JPS6232721B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6232721B2 JPS6232721B2 JP54158768A JP15876879A JPS6232721B2 JP S6232721 B2 JPS6232721 B2 JP S6232721B2 JP 54158768 A JP54158768 A JP 54158768A JP 15876879 A JP15876879 A JP 15876879A JP S6232721 B2 JPS6232721 B2 JP S6232721B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- txa
- effect
- platelets
- experimental example
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は脳卒中治療剤に関し、更に詳しくは５
−メチル−７−ジエチルアミノ−Ｓ−トリアゾロ
（１・５−ａ）−ピリミジンを有効成分とする脳卒
中治療剤に関する。 脳卒中、心筋梗塞、狭心症、高血圧症等の循環
器系疾患は悪性腫瘍とともに我国の死亡原因の大
きな割合を占めており、極めて重要な疾患であ
る。これらの疾患の治療薬としては現在、多くの
薬剤が開発されているが、それらの殆んどは対症
療法用のものであり、これらの疾患を根本から治
療しうる薬剤は未だ実用に供せられていない。最
近、これらの疾患の原因としてトロンボキサン
A2（以下TXA2と略す）が重要視されてきてい
る。TXA2はプロスタグランジンH2（PGH2）を基
質として血小板の小胞体に存在するTXA2合成酵
素によつて生成されるプロスタグランジンの中間
体であり、強力な血小板凝集作用と血管収縮作用
を有していることが知られている。このTXA2は
生体内において、正常な作用として止血作用を発
現しているばかりでなく、血管の異常収縮や血栓
形成を引き起こし、脳卒中、心筋梗塞、狭心症等
の病態を発現する原因物質と考えられている。し
たがつて、このTXA2の作用を適当にコントロー
ルしうる薬剤は前記のような疾患を根本的に治療
もしくは予防しうる、極めて有用な薬剤となり得
るものと考えられる。 このような観点から、本発明者らは多くの化学
物質について研究を重ねた結果、５−メチル−７
−ジエチルアミノ−Ｓ−トリアゾロ（１・５−
ａ）−ピリミジン（一般名トラピジル
（Trapidil）、以下TRと略す）がTXA2の血小板凝
集作用及び血管収縮作用を抑制するばかりでな
く、TXA2の生成をも抑制することを見出し、本
発明を完成した。 TRは次式〔〕： で表わされる構造を有する既知の化合物であつて
水および有機溶媒に溶け易く、苦味を有する白色
〜微黄色の結晶性粉末であり、冠血管拡張作用を
する（橋本虎六他、応用薬理、８、33−
（1974））。 次にTRのTXA2に対する薬理作用を実験例に
よつて説明する。 実験例 １ TXA2によつて引き起こされる大動脈収縮に対
するTRの効果 シマモト（Shimamoto）らの方法
（Shimamoto、T.etal Proc.Japan Acad.、52591
（1976））およびハンベルグ（Hamberg）らの方
法（Hamberg、M.etal、Proc.Nat Acad.Sci.、
71345（1974））に準じて次のように行なつた。 ウサギの血小板を二酸化炭素ガス５％を含む酸
素ガスで飽和したカルシウム フリークレーブス
液に懸濁し、これにトロンビン（持田製薬製）を
血小板３×108個あたり１単位の割合で添加し
て、37℃で30秒間反応させた後、この反応液をウ
サギ大動脈条片を懸垂したオルガンバス（Organ
bath）中に添加して、大動脈条片の収縮を観察し
た。 TRは30μｇ／ml（バス中の濃度）を前記反応
液を添加する５分前にバス中に添加した。なお、
この条件下においてはTR自体による動脈条片の
弛緩反応は生じないことを予め確認した。 結果を第１図に示した。TR30μｇ／mlの添加
はウサギ血小板から生成したTXA2による大動脈
条片の収縮を著明に抑制した。 実験例 ２ 血小板におけるTXA2の合成におよぼすTRの
効果 TXA2は血小板において特異的に生成されるこ
とが知られているので、TRがTXA2の合成に対
してどのような影響を及ぼすかを調べた。 ハンベルグ（Hamberg）らの方法
（Hamberg、M.etal、Proc.Nat.Acad.Sci.、71、
3824（1974）、Hamberg、M.etal、Proc.Nat.
Acad.Sci.、722994（1975））に準じて次のように
行なつた。 ウサギの血小板１×108個をカルシウムフリー
クレーブス液１mlに懸濁し、これにトロンビン１
単位を添加して37℃で30秒間反応させた後、この
反応液にエタノール４mlを加えて反応を停止させ
た。ついで、クエン酸酸性下にエチルエーテルで
TXA2の代謝物であるトロンボキサンB2（以下
TXB2と略す）を抽出し、モリタ（Morita）らの
方法（Morita、I.、etal、J.Chromatograply、
154、285（1978））に準じてオキシム化した後更
にトリメチルシリル化してマスフラグメントグラ
フイー（D300、日本電子製）により定量した。
TRはトロンビン添加５分前にウサギの血小板懸
濁液に添加した。 結果を第２図に示す。TRを添加した群のTXB2
量は対照群のそれに比して著明に減少しており、
TRは血小板におけるTXA2の合成を抑制した。 実験例 ３ 高コレステロール食の投与によつて生じる血中
TXB2量の変化に対するTRの効果 高コレステロール食を投与されたウサギでは動
脈硬化の進展につれて血小板におけるTXA2の合
成能が高まることが知られている。そこで、TR
がTXA2の合成にどのような効果を示すかを、
TXA2の代謝物であるTXB2を測定することによ
つて調べた。 ラツトに高コレステロール食（コレステロール
９ｇ、オリーブ油120ｇ、シヨ糖310ｇ、コール酸
３ｇ、蒸留水200ｇをエマルジヨンとしたもの）
40mg／Kgを経口投与し、その直後および６時間後
にTR30mg／Kgを経口投与した。高コレステロー
ル食投与24時間後、エーテル麻酔下に下大静脈よ
り採血して血清を分取し、この血清中のTXB2量
を実験例３と同様に定量した。結果を第３図に示
した。高コレステロール食の投与によつて増加す
る血中TXB2量は、予め、TRを経口投与すること
によつて抑制されることから、TRはTXA2合成
を抑制しているものと推察される。 実験例 ４ 急性毒性実験 マウス及びラツトをそれぞれ10匹を１群として
各群に固形飼料と水道水とを自由に摂取させて飼
育するとともに、TRを経口、静脈注射および皮
下注射によつて投与して、急性毒性を調べた。 LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射および皮下注射の場合
は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフ
イールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて求めた。 結果を第１表に示した。
−メチル−７−ジエチルアミノ−Ｓ−トリアゾロ
（１・５−ａ）−ピリミジンを有効成分とする脳卒
中治療剤に関する。 脳卒中、心筋梗塞、狭心症、高血圧症等の循環
器系疾患は悪性腫瘍とともに我国の死亡原因の大
きな割合を占めており、極めて重要な疾患であ
る。これらの疾患の治療薬としては現在、多くの
薬剤が開発されているが、それらの殆んどは対症
療法用のものであり、これらの疾患を根本から治
療しうる薬剤は未だ実用に供せられていない。最
近、これらの疾患の原因としてトロンボキサン
A2（以下TXA2と略す）が重要視されてきてい
る。TXA2はプロスタグランジンH2（PGH2）を基
質として血小板の小胞体に存在するTXA2合成酵
素によつて生成されるプロスタグランジンの中間
体であり、強力な血小板凝集作用と血管収縮作用
を有していることが知られている。このTXA2は
生体内において、正常な作用として止血作用を発
現しているばかりでなく、血管の異常収縮や血栓
形成を引き起こし、脳卒中、心筋梗塞、狭心症等
の病態を発現する原因物質と考えられている。し
たがつて、このTXA2の作用を適当にコントロー
ルしうる薬剤は前記のような疾患を根本的に治療
もしくは予防しうる、極めて有用な薬剤となり得
るものと考えられる。 このような観点から、本発明者らは多くの化学
物質について研究を重ねた結果、５−メチル−７
−ジエチルアミノ−Ｓ−トリアゾロ（１・５−
ａ）−ピリミジン（一般名トラピジル
（Trapidil）、以下TRと略す）がTXA2の血小板凝
集作用及び血管収縮作用を抑制するばかりでな
く、TXA2の生成をも抑制することを見出し、本
発明を完成した。 TRは次式〔〕： で表わされる構造を有する既知の化合物であつて
水および有機溶媒に溶け易く、苦味を有する白色
〜微黄色の結晶性粉末であり、冠血管拡張作用を
する（橋本虎六他、応用薬理、８、33−
（1974））。 次にTRのTXA2に対する薬理作用を実験例に
よつて説明する。 実験例 １ TXA2によつて引き起こされる大動脈収縮に対
するTRの効果 シマモト（Shimamoto）らの方法
（Shimamoto、T.etal Proc.Japan Acad.、52591
（1976））およびハンベルグ（Hamberg）らの方
法（Hamberg、M.etal、Proc.Nat Acad.Sci.、
71345（1974））に準じて次のように行なつた。 ウサギの血小板を二酸化炭素ガス５％を含む酸
素ガスで飽和したカルシウム フリークレーブス
液に懸濁し、これにトロンビン（持田製薬製）を
血小板３×108個あたり１単位の割合で添加し
て、37℃で30秒間反応させた後、この反応液をウ
サギ大動脈条片を懸垂したオルガンバス（Organ
bath）中に添加して、大動脈条片の収縮を観察し
た。 TRは30μｇ／ml（バス中の濃度）を前記反応
液を添加する５分前にバス中に添加した。なお、
この条件下においてはTR自体による動脈条片の
弛緩反応は生じないことを予め確認した。 結果を第１図に示した。TR30μｇ／mlの添加
はウサギ血小板から生成したTXA2による大動脈
条片の収縮を著明に抑制した。 実験例 ２ 血小板におけるTXA2の合成におよぼすTRの
効果 TXA2は血小板において特異的に生成されるこ
とが知られているので、TRがTXA2の合成に対
してどのような影響を及ぼすかを調べた。 ハンベルグ（Hamberg）らの方法
（Hamberg、M.etal、Proc.Nat.Acad.Sci.、71、
3824（1974）、Hamberg、M.etal、Proc.Nat.
Acad.Sci.、722994（1975））に準じて次のように
行なつた。 ウサギの血小板１×108個をカルシウムフリー
クレーブス液１mlに懸濁し、これにトロンビン１
単位を添加して37℃で30秒間反応させた後、この
反応液にエタノール４mlを加えて反応を停止させ
た。ついで、クエン酸酸性下にエチルエーテルで
TXA2の代謝物であるトロンボキサンB2（以下
TXB2と略す）を抽出し、モリタ（Morita）らの
方法（Morita、I.、etal、J.Chromatograply、
154、285（1978））に準じてオキシム化した後更
にトリメチルシリル化してマスフラグメントグラ
フイー（D300、日本電子製）により定量した。
TRはトロンビン添加５分前にウサギの血小板懸
濁液に添加した。 結果を第２図に示す。TRを添加した群のTXB2
量は対照群のそれに比して著明に減少しており、
TRは血小板におけるTXA2の合成を抑制した。 実験例 ３ 高コレステロール食の投与によつて生じる血中
TXB2量の変化に対するTRの効果 高コレステロール食を投与されたウサギでは動
脈硬化の進展につれて血小板におけるTXA2の合
成能が高まることが知られている。そこで、TR
がTXA2の合成にどのような効果を示すかを、
TXA2の代謝物であるTXB2を測定することによ
つて調べた。 ラツトに高コレステロール食（コレステロール
９ｇ、オリーブ油120ｇ、シヨ糖310ｇ、コール酸
３ｇ、蒸留水200ｇをエマルジヨンとしたもの）
40mg／Kgを経口投与し、その直後および６時間後
にTR30mg／Kgを経口投与した。高コレステロー
ル食投与24時間後、エーテル麻酔下に下大静脈よ
り採血して血清を分取し、この血清中のTXB2量
を実験例３と同様に定量した。結果を第３図に示
した。高コレステロール食の投与によつて増加す
る血中TXB2量は、予め、TRを経口投与すること
によつて抑制されることから、TRはTXA2合成
を抑制しているものと推察される。 実験例 ４ 急性毒性実験 マウス及びラツトをそれぞれ10匹を１群として
各群に固形飼料と水道水とを自由に摂取させて飼
育するとともに、TRを経口、静脈注射および皮
下注射によつて投与して、急性毒性を調べた。 LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射および皮下注射の場合
は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフ
イールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて求めた。 結果を第１表に示した。
【表】
以上の実験例に示したように、TRはTXA2の
血小板凝集作用および血管収縮作用を抑制するば
かりでなく、TXA2の生成をも抑制する。したが
つて、TXA2が現在、脳卒中、脳動脈硬化症の原
因物質であると考えられていることを勘案する
と、TRはこれらの疾患を根本的に治療もしくは
予防しうる薬剤として極めて有用性の高いものと
いうことができる。 TRを人体に投与する場合には、通常、１日量
100〜500mgを経口的に服用するが病状等に応じて
適宜増減してさしつかえない。剤形としては常法
に従い、錠剤又はカプセル剤とするのが有利であ
る。即ち、乳糖、澱粉、マンニツト等の賦形剤、
カルボキシメチルセルロース、馬鈴薯澱粉等の崩
壊剤、馬鈴薯澱粉、アラビアゴム等の結合剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等の滑
沢剤を用いて錠剤またはカプセル剤を製造するこ
とができる。又、錠剤には必要に応じて糖衣を施
してもよい。 以下に製剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠 剤 (i) TR 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め別けておい
た(iv)の一部を10％の糊として添加して顆粒を製造
し、乾燥する。次いで、これに(v)を添加して混合
して、１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要
に応じて常法により糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 (i) TR 50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム 50ｇ (iii) ケイ酸アルミニウム 適量 (iv) 結晶セルロース 60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の(i)〜(v)を混合し、更にふるいを通してよ
く混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカ
プセル剤とする。 実施例 ３ 注射剤 TRの結晶100ｇをとり、これを２の注射用蒸
留水に溶解した後、常法によつて１アンプル当り
100mg／２mlの注射剤とする。
血小板凝集作用および血管収縮作用を抑制するば
かりでなく、TXA2の生成をも抑制する。したが
つて、TXA2が現在、脳卒中、脳動脈硬化症の原
因物質であると考えられていることを勘案する
と、TRはこれらの疾患を根本的に治療もしくは
予防しうる薬剤として極めて有用性の高いものと
いうことができる。 TRを人体に投与する場合には、通常、１日量
100〜500mgを経口的に服用するが病状等に応じて
適宜増減してさしつかえない。剤形としては常法
に従い、錠剤又はカプセル剤とするのが有利であ
る。即ち、乳糖、澱粉、マンニツト等の賦形剤、
カルボキシメチルセルロース、馬鈴薯澱粉等の崩
壊剤、馬鈴薯澱粉、アラビアゴム等の結合剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等の滑
沢剤を用いて錠剤またはカプセル剤を製造するこ
とができる。又、錠剤には必要に応じて糖衣を施
してもよい。 以下に製剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠 剤 (i) TR 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め別けておい
た(iv)の一部を10％の糊として添加して顆粒を製造
し、乾燥する。次いで、これに(v)を添加して混合
して、１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要
に応じて常法により糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 (i) TR 50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム 50ｇ (iii) ケイ酸アルミニウム 適量 (iv) 結晶セルロース 60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の(i)〜(v)を混合し、更にふるいを通してよ
く混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカ
プセル剤とする。 実施例 ３ 注射剤 TRの結晶100ｇをとり、これを２の注射用蒸
留水に溶解した後、常法によつて１アンプル当り
100mg／２mlの注射剤とする。
第１図は実験例１の結果を示すグラフ、第２図
は実験例２の結果を示すグラフ、第３図は実験例
３の結果を示すグラフである。
は実験例２の結果を示すグラフ、第３図は実験例
３の結果を示すグラフである。
Claims (1)
- １ ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリ
アゾロ（１・５−ａ）−ピリミジンを有効成分と
する脳卒中治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15876879A JPS5681517A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Drug having inhibiting action of thromboxane a2 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15876879A JPS5681517A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Drug having inhibiting action of thromboxane a2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5681517A JPS5681517A (en) | 1981-07-03 |
| JPS6232721B2 true JPS6232721B2 (ja) | 1987-07-16 |
Family
ID=15678909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15876879A Granted JPS5681517A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Drug having inhibiting action of thromboxane a2 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5681517A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0419719U (ja) * | 1990-06-11 | 1992-02-19 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160745A (en) * | 1978-06-06 | 1979-12-19 | Mochida Pharm Co Ltd | Circulatory disease treating agent |
-
1979
- 1979-12-07 JP JP15876879A patent/JPS5681517A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0419719U (ja) * | 1990-06-11 | 1992-02-19 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5681517A (en) | 1981-07-03 |
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