JPS6233230B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高貴なｐ―アミノ安息香酸類および脂
質低下用組成物に関する。 コレステロールおよびトリグリセライドは動脈
壁への血液脂質の析出を捉進するので動脈硬化症
の原因として主要な役割を果すことはすでに認め
られていることである。 ４―（１，３―ベンゾジオキソール―５―イル
メチル―アミノ）安息香酸エチルエステルおよび
４―（（２―ナフチレニルメチル）アミノ）安息
香酸が文献に報告されている。ドイツ特許716668
およびケミカルアブストラクト（Chemical
Abstracts）58，521を参照。両化合物とも動
物中の血液脂質濃度を低下するのに有効だとは報
告されていない。 本発明はｐ―アミノ安息香酸の誘導体、これに
対応する製薬的に許容な塩およびエステルを含有
する脂質低下用組成物に関する。本発明はｐ―ア
ミノ安息香酸の複合誘導体を用いて動物中の血液
脂質濃度を減少させる方法にも関する。 本発明の組成物は次式 〔式中Ｒは１，３―ベンゾジオキソール―５―
イルであり、R¹は水素あるいはC_1-5アルキル〕
で表わされる化合物あるいはＲが水素のときは前
記化合物の製薬的な許容な塩を含有する。 ４―（９―アントラセニルメチルアミノ）安息
香酸および４―（１，３―ベンゾオキソール―５
―イルメチルアミノ）安息香酸が秀れていてい
る。 製薬的に許容な塩とはカルボン酸と塩を形成
し、かつ薬理的に良好な活性を示す量で動物に投
与したときに逆の薬理的効果をもたらさない上記
塩基の酸附加物のことを意味する。適当な塩基と
してはたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムあるいは炭素マグネシウムのようなア
ルカリ金属およびアルカル土類金属の水酸化物、
炭酸塩および炭酸水素塩；アンモニア；および一
級、二級および三級アミンなどがある。相当する
ナトリウム塩と所定量のアルミニウム錯体たとえ
ば塩化アルミニウム６水和物とを反応させてアル
ミニウム塩を得ることもできる。 本発明の組成物および方法に用いられる化合物
は結晶質固体で多くの一般的有機溶媒たとえばア
セトン、ベンゼン、アルコール類あるいは液状ア
ルカン類には可溶である。 上記の諸化合物は動物とくに人間に対し脂質低
下活性を示した。本明細書に用いた脂質低下活性
とは血中の脂肪分とくにコレステロールおよびト
リグリセライド含量を低下させる効果を意味する
が、全化合物がコレステロールおよびトリグリセ
ライド低下活性を示すとはかぎらない。したがつ
て、本発明の化合物は人間の高脂質症とくに高コ
レステロールおよび高トリグリセライド症すなわ
ち異常に高い脂肪、コレステロールあるいはトリ
グリセライドの症状の処置に適している。本化合
物は経口投与あるいは皮下注射、静脈注射あるい
は腹膜内注射あるいは皮下注入などによる非経口
投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。 動物に投与するｐ―アミノ安息香酸化合物の脂
質低下量すなわち血液中の脂肪濃度を低下させる
に有効な量は種々の要因たとえば処置される動
物、用いるｐ―アミノ安息香酸化合物、所望の脂
肪濃度、投与期間および投与法によつて異なる。
一般的には、一日の有効投与量範囲は１から400
mg／体重１Kgであり、約５から30mg／体重１Kgが
好ましい。 経口投与の場合、ｐ―アミノ安息香酸類の調薬
法は従来法による。これらの方法は添加物を所望
の最終生成物となるように混合および溶解あるい
は懸濁させて造粒圧縮することからなる。本化合
物を含有させるにはいろいろな製薬形態が用いら
れる。たとえば、本化合物をそのまゝ用いてもよ
いしあるいは固体担体と混合して用いてもよい。
一般には、無機性製薬用担体が好ましくとくに固
形担体が好ましい。その理由の一つはすべに製薬
的に安全で許容されている多くの無機物質があ
り、これらは調合物を作るのに非常に都合がよい
からである。組成物の形状はダフレツト、リンゲ
ツト、粉末、カプセル、スラリーあるいはロージ
ンジ（lozenges）のいずれでもよく、これらは通
常の方法で作ることができる。ダブレツト組成物
は上塗りをしてもよいししなくてもよい、また発
泡性であつてもよいし非発泡性であつてもよい。
たとえば炭酸マグネシウムあるいはラクトースの
ような不活性希釈剤、たとえばトウモロコシデン
プンあるいはアルギニン酸のような崩壊剤および
たとえばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤を用いてもよい。 液状担体を用いるときは、調剤は柔らかいゼラ
チンカプセル、シロツプ、液体あるいはサスペン
ジヨンの形でおこなう。 本化合物のほとんどは炭化水素に対する溶解度
は高く、担体として製薬的に許容なオイル類が使
用できる。たとえばヒマワリ油、ベニバナ油、ト
ウモロコシ油あるいは肝油のような植物油あるい
は動物油を用いることもできる。グリセリンを用
いてもよい。グリセリンの場合、２から30％の水
を加えてもよい、担体が水だけの場合あるいはオ
イルに対する本化合物の溶解度が低い場合、スラ
リー状として投与することもできる。 エマルジヨン組成物はたとえばソルビタン ト
リオレート、ポリオキシエチレン、 ソルビタン
モノオレート、レシチン、ガム アカシアあるい
はガム トラガカンスのような乳化剤を用いて作
る。水性サスペンジヨンはアルキルフエノール、
脂肪アルコールあるいは脂肪酸のポリエチレンオ
キシド縮合生成物のような濡れ剤によりたとえば
ポリビニルピロリドンのような親水性コロイドを
用いて作る。エマルジヨンおよびサスペンジヨン
組成物には従来からの添加剤たとえば甘味剤、風
味剤、着色剤あるいは防腐剤と添加してもよい。 本発明のｐ―アミノ安息香酸はたとえばバタ
ー、マーガリン、食用油、カゼインあるいは炭化
水素のような滋養食物に加えてもよい。こうした
滋養食物は部分食あるいは全食物あるいは食物の
補足物として投与して与えられる。全食物として
投与するときは本化合物を0.02から2.0重量％を
添加することが好ましい。補足物として投与する
ときにはさらに高濃度で本化合物を用いる。 非経口投与のときは本化合物を殺菌添加物と調
合し混合し包装する。これらは静脈あるいは筋肉
注射で投与する。この使用法の調合用溶媒は多価
脂肪族アルコールおよびその混合物である。とく
に満足すべき溶媒はたとえばプロピレングリコー
ルのような製薬的に許容なグリコール類およびこ
れらの混合物である。とくにグリセリンが有用で
ある。必要ならば25―30容量％までの水を加え
る。80％プロピレングリコール水溶液がとくに好
ましい溶媒系である。体の等張度と同等の等張度
を有しPHは7.4が望ましい。塩基度は必要に応じ
塩基を添加して調整する。とくに好ましい塩基は
モノエタノールアミンである。ときにはこの分野
に精通する人にはよく知られているように局部麻
酔薬を添加してもよい。 製薬担体に使用する化合物の％はいろいろであ
る。本化合物は適当投与量となるような割合で含
まれることが必要で、少くとも10重量％の本化合
物を含む組成物を使用することが好ましい。担体
中の本化合物の濃度が増すにつれ活性度は増大す
る。しかしたとえば少くとも１％好ましくは少く
とも５％の担体を含む組成物が投与や容易にする
ために好ましい。 本活性化合物は既知の方法で作ることができ
る。一般的には、不活性溶媒中でｐ―アミノ安息
香酸と合成しようとしている有機ラジカルのアル
デヒドとを反応させて作る。得られたシツフ塩基
を還元して相当するｐ―アミノ安息香酸誘導体を
作る。後者の操作を実施するための簡便法は上記
シツフ塩基と過剰のエタノールおよび水とを混合
することからなる。たとえば約１モル当量のシツ
フ塩基には希薄水酸化ナトリウム水溶液を適宜加
える。室温で水素化ホウ素ナトリウムNaBH₄
（１モル当量）を加えて、溶解する迄撹拌しつづ
ける。そのあと混合物を１から２時間加熱還流す
る。氷に混合物を注ぎ酸性にする。生成物を過
して沈殿として取り、さらに既知の方法で精製す
る。 以下の諸例は本化合物の製法を例証する。 例 １ ４―（１，３―ベンゾジオキソール―５―イル
メチルアミノ）安息香酸エチル エステル ピペロナル22.5ｇ（0.15モル）およびｐ―アミ
ノ安息香酸エチル24.8ｇ（0.15モル）の500mlベ
ンゼン溶液の混合物を還流し、0.15モルの水がト
ラツプに捕集される迄還流しつづける。反応生成
物を冷却すると黄色結晶が得られた。過して結
果を集めベンゼンで洗つて真空乾燥する。このシ
ツフ塩基は31.97ｇ（0.107モル）であつた。 このシツフ塩基を無水エタノール500mlに溶か
し40℃に温める。水素化ホウ素ナトリウム（4.5
ｇ）を加え、得られたスラリーを45分還流する。
反応生成物を冷却し、氷水800ml上に注ぐと、粗
製の４―（１，３―ベンゾジオキソール―５―イ
ルメチルアミノ）安息香酸エチルエステルが沈殿
する。沈殿を集め水で洗らう。真空乾燥すると、
白色沈殿30.4ｇが得られた。 このエステルの融点は120―122℃で元素分析の
結果は次のとおりであつた。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.21 5.72 4.68 実験値 68.1 5.82 4.74 例 ２ 上記エステルから以下のようにして４―（１，
３―ベンゾジオキソール―５―イルメチルアミ
ノ）安息香酸を作つた。上記エステル15ｇに20％
水素化ナトリウム150mlおよびエチルアルコール
150mlを混合した。得られたスラリーを４時間還
流したあと冷却した。得られた透明液を氷800ｇ
の上に注いだ。反応混合物を濃塩酸で酸性にし
た。得られた４―（１，３―ベンゾジオキソール
―５―イルメチルアミノ）安息香酸を過して集
め、水で洗つて乾燥した。アセトニトリルから再
結晶した。融点は193―196℃であつた。元素分析
の結果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.42 4.83 5.16 実験値 66.7 4.90 5.50 これとは別に、ピペロナルとｐ―アミノ安息香
酸との反応によつて直接フリーの安息香酸誘導体
を合成することができる。得られたシツフ塩基は
上述したようにして水素化ホウ素ナトリウムで還
元する。 本発明の実施に用いた代表的化合物の脂質低下
効果をねずみについて例示する。この操作では、
本化合物の一つをアセトンに溶かし、シリカゲル
上におき、粉末食物と混合して本化合物0.125重
量％の濃度をもつえさを作つた。このえさを体重
150―160ｇの雌ネズミに14日間投与した。投与期
間が終つたら、これらネズミを殺して血液サンプ
ルを集めた。肝臓を取り除き、秤量しのちの分析
のために凍結しておいた。血液中のコレステロー
ルの相対濃度はヘンリー（Henly）法で測定し
た。エー．エー．ヘンリー，アナリスト（A.A.
Henly，Analyst），82，286（1957）を参照。肝
臓のコレステロールはスペリー―ウエブ
（Sperry―Webb）法で測定した。ジヤーナル
オブ バイオロジカルケミストリー（Journal of
Biological Chemistry），187，97（1950）参照。
血液および肝臓中のトリグリセライドの相対濃度
はウアン ハンデルおよびチルバースミツト
（Van Handel and Zilversmit）法で測定した。
ジヤーナル オブ ラボラトリー クリニカル
メデイシン（J.Lab.Clin.Mad.）50，152（1957）
およびクリニカル ケミストリー（Clin.Chem.
）７，249（1961）を参照。比較対照用ねずみを
標準として平均濃度を測定し、処理群について得
られた平均結果を確かめた。 表のデーターは上記の結果をまとめたもので
ある。 【表】 ※ すべてのデーターは比較用ねずみ群と比較
したときの処理ねずみについて得られた値の
相対変化値を示す。 ４―（１，３―ベンゾジオキソール―５―イル
―メチルアミノ）安息香酸の急性経口LD₅₀デー
タ １ スイス（コツクス・ストレイン）マウスにつ
いてのテスト 24時間 雄 1180mg／Kg 雌 1180mg／Kg 14日 雄 1180mg／Kg 雌 1180mg／Kg ２ スプラツク・ドウレイ（コツクス・ストレイ
ン）ラツトについてのテスト 24時間 雄 1205mg／Kg 雌 1083mg／Kg 14日 雄 1098mg／Kg 雌 1083mg／Kg。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 〔式中Ｒは１，３―ベンゾジオキソール―５―
   イルである〕に相当する化合物。 ２ 脂質低下用組成物において、次式 〔式中Ｒは1.3―ベンゾジオキソール―５―イ
   ルであり、R¹はC_1-5アルキルあるいは水素であ
   る〕に相当する化合物、またはR¹が水素のとき
   は製薬的に許容な前記化合物の塩を含有すること
   を特徴とする脂質低下用組成物。