢酸エチル各300mlで
２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で２回洗浄す
る。ついで炭酸ナトリウム96.7ｇを水１にとか
した液を３分し先の酢酸エチル層から３−オキシ
−２−ヒドロオキシイミノ酪酸メチルを抽出する
（３回）。水層（１）にメタノール200mlを加え
氷冷し、撹拌下、これに硫酸ジメチル150ｇを10
分間に滴下する。滴下完了後室温で1.5時間撹拌
したのち酢酸エチル各300mlで２回抽出し水洗、
乾燥後酢酸エチルを留去し残留物を氷冷すると固
化する。これを取し、少量の水で洗い３−オキ
シ−２−メトキシイミノ酪酸メチルを白色結晶状
に得る。52.3ｇ。融点64.4℃ 元素分析値 C₆H₉NO₄ 計算値 C45.28；H5.70；N8.80 実測値 C44.93；H5.61；N8.71 NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：
2.40ppm（3H、シングレツト、

【式】 ）、3.86ppm（3H、シングレツト、
COOCH₃）、4.10ppm（3H、シングレツト、＝
NOCH₃） 参考例 ２ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル40
ｇをクロロホルム150mlにとかし、40℃に加温
し、これに臭素40ｇをクロロホルム50mlにとかし
た液を１時間に滴下する。その後室温で１時間撹
拌し反応させる。反応物を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで水で洗浄したのち有機層を乾燥
する。溶液を減圧下留去して４−ブロム−３−オ
キソ−２−メトキシイミノ酪酸メチルを油状物と
して得る。52.1ｇ NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：
3.82ppm（3H、シングレツト、COOCH₃）、
4.09ppm（3H、シングレツト、＝Ｎ−OCH₃）、
4.27ppm（2H、シングレツト、BrCH₂CO） テトラヒドロフラン350mlに４−ブロム−３−
オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル52ｇをと
かし、これに水250mlを加え、ついで酢酸ナトリ
ウム３水塩89.1ｇとチオ尿素33.2ｇを加え室温で
18時間撹拌し反応させる。反応液に５％炭酸水素
ナトリウム水溶液200mlを加え酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧下留去し
て得られる残留物にエーテル200mlを加え析出す
る結晶を取する。２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル
（シン異性体）が結晶状に得られる。24.8ｇ融点
164.9℃ 元素分析値 C₇H₉N₃O₃S 計算値 C39.06；H4.21；N19.52 実測値 C38.78；H4.15；N19.33 NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：
3.84ppm（3H、シングレツト、COOCH₃）、
4.02ppm（3H、シングレツト、＝NOCH₃）、
5.74ppm（2H、ブロードシングレツト、
NH₂）、6.74ppm（1H、シングレツト、チアゾ
ール５−Ｈ） 参考例 ３ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸メチル（シン異性体）21.5ｇ
をＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド90mlにとかし、
氷冷下これにクロロ酢酸クロリド13.6ｇを滴下す
る。氷冷下30分、ついで室温で30分間撹拌したの
ち水500mlを加え、酢酸エチルで２回抽出する。
抽出層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで
水で洗浄したのち乾燥する。溶媒を留去して２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（シン異性
体）が結晶状に得られる。25ｇ融点130.8℃ 元素分析値 C₉H₁₁N₃O₄SCl 計算値 C37.05；H3.45；N14.40 実測値 C37.30；H3.40；N14.35 NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：
3.90ppm（3H、シングレツト、COOCH₃）、
4.02ppm（3H、シングレツト、＝NOCH₃）、
4.26ppm（2H、シングレツト、ClCH₂CO）、
7.24ppm（1H、シングレツト、チアゾール５
−Ｈ） 参考例 ４ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（シン
異性体）20ｇを水170ml、エタノール900mlの混合
物に水酸化カリウム19.2ｇをとかした液に加え、
室温で２時間撹拌する。エタノールを減圧下留去
し水170mlを加え酢酸エチル200mlで洗浄したのち
水層を10％塩酸でPH２とし酢酸エチル各300mlで
２回抽出する。合わせた軸出液を飽和食塩水で洗
浄後乾燥、溶媒を留去して２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）を結晶状に得る。16.8
ｇ融点170−171℃ 元素分析値 C₈H₈N₃O₄SCl 計算値 C34.60；H2.90；N15.13 実側値 C34.97；N3.03；N14.74 NMRスペクトル（60MHz、d₆−DMSO中）：
3.95ppm（3H、シングレツト、＝NOCH₃）、
4.40ppm（2H、シングレツト、ClCH₂CO）、
7.57ppm（1H、シングレツト、チアゾール５
−Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹NHは保護されていてもよいアミノ基
   を、R²はハロゲン原子、アルコキシ基又はアル
   キルチオ基を示す。COORはエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基を示す。］で表わされる
   ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］セフ
   アロスポラン酸誘導体またはその塩。 ２ 式 ［式中、R²はハロゲン原子、アルコキシ基又はア
   ルキルチオ基を示す。COORはエステル化されて
   いてもよいカルボキシル基を示す。］で表わされ
   る化合物と式 ［式中、R¹NHは保護されていてもよいアミノ基
   を示す。］で表わされる化合物またはその反応性
   誘導体とを反応させ、要すれば保護基の除去を行
   なうことを特徴とする式 ［式中の記号は前記と同意義。］で表わされる７−
   ［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （シン）−メトキシイミノアセトアミド］セフアロ
   スポラン酸誘導体またはその塩の製造法。