JPS6231718B2

JPS6231718B2 -

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Publication number: JPS6231718B2
Application number: JP53141255A
Authority: JP
Priority date: 1977-11-18
Filing date: 1978-11-17
Publication date: 1987-07-09
Also published as: FR2409268B1; US4207318A; FR2409268A1; IT1111061B; AU517759B2; NL7811376A; IT7851956A0; DK511878A; IE782269L; CH637397A5; SE444319B; BE872109A; DE2850029A1; JPS5479298A; CA1121350A; IE47894B1; AU4164678A; ZA785628B; SE7810404L

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なイミダゾベンゾオキサジン、
その製造法及びそれを含有する製薬組成物に関す
る。本発明の一つの特色に従えば、次の一般式〔ここでＲは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｙは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、Ｚは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす。ただし、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１個ないし多く
とも２個は水素原子を表わす〕の化合物並びその酸又は塩基との塩が提供され
る。ここでＲが１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わすときは、これは、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペ
ンチル基であつてよい。Ｘがハロゲン原子を表わすときは、これは、例
えば、塩素原子であつてよい。Ｘ及び（又は）Ｙ
が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わすときは、これは、例えばメチル基である。Ｚ
がアルコキシ基を表わすときは、これは、例えば
メトキシ基である。式の化合物は、酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、
ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸のような
アルカンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸のよ
うなアリールスルホン酸によつて酸付加塩を形成
することができる。Ｒが水素原子を表わす一般式の化合物は、金
属又は窒素塩基との塩を形成することができる。
金属塩は、例えば、ナトリウム、カリウム又はリ
チウムのようなアルカリ金属；カルシウムのよう
なアルカリ土金属；例えばアルミニウム又はマグ
ネシウムのような金属によつて形成することがで
きる。形成され得る塩基付加塩は、例えばアンモ
ニウム塩、そしてリジン、アルギニン、トリエタ
ノールアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンのようなアミンによつて形成される塩
を包含する。一般式の化合物及びその塩は、興味ある薬理
学的性質、特に、一般的にいえば抗アレルギー活
性を持つている。製薬用途に対しては、上記の塩は生理学的に相
容性の塩であるが、しかしその他の塩も例えば一
般式の化合物及びその生理学的に相容性の塩の
製造に用途があることが認められる。本発明に従う好ましい化合物は、Ｒが水素原子
を表わすもの、特にＺも水素原子を表わすものを
包含する。これらの好ましい化合物の中でも、さ
らに好ましいのは、Ｘが水素原子、塩素原子又は
メチル基を表わし、Ｙが水素原子又はメチル基を
表わすものである。本発明に従う特に好ましい化合物は、次の通り
である。８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、８−クロル−７−メチル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−
カルボン酸、及びこれらの化合物の塩。また、本発明は、次式（ここでＸ、Ｙ及びＺは上で定義した通りであ
り、R₁は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）の化合物を脱炭酸して次式ａ（ここでＸ、Ｙ、Ｚ及びR₁は上で定義した通
りであり、R₁は１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わす）の化合物を得、式ａの化合物を単離するか又は
この化合物を加水分解して次式ｂ（ここでＸ、Ｙ及びＺは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、次いで式ｂの化合物を単離する
か又はこの化合物若しくはその官能性誘導体を次
式 HO−R₁ （）（ここでR₁は上で定義した通りである）の化合物又はその反応性誘導体でエステル化して
式ａの化合物を得、所望により、そのようにし
て得られた式ａ又はｂの化合物を塩形成する
ことを特徴とする一般式の化合物の製造法を目
的とする。この製造法を実施する好ましい条件下では、脱炭酸は好ましくは式の化合物を加熱する
ことによつて行なわれ、加水分解は、例えば、水酸化ナトリウムのよ
うな塩基の水溶液の存在下で又は塩酸のような
酸の水溶液の存在下で行うことができ、エステル化は、好ましくは、例えばジクロル
メタンのような無水有機溶媒の存在下で行なわ
れる。酸が式のアルコールと反応せしめられ
るときには、活性化剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを普通存在させる。一般式の化合物は、所望ならば、酸と反応さ
せて酸付加塩に変換することができる。Ｒが水素
原子を表わす一般式の化合物は、所望ならば、
適当な無機又は有機塩基と反応させることによつ
て金属又は窒素塩基との塩に変換させることがで
きる。本発明に従えば、式の化合物は、次式（ここでＸ、Ｙ及びＺは上で定義した通りであ
る）の化合物をアセチレンジカルボン酸ジ低級アルキ
ルと反応させて次式（ここでＸ、Ｙ、Ｚ及びR₁は上で定義した通
りである）の化合物を得、この化合物を有機亜硝酸エステル
と反応させて次式（ここでＸ、Ｙ、Ｚ及びR₁は上で定義した通
りである）の化合物を得、この化合物を水素化して次式（ここでＸ、Ｙ、Ｚ及びR₁は上で定義した通
りである）の化合物を得、この化合物を次式 Hal−CO−CH₂−Hal （）（ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表
わす）の化合物で処理して次式（ここでＸ、Ｙ、Ｚ、R₁及びHalは上で定義し
た通りである）の化合物を得、この化合物をまず塩基で、次いで
酸で処理して式の化合物を得ることからなる方
法によつて製造することができる。上記の方法を実施する好ましい条件下では、式の化合物とアセチレンジカルボン酸ジ低
級アルキルとの反応は、好ましくは適度に高め
られた温度で、そして好ましくはエタノールの
ような溶媒の存在下に行なわれ、有機亜硝酸エステルは好ましくは亜硝酸アミ
ルであり、そして反応は好ましくは溶媒として
の氷酢酸及びトリクロル酢酸の存在下に行なわ
れ、式の化合物の水素化は好ましくは貴金属触
媒、例えば酸化白金の存在下に水素によつて行
なわれ、式の化合物と式の化合物との反応は、好
ましくは溶媒としてのジメチルホルムアミドの
存在下に行なわれ、式の化合物と塩基、次いで酸との反応にお
いては、好適な塩基は弱塩基、例えば炭酸アル
カリ金属、例えば炭酸ナトリウムを包含し、そ
して好適な酸は例えば強酸、例えば塩酸を包含
する。前述のように、一般式の化合物及びその塩
は、興味ある薬理学的活性を持つている。試験し
た化合物は、顕著な抗アレルギー活性を示す。し
たがつて、このような化合物は、アレルギー性の
ぜん息及び気管支ぜん息のようなアレルギー性障
害の治療に有用である。例えば、下記の化合物をその薬理学的活性につ
いて試験した。８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チル＝Ａ８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チル＝Ｂ８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸＝
Ｃ７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸＝
Ｄ８−クロル−７−メチル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−
カルボン酸＝Ｅ６−メトキシ−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸＝
Ｆ８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４）ベンゾオキサジン−２−カルボン酸＝
Ｇ薬理学的活性ラツトでの受動皮膚過敏性現象（PCA）ラツトに抗血清で皮内（ID）感作させ、次い
で３日後に抗原を全身投与させることによつて皮
膚過敏現象を誘発させることができる。抗原とと
もに注射されるエバンスブルー染料が局部応答の
激しさを評価するための標示として用いられる。
抗アレルギー医薬はこの反応を抑制する。この方
法は、OVARY（1962）により「Passive
Cutaneous Anaphylaxis in Allergology」p.358
〜367（Brown編、Pergamon Press社）に記載
された。動物体重180〜220ｇの雄のラツトを７群に分けて用
いる。感作用の抗原（アラムで沈殿されたオバルブメ
ン）の調製１ 120ｇのAl（OH）₃ゲルを140mlの塩水中で洗
浄する（マセレータの使用は混合を容易にさせ
る）。２ 3000rpmで約10分間遠心する。３沈殿を300mlのアルブメン卵粉末（1.3mg／
ml）とともに塩水中に再懸濁させ、30分間放置
させる。４ 3000rpmで10分間遠心する。５湿つた沈殿を秤量し、１ｇの重量ごとに１ml
の塩水を加える。冷蔵庫に貯蔵する。（60匹のラツトに対して３日間の感作プログ
ラムに十分な量）抗血清（即ち、抗オバルブメン）の調製１１mlのアラムで沈殿されたオバルブメンを体
重180〜200ｇのラツトに０日、２日及び４日目
に皮下注射する。２ 14日目に心臓穿刺によるか又は背側腹部大動
脈を経てラツトから採血する。３各動物から等量の血清を集めて十分に混合す
る。４２ml量を−20℃でプラスチツク試験管中に貯
蔵する。 PCAのための血清希釈感作用の抗血清は、対照動物への0.1mlのID注
射が５得点（０、１、２、３、４）方式を用いて
１個所につき2.0〜3.5の間の平均得点を与えるよ
うに希釈される。方法 (A) 感作ラツトをネンブタール（40〜60mg／Kgi.p.）で
麻酔させ、次いで毛をそつた背中に４個所のID
注射（0.1mlづつ）をすることにより感作させ
る。次いで動物を３日間放置して感作を発達させ
る。 (B) 投与感作されたラツトに１mlの抗原／エバンスブル
−混合物（0.5mlの塩水と0.5mlの１％エバンスブ
ルーに１mgのアルブメン卵粉末を加えたもの）を
経口的に又は陰茎の表在静脈より静脈内投与す
る。注射は、自動式の１ml自己充填ガラス製注射
器を用いて早める。「投与された」ラツトを30分
後に殺し（通常、脳脊ずい穿刺し）、背側表面の
皮膚を切除する。過敏性現象反応に比例する青色
化の程度及び面積を５得点方式で評価する。計算１場所１、２、３及び４についての全得点＝Ｘ２各群についてのＸの平均値＝３ _t＝試験群についての _c＝対照群についての４抑制率％Ｘ_ｃ−Ｘ_ｔ／Ｘ_ｃ×１００／１５ ED₅₀＝50％の抑制率を与える医薬の量ラツトでの受動皮膚過敏性現象スクリーンで試
験された化合物についてのED₅₀値は次の通りで
ある。

【表】本発明のさらに他の特色に従えば、活性成分と
して先に定義したような式の化合物の少なくと
も１種又はその生理学的に許容できる塩を製薬用
キヤリア又は補助剤とともに含む製薬組成物が提
供される。製薬用としては一般式の化合物及びそれらの
生理学的に許容できる塩は、固体か又は液体とし
て、場合によつては他の活性成分とともに慣用さ
れている製薬調合物中に配合することができる。
これらの組成物は、例えば経口的、直腸又は非経
口的投与に適した形態で提供できる。好ましい形
態は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、
シロツプ、エーロゾル、クリーム、軟膏、粉末及
び溶液、例えば注射用を包含する。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。有利にはこれらの組成物は用量単位（各単位は
一定量の活性成分を与えるように適合されてい
る）として処方し得る。成人に対して好適な用量
単位は0.5〜100mg、好ましくは２〜50mgの活性成
分を含有する。毎日の経口投与量は、使用化合
物、治療対象及び病気によつて変り得るが、例え
ば、成人の場合１日当り0.5〜100mgとし得る。また、本発明は、新規な工業用物質としての次
式（ここでＸ、Ｙ、Ｚ及びR₁は上で定義した通
りである）の化合物を目的とする。下記の実施例は本発明を例示するものであつ
て、これを何ら制限しない。例１８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
メチルＡ６−クロル−２−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチル２−アミノ−４−クロルフエノール（25ｇ、
0.175モル）を熱無水エタノール（400ml）に溶解
し、これにアセチレンジカルボン酸ジメチル（29
ｇ、0.204モル）を加えた。得られた混合物を0.5
時間温め、次いで氷浴で２時間冷却した。生成し
た生成物を別し、エーテルで洗い、最後に真空
乾燥した（P₂O₅上で）。収量39.7ｇ（90％）、融点
169〜170℃（黄色針状物）。 IR（KBr円板）：1225、1292、1612、 1638、1662及び1786cm^-1 分析：C₁₁H₈NO₄Cl＝253.6 計算：Ｃ％52.09 Ｈ％3.18 Ｎ％5.52Cl％13.98 実測： 51.92 3.20 5.57 13.91 Ｂ６−クロル−α−オキシイミノ−２−オキソ
−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−酢酸
メチル工程Ａで製造された６−クロル−２−オキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢
酸メチル（39.2ｇ、0.115モル）を氷酢酸（350
ml）に懸濁させ、これにトリクロル酢酸（6.3
ｇ、0.0386モル）と亜硝酸アミル（19.5ｇ、0.167
モル）を加えた。得られた混合物は温くなり、出
発物質の全てが溶解した。生じた溶液を室温で１
時間放置し、次いで氷浴中で２時間冷却した。そ
のようにして形成した生成物を別し、液が無
色となるまでエーテルで洗つた。生じた生成物を
最後に真空乾燥した（P₂O₅上で）。収量35.7ｇ
（81％）、融点176〜177℃（淡黄色針状物）。分析：C₁₁H₇N₂O₅Cl＝282.6 計算：Ｃ％46.74 Ｈ％2.50 Ｎ％9.91 Cl12.54 実測： 46.91 2.58 9.82 12.58 Ｃ α−アミノ−６−クロル−２−オキソ−2H
−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢
酸メチル工程Ｂで製造した６−クロル−α−オキシイミ
ノ−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジ
ン−３−酢酸メチル（34.7ｇ、0.122モル）をテ
トラヒドロフランTHF（400ml、KOHペレツト
で乾燥）に懸濁させ、これに酸化白金（0.3ｇ）
を加えた。得られた混合物を４気圧となるまで水
素化した。水素の吸収は早く且つ定常的であり、
約１時間半後に終つた。そのようにして生成した
暗赤色溶液をセライトを介して過し、そしてフ
イルターパツドをクロロホルムで十分に洗つた。
液を蒸発乾固させ、得られた生成物をエタノー
ル／エーテルとともにすり砕いた。そのようにし
て形成された暗赤色結晶生成物を過し、エタノ
ール／エーテルで洗い、最後にP₂O₅上で真空乾
燥した。収量25.6ｇ（80％）、融点203〜206℃
（赤色針状物）。 IR（KBr円板）：1271、1622、1700、 1726、3355及び3475cm^-1 分析：C₁₁H₉N₂O₄Cl＝268.6 計算：Ｃ％49.18 Ｈ％3.38 Ｎ％10.43 Cl％13.20 実測： 49.01 3.39 10.38 13.41 Ｄ２−クロルアセトアミド−２−（６−クロル
−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジ
ン−３−イル）酢酸メチル工程Ｃで製造したα−アミノ−６−クロル−２
−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−△³
^（４Ｈ）〓−酢酸メチル（9.43ｇ、35ミリモル）をジ
メチルホルムアミドDMF（200ml）に懸濁させ、
これにクロルアセチルクロリド（５ｇ、45ミリモ
ル）を加えた。出発物質はかきまぜると溶解した
が、１時間後に反応混合物を通常の方法で水／酢
酸エチルで処理した。一緒にした酢酸エチル層を
脱水し、過し、蒸発させた。得られた生成物を
エーテルですり砕いた。生成物を過し、エーテ
ルで洗い、P₂O₅上で真空乾燥した。収量10.8ｇ
（89％）、融点170〜175℃（黄色針状物）。 IR（KBr円板）：1220、1280、1602、 1680、1750、1767及び3250cm^-1 分析：C₁₃H₁₀N₂O₅Cl₂＝345.1 計算：Ｃ％45.24 Ｈ％2.92Ｎ％8.12 Cl％20.55 実測： 45.16 2.94 8.07 20.57 Ｅ 4H−８−クロル−２−メトキシカルボニル
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキ
サジン−１−カルボン酸工程Ｄで製造した２−クロルアセトアミド−２
−（６−クロル−２−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３−イル）酢酸メチル（8.0ｇ、
23ミリモル）をエタノール／水（100ml／500ml）
に懸濁させ、これに炭酸ナトリウム（12ｇ、
0.113モル）を加えた。得られた混合物を水浴上
で透明黄色溶液が得られるまで加温した。次いで
その熱溶液にかままぜながら濃塩酸を２〜３のPH
が得られるまでゆつくりと滴下した。生成物が析
出したが、冷却後、これを過し、十分に水洗
し、最後にP₂O₅で真空乾燥した。収量5.27ｇ（74
％）、融点236〜238℃（脱炭酸）、淡黄色針状物。 IR（KBr円板）：1160、1300、1499、 1730、2300及び3600cm^-1 分析：C₁₃H₉N₂O₅Cl＝308.7 計算：Ｃ％50.58 Ｈ％2.94 Ｎ％9.07 Cl11.48 実測： 50.29 2.91 9.02 11.48 Ｆ８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
メチル工程Ｅで製造した4H−８−クロル−２−メト
キシカルボニルイミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−１−カルボン酸（5.4
ｇ、17.5ミリモル）を油浴上のダウサームＡ
（Dowtherm Ａ）（50ml）中でかきまぜる。得ら
れた溶液は、油浴が185〜195℃に達すると激しく
泡立つた。泡起がやんだならば、溶液を冷却し、
エーテルで希釈した。生成物が析出したが、これ
を過し、エーテルで十分に洗い、P₂O₅で真空
乾燥した。収量4.40ｇ（95％）、融点239−240
℃、純白でない針状物。 IR（KBr円板）：1222、1258、1730 及び3135cm^-1 分析：C₁₂H₉N₂O₃Cl＝264.7 計算：Ｃ％54.46 Ｈ％3.43 Ｎ％10.58 Cl％13.39 実測： 54.47 3.48 10.52 13.43 例２７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
メチル工程Ａ：７−メチル−２−オキソ−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチル例１の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し２−アミノ−５−メチルフエノールを出発物質
として用いて、７−メチル−２−オキソ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メ
チルを得る。MP：175〜176℃。工程Ｂ：７−メチル−α−オキシイミノ−２−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−
酢酸メチル例１の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、７−メチ
ル−α−オキシイミノ−２−オキソ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３−酢酸メチルを得る。 MP：189〜190℃。工程Ｃ：α−アミノ−７−メチル−２−オキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−
酢酸メチル例１の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、α−アミ
ノ−７−メチル−２−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチルを得
る。 MP：140〜141℃。工程Ｄ：２−クロルアセトアミド−２−（７−メ
チル−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３−イル）酢酸メチル例１の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、２−クロ
ルアセトアミド−２−（７−メチル−２−オキソ
−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）
酢酸メチルを得る。 MP：172〜173℃。工程Ｅ：4H−７−メチル−２−メトキシカルボ
ニルイミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−１−カルボン酸例１の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、4H−７
−メチル−２−メトキシカルボニルイミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−１−
カルボン酸を得る。MP：176〜177℃。工程Ｆ：７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボ
ン酸メチル例１の工程Ｆにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、７−メチ
ル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾオキサジン−２−カルボン酸メチルを得る。
MP：180〜181℃。 IR（KBr円板）：1265、1560、1714 及び3140cm^-1 分析：C₁₃H₁₂N₂O₃＝244.3 計算：Ｃ％63.93 Ｈ％4.95 Ｎ％11.47 実測： 63.95 4.93 11.47 例３８−クロル−７−メチル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−ベンゾオキサジン−
２−カルボン酸メチル工程Ａ：６−クロル−５−メチル−２−オキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−
酢酸メチル例１の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し２−アミノ−４−クロル−５−メチルフエノー
ルを出発物質として用いて、６−クロル−５−メ
チル−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−△^3(4H)〓−酢酸メチルを得る。MP：195
〜196℃。工程Ｂ：６−クロル−５−メチル−α−オキシイ
ミノ−２−オキシイミノ−２−オキソ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン−３−酢酸メチル例１の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、６−クロ
ル−５−メチル−α−オキシイミノ−２−オキソ
−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−酢酸メ
チルを得る。MP：190〜191℃。工程Ｃ：α−アミノ−６−クロル−５−メチル−
２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−△^3(4H)〓−酢酸メチル例１の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、α−アミ
ノ−６−クロル−５−メチル−２−オキソ−2H
−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸
メチルを得る。MP：163〜165℃。工程Ｄ：２−クロルアセトアミド−２−（６−ク
ロル−５−メチル−２−オキソ−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−３−イル）酢酸メチル例１の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、２−クロ
ルアセトアミド−２−（６−クロル−５−メチル
−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−３−イル）酢酸メチルを得る。MP：184〜186
℃。工程Ｅ：4H−８−クロル−７−メチル−２−メ
トキシカルボニルイミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−１−カルボン酸例１の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、4H−８
−クロル−７−メチル−２−メトキシカルボニル
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ジン−１−カルボン酸を得る。MP：240〜244
℃。工程Ｆ：８−クロル−７−メチル−4H−イミダ
ゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン
−２−カルボン酸メチル例１の工程Ｆにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、８−クロ
ル−７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルを得る。MP：242〜246℃。 IR（KBr円板）：760、1281、1560、 1721及び3135cm^-1 分析：C₁₃H₁₁N₂O₃Cl＝278.7 計算：Ｃ％56.03 Ｈ％3.98 Ｎ％10.05 Cl％12.72 実測： 55.81 3.99 10.07 12.77 工程Ａで用いた２−アミノ−４−クロル−５−
メチルフエノールは、４−クロル−５−メチル−
２−ニトロフエノールの接触的水素化によつて製
造した。例４６−メトキシ−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
メチル工程Ａ：８−メトキシ−２−オキソ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチ
ル例１の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し２−アミノ−６−メトキシフエノールを出発物
質として用いて、８−メトキシ−２−オキソ−
１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メ
チルを得る。MP：197〜199℃。工程Ｂ：８−メトキシ−α−オキシイミノ−２−
オキソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３
−酢酸メチル例１の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、８−メト
キシ−α−オキシイミノ−２−オキソ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン−３−酢酸メチルを得
る。MP：176〜178℃。工程Ｃ：α−アミノ−８−メトキシ−２−−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)
〓−酢酸メチル例１の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、α−アミ
ノ−８−メトキシ−２−オキソ−2H−１，４−
ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチルを得
る。MP：182〜184℃。工程Ｄ：２−クロルアセトアミド−２−（８−メ
トキシ−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３−イル）酢酸メチル例１の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、２−クロ
ルアセトアミド−２−（８−メトキシ−２−オキ
ソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−イ
ル）酢酸メチルを得る。MP：152〜154℃。工程Ｅ：６−メトキシ−２−メトキシカルボニル
イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキ
サジン−１−カルボン酸例１の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、６−メト
キシ−２−メトキシカルボニルイミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−１−カルボ
ン酸を得る。MP：167〜168℃。工程Ｆ：６−メトキシ−4H−イミダゾ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カル
ボン酸メチル例１の工程Ｆにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、６−メト
キシ−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾオキサジン−２−カルボン酸メチルを得る。
MP：188〜190℃。 IR（KBr円板）：770、1217、1499、 1541、1703及び3140cm^-1 分析：C₁₃H₁₂N₂O₄＝260.3 計算：Ｃ％60.00 Ｈ％4.65 Ｎ％10.76 実測： 59.97 4.67 10.79 工程Ａで用いた２−アミノ−６−メトキシフエ
ノールは、６−メトキシ−２−ニトロフエノール
の接触的水素化によつて製造した。例５８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
メチル工程Ａ：６−メチル−２−オキソ−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチル例１の工程Ａにおけるように実施するが、ただ
し２−アミノ−４−メチルフエノールを出発物質
として用いて、６−メチル−２−オキソ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メ
チルを得る。MP：141〜142℃。工程Ｂ：６−メチル−α−オキシイミノ−２−オ
キソ−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−
酢酸メチル例１の工程Ｂにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、６−メチ
ル−α−オキシイミノ−２−オキソ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３−酢酸メチルを得る。
MP：176〜177℃。工程Ｃ：α−アミノ−６−メチル−２−オキソ−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−△^3(4H)〓−
酢酸メチル例１の工程Ｃにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、α−アミ
ノ−６−メチル−２−オキソ−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−△^3(4H)〓−酢酸メチルを得
る。MP：145〜146℃。工程Ｄ：２−クロルアセトアミド−２−（６−メ
チル−２−オキソ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３−イル）酢酸メチル例１の工程Ｄにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、２−クロ
ルアセトアミド−２−（６−メチル−２−オキソ
−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）
酢酸メチルを得る。MP：160〜165℃。工程Ｅ：4H−８−メチル−２−メトキシカルボ
ニルイミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−１−カルボン酸例１の工程Ｅにおけるように実施するが、ただ
し上記工程で得られた生成物を用いて、4H−８
−メチル−２−メトキシカルボニルイミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−１−
カルボン酸を得る。MP：178〜179℃。工程Ｆ：８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボ
ン酸メチル上記工程で得られた4H−８−メチル−２−メ
トキシカルボニルイミダゾ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−１−カルボン酸を200〜
210℃の油浴中のフラスコ内でかきまぜた。泡起
がやんだ後、フラスコを冷却し、これにクロロホ
ルムを加えた。次いでクロロホルム溶液をシリカ
カラムでクロマトグラフイーし、そして生成物を
含む画分を集め、一緒にし、蒸発させた。エーテ
ルで砕くと生成物を無色の針状物として与えた。
収量4.65ｇ（86％）、MP：195〜197℃。 IR（KBr円板）：1206、1260、1709 及び3135cm^-1 分析：C₁₃H₁₂N₂O₃＝244.3 計算：Ｃ％63.93 Ｈ％4.95 Ｎ％11.47 実測： 63.88 5.00 11.45 例６８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸例１で製造した８−クロル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−
カルボン酸メチルをエタノール（50ml）に懸濁さ
せ、これに水酸化ナトリウム（1.15ｇ、29ミリモ
ル）の水（50ml）溶液を加えた。次いでこの混合
物を水蒸気浴上で、透明溶液が得られ且つ薄層ク
ロマトグラフイーが原料エステルの残存を示さな
くなるまで加熱した。溶液を過し、液をまだ
熱いうちに濃塩酸でPH２〜３に酸性化した。冷却
すると酸が晶出したが、これを集め、水洗し、
P₂O₅上で真空乾燥した。収量3.20ｇ（97％）。
MP：276〜278℃（無色針状物）。 IR（KBr円板）：1260、1509、1565、 1700、2100−3500及び3155cm^-1 分析：C₁₁H₇N₂O₃Cl＝250.6 計算：Ｃ％52.71 Ｈ％2.82 Ｎ％11.18 Cl％14.14 実測： 52.62 2.84 11.12 14.20 例６におけるようにして、下記の化合物を得
た。例７７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルより出発して製造した。MP：278〜279℃。 IR（KBr円板）：1130−1260、1550、 1730、2100−3600及び3145cm^-1 分析：C₁₂H₁₀N₂O₃＝230.2 計算：Ｃ％62.61 Ｈ％4.38 Ｎ％12.17 実測： 62.42 4.59 12.13 例８８−クロル−７−メチル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２
−カルボン酸８−クロル−７−メチル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−
カルボン酸メチルから出発して製造した。MP：
285〜286℃。 IR（KBr円板）：1280、1519、1566、 1691、2300−3600及び3145cm^-1 分析：C₁₂H₉N₂O₃Cl＝264.7 計算：Ｃ％54.46 Ｈ％3.43 Ｎ％10.58 Cl％13.39 実測： 54.35 3.57 10.36 13.40 例９６−メトキシ−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸６−メトキシ−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルから出発して製造した。MP：275.7℃。 IR（KBr円板）：1217、1230、1276、 1695、2100−3200及び3135cm^-1 分析：C₁₂H₁₀N₂O₄＝246.2 計算：Ｃ％58.54 Ｈ％4.09 Ｎ％11.38 実測： 58.24 4.17 11.36 例 10 ８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルから出発して製造した。MP：281〜285℃。 IR（KBr円板）：1192、1249、1719、 2100−3600及び3160cm^-1 分析：C₁₂H₁₀N₂O₃＝230.2 計算：Ｃ％62.61 Ｈ％4.38 Ｎ％12.17 実測： 62.26 4.60 12.07 例 11 下記の成分を含有する錠剤を製造した。８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
…５mg 補助剤−ラクトース、タルク、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム
…１錠100mgとするに要する量例 12 投与１回につき下記の成分を含有する計量式エ
ーロゾル調剤を製造した。８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
…５mg 乳化剤 …0.15mg 発射剤 …50mgとするに要する量。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔ここでＲは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｙは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、Ｚは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす。ただし、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１個ないし多く
とも２個は水素原子を表わすものとする〕の化合物並びにその酸又は塩基との塩。２Ｘが塩素原子又はメチル基を表わす特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３Ｙがメチル基を表わす特許請求の範囲第１又
は２項記載の化合物。４Ｚがメトキシ基を表わす前記の特許請求の範
囲のいずれかに記載の化合物。５Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項
記載の化合物。６Ｚが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項
記載の化合物。７Ｘが水素原子、塩素原子又はメチル基を表わ
し、Ｙは水素原子又はメチル基を表わす特許請求
の範囲第１又は２項記載の化合物。８化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
第１項記載の化合物、８−クロル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、８−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、７−メチル−4H−イミダゾ〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、８−クロル−７−メチル−4H−イミダゾ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−２−
カルボン酸及びこれらの化合物の塩。９次の一般式〔ここでＲは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｙは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、Ｚは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす。ただし、Ｘ，Ｙ及びＺのうちの１個ないし多く
とも２個は水素原子を表わすものとする〕の化合物並びにその塩を製造するにあたり、次式
（ここでＸ、Ｙ及びＺは上で記載の通りであ
り、R₁は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）の化合物を脱炭酸して次式ａ（ここでＸ、Ｙ及びＺは上で記載の通りであ
り、R₁は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）の化合物を得、式ａの化合物を単離するか又は
この化合物を加水分解して次式ｂ（ここでＸ、Ｙ及びＺは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、次いで式ｂの化合物を単離する
か又はこの化合物若しくはその官能性誘導体を次
式 HO−R₁ （）（ここでR₁は上で定義した通りである）の化合物又はその反応性誘導体でエステル化して
式ａの化合物を得、所望により、そのようにし
て得られた式ａ又はｂの化合物を塩形成する
ことを特徴とする一般式の化合物の製造法。１０活性成分として次の一般式〔ここでＲは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｙは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、Ｚは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす。ただし、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１個ないし多く
とも２個は水素原子を表わすものとする〕の化合物の少なくとも１種又はその生理学的に許
容できる塩を製薬用の担体又は補助剤とともに含
む抗アレルギー剤組成物。