JPS6233236B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6233236B2 JPS6233236B2 JP53137784A JP13778478A JPS6233236B2 JP S6233236 B2 JPS6233236 B2 JP S6233236B2 JP 53137784 A JP53137784 A JP 53137784A JP 13778478 A JP13778478 A JP 13778478A JP S6233236 B2 JPS6233236 B2 JP S6233236B2
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- Japan
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- group
- thiazolo
- substituted
- unsubstituted
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規化合物、チアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン誘導体及びその製造法並びにそれを含
有する薬剤に関する。 更に詳細には本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用等の消炎作用を有し、更に免疫調節
作用を有する化合物としても有用な新規化合物、
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体及びそ
の製造法並びにそれを含有する薬剤に関する。 従来、関節炎をはじめとする各種炎症に対する
薬剤として非ステロイド糸抗炎症剤が数多く開発
され臨床的にも数多く使用されている。しかしこ
れら多くの薬剤が多種多様な炎症に応じて世に出
されているにもかかわらず、これら薬物の副作
用、毒性等については今だ十分満足できるもので
はなく、なお一層の改善が望まれている。 また近年、リウマチ、全身性エソトマトーテス
などの自己免疫疾患もしくは悪性腫瘍などに対し
て免疫調節療法が試みられ、種々の薬物が開発さ
れているが、これらの薬物の多くは特異性がな
く、長期使用によつて重篤な副作用もしくは薬剤
耐性が発現するなどの問題があり、いまだ満足す
べき治療薬がないのが現状である。 一方、文献「ジヤーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ―64巻、2709〜2712ペー
ジ（1942）」には、２―アミノチアゾリンとマロ
ン酸ジエチルとからバルビツール酸誘導体を得、
かかる化合物が催眠作用、麻酔作用を有しうる化
合物であることが記載されている。そして催眠作
用、麻酔作用の薬効以外の薬効に関しては何んら
記載されていない。 そこで本発明者らは、上記文献に記載されてい
るバルビツール酸誘導体とは全く異なる、２―ア
ミノチアゾール等から製造される新規なバルビツ
ール酸誘導体である、新規チアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体を製造し、かかる新規化合
物の動物における各種の病態モデルに対する薬効
を詳細に検討した結果、驚くべきことにこれらの
化合物が催眠作用、麻酔作用とは全く異なる薬理
作用に基づく極めて優れた消炎作用を有し、更に
免疫調節作用をも有しうる化合物であつて、消炎
作用及び免疫調節作用を有する薬剤として極めて
有用な化合物であることを見出し本発明に到達し
たものである。 すなわち、本発明は、 下記式〔〕 式中Ｒは、アルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体、及び下記式〔〕 式中Ｒは、アルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中Ｒの定義は前記式〔〕の場合と同
じ。〕で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン誘導体の製造法、並びに、上記式〔〕で
表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘
導体を消炎活性成分として含有する消炎剤であ
る。 本発明における上記式〔〕で表わされるチア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体のＲは、ア
ルキル基によつて置換又は非置換の脂環基、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、
アルキルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミ
ド基のいずれかによつて置換又は非置換のフエニ
ル基、あるいはハロゲン原子、アルキル基、アル
カノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のアラアルキル基を表わす。 置換又は非置換の脂環式基としては例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、２―メチルシ
クロプロピル等が挙げられる。 置換又は非置換のフエニル基としては例えばフ
エニル基又はＰ―クロルフエニル、ｏ―クロルフ
エニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―フルオロフエ
ニル、ｍ―フルオロフエニル、ｏ―フルオロフエ
ニル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフエニ
ル、ｏ―ブロムフエニル等のハロゲン原子を置換
基として有するフエニル基、ｐ―トリル、ｏ―ト
リル、ｏ―エチルフエニル、ｍ―イソプロピルフ
エニル、ｐ―ブチルフエニル、等のアルキル基を
置換基として有するフエニル基、ｏ―ホルミルオ
キシフエニル、ｏ―アセトキシフエニル、ｍ―プ
ロパノイルオキシフエニル等のアルカノイルオキ
シ基を置換基として有するフエニル基、ｏ―メト
キシフエニル、ｐ―エトキシフエニル、ｍ―プロ
ポキシフエニル等のアルキルオキシ基を置換基と
して有するフエニル基、又はｐ―ニトロフエニル
基、ｐ―ハイドロキシフエニル基、ｐ―ホルムア
ミドフエニル基、ｏ―アセトアミドフエニル基な
どが挙げられる。 置換又は非置換のアラアルキル基としては例え
ば、ベンジル基、又はｐ―クロルベンジル、ｏ―
クロルベンジル、ｍ―クロルベンジル、ｐ―フル
オロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フル
オロベンジル、ｐ―ブロムベンジル、ｍ―ブロム
ベンジル、ｏ―ブロムベンジル等のハロゲン原子
を置換基として有するベンジル基、ｐ―メチルベ
ンジル、ｏ―エチルベンジル、ｍ―イソプロピル
ベンジル等のアルキル基を置換基として有するベ
ンジル基、ｏ―ホルミルオキシベンジル、ｏ―ア
セトキシベンジル、ｍ―プロパノイルオキシベン
ジル等のアルカノイルオキシ基を置換基として有
するベンジル基、ｏ―メトキシベンジル、ｐ―エ
トキシベンジル、ｍ―プロポキシベンジル等のア
ルキルオキシ基を置換基として有するベンジル
基、又はｐ―ニトロベンジル基、ｐ―ハイドロキ
シベンジル基、ｐ―ホルムアミドベンジル基、ｏ
―アセトアミドベンジル基、又はフエネチル基、
又はｐ―クロルフエネチル、ｏ―クロルフエネチ
ル、ｐ―フルオロフエネチル、ｏ―フルオロフエ
ネチル、ｐ―ブロムフエネチル、ｍ―ブロムフエ
ネチル等のハロゲン原子を置換基として有するフ
エネチル基などが挙げられる。 これらのなかでＲとして好ましいものは、フエ
ニル基、ベンジル基、又はｐ―クロルフエニル、
ｏ―クロルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―
クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル、ｍ―クロ
ルベンジル、ｐ―フルオロフエニル、ｍ―フルオ
ロフエニル、ｏ―フルオロフエニル、ｐ―フルオ
ロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フルオ
ロベンジル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフ
エニル、ｏ―ブロムフエニル、ｐ―ブロムベンジ
ル、ｍ―ブロムベンジル、ｏ―ブロムベンジル等
のハロゲン原子を置換基として有するフエニル基
もしくはベンジル基、フエネチル基、ｐ―クロム
フエネチル、ｏ―クロルフエネチル、ｐ―フルオ
ロフエネチル、ｏ―フルオロフエネチル、ｐ―ブ
ロムフエネチル、ｍ―ブロムフエネチル等のフエ
ネチル基もしくはハロゲン原子を置換基として有
するフエネチル基、又はシクロヘキシル基であ
る。 特にフエニル基、ベンジル基、又はｐ―クロル
フエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―クロルベン
ジル、ｏ―クロルベンジル、ｐ―フルオロフエニ
ル、ｍ―フルオロフエニル、ｐ―フルオロベンジ
ル、ｍ―フルオロベンジル、ｐ―ブロムフエニ
ル、ｐ―ブロムベンジル等のハロゲン原子を置換
基として有するフエニル基もしくはベンジル基が
好ましく、更にフエニル基、ベンジル基、又はｐ
―クロルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―ク
ロルベンジル、ａ―クロルベンジル等のクロルフ
エニル基もしくはクロルベンジル基が特に好まし
い。 かかる好ましい化合物としては具体的には次の
ものが挙げられる。 即ち例えば、 ６―フエニル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、 ６―ｐ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｏ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｍ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ベンジル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｏ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｍ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジンなどである。 なおかかるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体はエノール型であつてもよく、エノール型
の場合でも同様の薬理作用を有する。 以上に述べた如き、チアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン誘導体は下記式〔〕 式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
によつて製造される。 ここで上記式〔〕のＲは、前述した如き前記
式〔〕におけるＲと同じである。 R1は、臭素、沃素、塩素等のハロゲン原子、
又は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオ
キシ等の低級アルキルオキシ基を表わし、特にメ
チルオキシ、エチルオキシが好ましい。 かかる前記式〔〕で表わされる化合物を加熱
環化せしめるに際しては、溶媒を使用してもよ
く、無溶媒で行つてもよい。溶媒を使用する場合
に、用いられる溶媒は前記式〔〕で表わされる
化合物と反応しなければいかなる溶媒を用いても
よく、かかる溶媒としては、例えばトルエン、キ
シレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジブチルエーテル、ジフエニルエー
テル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ニトロベンゼン等が挙げられる。またかか
る溶媒の使用量は、通常原料の１〜1000倍モルの
範囲である。 反応温度、反応時間は出発原料、溶媒の有無、
使用する溶媒によつて異なるが、通常80〜320℃
で１分間〜48時間反応せしめることによつて、目
的とするチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体が得られる。特に反応温度、反応時間は100〜
300℃で10分間〜24時間の範囲が好ましい。 また前記式〔〕で表わされる化合物はいかな
る方法によつて得られるものを用いてもよく、か
かる化合物は、例えば下記式〔〕 で表わされる２―アミノチアゾールと下記式
〔〕 式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされる化合物とを加熱反応せしめることに
よつて容易に得ることができる。 ここで上記式〔〕におけるＲは前述した前記
式〔〕のＲと同様であり、R1は前記式〔〕
のR1と同様である。 またかかる加熱反応は溶媒を用いてもよく、無
溶媒で行つてもよい。溶媒を用いる際に、使用さ
れる溶媒及びその量は前述した、前記式〔〕で
表わされる化合物を加熱環化反応せしめる際に用
いる溶媒と同様のものを同様の量使用することが
できる。 反応時間、反応温度も前記式〔〕を得る場合
とほぼ同様の条件が選択される。 なお本発明のチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン誘導体を得るには、前記式〔〕で表わされる
化合物と、前記式〔〕で表わされる化合物を加
熱反応せしめて前記式〔〕で表わされる化合物
とし、次いでこの式〔〕で表わされる化合物を
単離することなく引き続き加熱反応せしめて本発
明のチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体を
製造することもできる。 かくして本発明によれば下記式〔〕 〔式中、Ｒの定義は前記式〔〕の場合と同
じ。〕 で表わされる新規チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体が得られ、かかる化合物は極めて優れ
た消炎作用を有し、更に免疫調節作用をも有しう
る化合物であつて、薬剤として極めて有用な化合
物である。 以上に述べた如き本発明のチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の消炎作用の測定は、カラ
ゲニン浮腫法を用いて行つた。 すなわち、SD系雄性ラツトを用い、本発明の
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の５％
アラビアゴム懸濁液を該SD系雄性ラツトに経口
投与し、１時間後にラツトの右足離皮内に１％カ
ラゲニン0.1mlを注入し、炎症を惹起せしめ、カ
ラゲニン投与３時間後の足容積変化より、浮腫率
を求め、対照群、すなわちチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体を含まない５％アラビアゴ
ム懸濁液の場合と比較して浮腫抑制率を算出し、
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の消炎
作用を測定した。 チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の有
効量は投与方法によつても異なるが、好ましくは
0.1〜50mg／Kgより好ましくは１〜20mgの範囲で
ある。 投与形態は病態の病状、発現部位によつて例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与
用剤型、あるいは坐剤、液剤、軟膏剤あるいは静
脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択さ
れる。なかでも特に使用の簡便性、安全性の面か
ら経口投用剤型が好ましい。 これらの剤型への製剤にあたつては例えば注射
剤の場合には、注射用蒸留水、緩衝液等を加え滅
菌操作を施せばよく、また錠型の場合には結合
剤、練合、製粒、打錠操作を行うなど一般的製剤
化の手法に従つて各々の剤型にすることができ
る。 かくして調整されたチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン誘導体を含有する薬剤は抗炎症作用、解
熱作用、鎮痛作用等の消炎作用を有し、更に免疫
調節作用をも有する薬剤として極めて有用であ
る。 以下に本発明を実施例によつて更に詳細に説明
する。 実施例 １ α―（チアゾ―２―イルカルバモイル）フエニ
ル酢酸エチル（2.40ｇ）を窒素気流下、無溶媒で
180℃に1.5時間加熱した。反応生成物を室温に放
冷後、得られた固形物をエーテルに懸濁し、析出
してくる結晶を取して目的とする5H―６，７
―ジヒドロ―５，７―ジオキソ―６―フエニル―
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン0.98ｇ（収
率；49％）を得た。このものの物性値は次のとお
りである。 融点（m.p）；255℃〜256.5℃ IR（KBr）cm-1；3100〜2300（エノール）、
1651，1524，1417，1350，1152，715，697 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ； 7.5（7H，ｍ） 7.98（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ２ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とミクロヘキ
シルマロン酸ジエチル（2.42ｇ）との混合物を窒
素気流下、180℃に１時間加熱反応せしめた。反
応後室温に放冷し得られる固型状の生成物をシリ
カゲルカラムクロ２トグラフイーに付し、酢酸エ
チル―ベンゼン（１：９）で溶出し、α―シクロ
ヘキシル―α―（チアゾ―２―イルカルバモイ
ル）酢酸エチル1.25ｇ（収率42％）を得た。この
ものの物性値は次のとおりである。 融点（m.p）141〜142℃ IR（KBr）cm-1；2860，1718，1690，1570，
1241，1175，1022 NMR（CDCl3）TMSからのＳ； 1.26（3H ｔ Ｊ＝７Hz） 1.3〜1.8
（11H，ｍ），3.30（1Hd，Ｊ＝９Hz），4.25
（2H，tJ＝７Hz），7.06（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz，7.63（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，8.5（1H，
br） 上記、α―シクロヘキシル―α―（チアゾ―２
―イルカルバモイル）酢酸エチル（1.25ｇ）を、
あらかじめ加熱還流してある、ジフエニルエーテ
ル（６ml）に加えて、更に10分間加熱反応した。
得られる反応生成物を室温に放冷し、析出してく
る結晶を集めて、ヘキサンで洗い、目的とする６
―シクロヘキシル―5H―6.7―ジヒドロ―5.7―ジ
オキソチアゾロ〔３，２―α〕ピリミジン0.88ｇ
を得た。このものの物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；243〜245℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2500（エノール）
1660，1520，1431，1308，710 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ； 1.2〜2.0（10H，ｍ） 2.7（1H，ｍ），
7.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.95（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 10.3（1H，brS，D2Oで
消失） 実施例 ３ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とｐ―クロル
フエニルマロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物
を、180℃に40分間加熱反応した。得られる反応
生成物を室温に放冷後、エーテル（30ml）を加
え、析出してくる結晶を取して、目的とする６
―ｐ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒドロ
―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン1.7ｇ（収率；64％）を得た。このものの
物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；280〜282℃ IR（KBr）cm-1；3100〜2300（エノール），
1650，1585，1550，1523，1430，1393，
1352，1153，1046，721 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；７，40
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.50（4H，ｍ），
8.00（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 11.00（1H，
br） 実施例 ４ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とｐ―クロル
ベンジルマロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物
を、窒素気流下180℃に1.5時間加熱反応した。得
られる反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付して、クロロホルムで溶出し、α―
（ｐ―クロルベンジル）―α―（チアゾ―２―イ
ルカルバモイル）酢酸エチル1.86ｇ（収率；48
％）を得た。このものの物性値は次のとおりであ
る。 融点（m.p）；95.5〜96℃ IR（KBr）cm-1；3170，1730，1680，1570，
1240，1170，805 NMR（CDCl3）TMSからのＳ；1.13（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） 3.30（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz） 3.30（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 3.76
（1H，dd，Ｊ＝７Hz，4.15（2H，ｇ，Ｊ＝
７Hz） 7.02（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.18
（4H，ｍ） 7.50（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.7（1H，br，Ｎ―Ｈ） 上記、α―（ｐ―クロルベンジル）―α―（チ
アゾ―２―イルカルバモイル）酢酸エチル（1.7
ｇ）にジフエニルエーテル（７ml）を加え、窒素
気流下210〜220℃で１時間加熱反応した。得られ
る反応生成物シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム―メタノール（98：２）
で溶出し目的とする。６―（ｐ―クロルベンジ
ル）―5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン0.98ｇ（収
率；65％）を得た。このものの物性値は次のとお
りである。 融点（m.p）；261〜262.8℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2300（エノール）
1665，1600，1528，1445，1350，1300，
1210，1090 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；3.67
（2H，Ｓ） 7.29（4H，Ｓ） 7.40（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.93（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 11.9（1H，br，D2Oにより消える） 実施例 ５ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とＯ―クロル
ベンジルマロン酸ジエチル（３ｇ）との混合物を
窒素気流下180℃に1.5時間加熱反応せしめた。得
られる油状生成物をジフエニルエーテル（８ml）
に加え、更に窒素気流下220℃に２時間加熱反応
した。得られる反応生成物を室温に冷却後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して、クロ
ロホルム―メタノール（96：４）で溶出し、目的
とする６―（Ｏ―クロルベンジル）―5H―６，
７―ジヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン0.69mg（収率；20％）を得
た。このものの物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；2435〜246℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2300（エノール）
1660，1602，1518，1445，1351，1298，
1213，1098，758 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；3.80
（2H，Ｓ） 7.25（4H，ｍ） 7.49（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 8.01（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ６ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とフエネチル
マロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物を、窒素
気流下170℃に1.5時間加熱反応した。得られる反
応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム―メタノール（98：２）で
溶出し、α―フエネチル―α―（チアゾ―２―イ
ルカルバモイル）酢酸エチル1.51ｇ（収率；47
％）を得た。このものの物性値は次のとおりであ
る。 融点（m.p）；86〜88.5℃ IR（KBr）cm-1；1725，1682，1565，1350，
1260，1230，1171，1157，1030，712 NMR（CDCl3）TMSからのＳ；1.16（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） 2.5（4H，ｍ） 3.45
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 4.13（2H，ｄ，Ｊ
＝７Hz） 6.90（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.13（6H，Ｓ） 7.19（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz） 上記α―フエネチル―α―（チアゾ―２―イル
カルバモイル）酢酸エチル（1.5ｇ）をジフエニ
ルエーテル（８ml）に溶解し、窒素気流下220℃
に２時間加熱反応した。得られる反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（96：４）で溶出し、目的
とする5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキ
ソ―６―フエネチル―チアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン0.80ｇ（収率；62％）を得た。このもの
の物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；260〜261.5℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2300（エノール）
1640，1610，1565，1501，1490，1414，
1300，1160，1090，700 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；2.67
（4H，Ｓ） 7.24（5H，br，Ｓ） 7.38
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.92（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz） 実施例 ７ １群４匹のSD系雄性ラツト（５週令）を用
い、第１表に記載した如き化合物を被検薬とし、
かかる被検薬の25mgを、５％アラビアゴム水溶液
５mlに溶解せしめて調整される薬物を、上記SD
系雄性ラツトに25mg／Kgの割合量経口投与し、次
いで１時間後にラツトの右足蹠皮内に１％カラゲ
ニン0.1mlを注入し、炎症を惹起せしめて、カラ
ゲニン投与３時間後の足容積変化より浮腫率を求
め、対照群、すなわち、被検薬を含まない５％ア
ラビアゴム懸濁液の場合と比較して浮腫抑制率を
算出した。 結果は第１表に示したとおりである。
ピリミジン誘導体及びその製造法並びにそれを含
有する薬剤に関する。 更に詳細には本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用等の消炎作用を有し、更に免疫調節
作用を有する化合物としても有用な新規化合物、
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体及びそ
の製造法並びにそれを含有する薬剤に関する。 従来、関節炎をはじめとする各種炎症に対する
薬剤として非ステロイド糸抗炎症剤が数多く開発
され臨床的にも数多く使用されている。しかしこ
れら多くの薬剤が多種多様な炎症に応じて世に出
されているにもかかわらず、これら薬物の副作
用、毒性等については今だ十分満足できるもので
はなく、なお一層の改善が望まれている。 また近年、リウマチ、全身性エソトマトーテス
などの自己免疫疾患もしくは悪性腫瘍などに対し
て免疫調節療法が試みられ、種々の薬物が開発さ
れているが、これらの薬物の多くは特異性がな
く、長期使用によつて重篤な副作用もしくは薬剤
耐性が発現するなどの問題があり、いまだ満足す
べき治療薬がないのが現状である。 一方、文献「ジヤーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ―64巻、2709〜2712ペー
ジ（1942）」には、２―アミノチアゾリンとマロ
ン酸ジエチルとからバルビツール酸誘導体を得、
かかる化合物が催眠作用、麻酔作用を有しうる化
合物であることが記載されている。そして催眠作
用、麻酔作用の薬効以外の薬効に関しては何んら
記載されていない。 そこで本発明者らは、上記文献に記載されてい
るバルビツール酸誘導体とは全く異なる、２―ア
ミノチアゾール等から製造される新規なバルビツ
ール酸誘導体である、新規チアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体を製造し、かかる新規化合
物の動物における各種の病態モデルに対する薬効
を詳細に検討した結果、驚くべきことにこれらの
化合物が催眠作用、麻酔作用とは全く異なる薬理
作用に基づく極めて優れた消炎作用を有し、更に
免疫調節作用をも有しうる化合物であつて、消炎
作用及び免疫調節作用を有する薬剤として極めて
有用な化合物であることを見出し本発明に到達し
たものである。 すなわち、本発明は、 下記式〔〕 式中Ｒは、アルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体、及び下記式〔〕 式中Ｒは、アルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中Ｒの定義は前記式〔〕の場合と同
じ。〕で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン誘導体の製造法、並びに、上記式〔〕で
表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘
導体を消炎活性成分として含有する消炎剤であ
る。 本発明における上記式〔〕で表わされるチア
ゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体のＲは、ア
ルキル基によつて置換又は非置換の脂環基、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、
アルキルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミ
ド基のいずれかによつて置換又は非置換のフエニ
ル基、あるいはハロゲン原子、アルキル基、アル
カノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のアラアルキル基を表わす。 置換又は非置換の脂環式基としては例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、２―メチルシ
クロプロピル等が挙げられる。 置換又は非置換のフエニル基としては例えばフ
エニル基又はＰ―クロルフエニル、ｏ―クロルフ
エニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―フルオロフエ
ニル、ｍ―フルオロフエニル、ｏ―フルオロフエ
ニル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフエニ
ル、ｏ―ブロムフエニル等のハロゲン原子を置換
基として有するフエニル基、ｐ―トリル、ｏ―ト
リル、ｏ―エチルフエニル、ｍ―イソプロピルフ
エニル、ｐ―ブチルフエニル、等のアルキル基を
置換基として有するフエニル基、ｏ―ホルミルオ
キシフエニル、ｏ―アセトキシフエニル、ｍ―プ
ロパノイルオキシフエニル等のアルカノイルオキ
シ基を置換基として有するフエニル基、ｏ―メト
キシフエニル、ｐ―エトキシフエニル、ｍ―プロ
ポキシフエニル等のアルキルオキシ基を置換基と
して有するフエニル基、又はｐ―ニトロフエニル
基、ｐ―ハイドロキシフエニル基、ｐ―ホルムア
ミドフエニル基、ｏ―アセトアミドフエニル基な
どが挙げられる。 置換又は非置換のアラアルキル基としては例え
ば、ベンジル基、又はｐ―クロルベンジル、ｏ―
クロルベンジル、ｍ―クロルベンジル、ｐ―フル
オロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フル
オロベンジル、ｐ―ブロムベンジル、ｍ―ブロム
ベンジル、ｏ―ブロムベンジル等のハロゲン原子
を置換基として有するベンジル基、ｐ―メチルベ
ンジル、ｏ―エチルベンジル、ｍ―イソプロピル
ベンジル等のアルキル基を置換基として有するベ
ンジル基、ｏ―ホルミルオキシベンジル、ｏ―ア
セトキシベンジル、ｍ―プロパノイルオキシベン
ジル等のアルカノイルオキシ基を置換基として有
するベンジル基、ｏ―メトキシベンジル、ｐ―エ
トキシベンジル、ｍ―プロポキシベンジル等のア
ルキルオキシ基を置換基として有するベンジル
基、又はｐ―ニトロベンジル基、ｐ―ハイドロキ
シベンジル基、ｐ―ホルムアミドベンジル基、ｏ
―アセトアミドベンジル基、又はフエネチル基、
又はｐ―クロルフエネチル、ｏ―クロルフエネチ
ル、ｐ―フルオロフエネチル、ｏ―フルオロフエ
ネチル、ｐ―ブロムフエネチル、ｍ―ブロムフエ
ネチル等のハロゲン原子を置換基として有するフ
エネチル基などが挙げられる。 これらのなかでＲとして好ましいものは、フエ
ニル基、ベンジル基、又はｐ―クロルフエニル、
ｏ―クロルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―
クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル、ｍ―クロ
ルベンジル、ｐ―フルオロフエニル、ｍ―フルオ
ロフエニル、ｏ―フルオロフエニル、ｐ―フルオ
ロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フルオ
ロベンジル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフ
エニル、ｏ―ブロムフエニル、ｐ―ブロムベンジ
ル、ｍ―ブロムベンジル、ｏ―ブロムベンジル等
のハロゲン原子を置換基として有するフエニル基
もしくはベンジル基、フエネチル基、ｐ―クロム
フエネチル、ｏ―クロルフエネチル、ｐ―フルオ
ロフエネチル、ｏ―フルオロフエネチル、ｐ―ブ
ロムフエネチル、ｍ―ブロムフエネチル等のフエ
ネチル基もしくはハロゲン原子を置換基として有
するフエネチル基、又はシクロヘキシル基であ
る。 特にフエニル基、ベンジル基、又はｐ―クロル
フエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―クロルベン
ジル、ｏ―クロルベンジル、ｐ―フルオロフエニ
ル、ｍ―フルオロフエニル、ｐ―フルオロベンジ
ル、ｍ―フルオロベンジル、ｐ―ブロムフエニ
ル、ｐ―ブロムベンジル等のハロゲン原子を置換
基として有するフエニル基もしくはベンジル基が
好ましく、更にフエニル基、ベンジル基、又はｐ
―クロルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―ク
ロルベンジル、ａ―クロルベンジル等のクロルフ
エニル基もしくはクロルベンジル基が特に好まし
い。 かかる好ましい化合物としては具体的には次の
ものが挙げられる。 即ち例えば、 ６―フエニル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、 ６―ｐ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｏ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｍ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ベンジル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｏ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、 ６―ｍ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジンなどである。 なおかかるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体はエノール型であつてもよく、エノール型
の場合でも同様の薬理作用を有する。 以上に述べた如き、チアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン誘導体は下記式〔〕 式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
によつて製造される。 ここで上記式〔〕のＲは、前述した如き前記
式〔〕におけるＲと同じである。 R1は、臭素、沃素、塩素等のハロゲン原子、
又は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオ
キシ等の低級アルキルオキシ基を表わし、特にメ
チルオキシ、エチルオキシが好ましい。 かかる前記式〔〕で表わされる化合物を加熱
環化せしめるに際しては、溶媒を使用してもよ
く、無溶媒で行つてもよい。溶媒を使用する場合
に、用いられる溶媒は前記式〔〕で表わされる
化合物と反応しなければいかなる溶媒を用いても
よく、かかる溶媒としては、例えばトルエン、キ
シレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジブチルエーテル、ジフエニルエー
テル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ニトロベンゼン等が挙げられる。またかか
る溶媒の使用量は、通常原料の１〜1000倍モルの
範囲である。 反応温度、反応時間は出発原料、溶媒の有無、
使用する溶媒によつて異なるが、通常80〜320℃
で１分間〜48時間反応せしめることによつて、目
的とするチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体が得られる。特に反応温度、反応時間は100〜
300℃で10分間〜24時間の範囲が好ましい。 また前記式〔〕で表わされる化合物はいかな
る方法によつて得られるものを用いてもよく、か
かる化合物は、例えば下記式〔〕 で表わされる２―アミノチアゾールと下記式
〔〕 式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置換
の脂環基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカノ
イルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水
酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又は
非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、ア
ルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオキ
シ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいずれ
かによつて置換又は非置換のアラアルキル基を表
わす。 で表わされる化合物とを加熱反応せしめることに
よつて容易に得ることができる。 ここで上記式〔〕におけるＲは前述した前記
式〔〕のＲと同様であり、R1は前記式〔〕
のR1と同様である。 またかかる加熱反応は溶媒を用いてもよく、無
溶媒で行つてもよい。溶媒を用いる際に、使用さ
れる溶媒及びその量は前述した、前記式〔〕で
表わされる化合物を加熱環化反応せしめる際に用
いる溶媒と同様のものを同様の量使用することが
できる。 反応時間、反応温度も前記式〔〕を得る場合
とほぼ同様の条件が選択される。 なお本発明のチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン誘導体を得るには、前記式〔〕で表わされる
化合物と、前記式〔〕で表わされる化合物を加
熱反応せしめて前記式〔〕で表わされる化合物
とし、次いでこの式〔〕で表わされる化合物を
単離することなく引き続き加熱反応せしめて本発
明のチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体を
製造することもできる。 かくして本発明によれば下記式〔〕 〔式中、Ｒの定義は前記式〔〕の場合と同
じ。〕 で表わされる新規チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体が得られ、かかる化合物は極めて優れ
た消炎作用を有し、更に免疫調節作用をも有しう
る化合物であつて、薬剤として極めて有用な化合
物である。 以上に述べた如き本発明のチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の消炎作用の測定は、カラ
ゲニン浮腫法を用いて行つた。 すなわち、SD系雄性ラツトを用い、本発明の
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の５％
アラビアゴム懸濁液を該SD系雄性ラツトに経口
投与し、１時間後にラツトの右足離皮内に１％カ
ラゲニン0.1mlを注入し、炎症を惹起せしめ、カ
ラゲニン投与３時間後の足容積変化より、浮腫率
を求め、対照群、すなわちチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体を含まない５％アラビアゴ
ム懸濁液の場合と比較して浮腫抑制率を算出し、
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の消炎
作用を測定した。 チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の有
効量は投与方法によつても異なるが、好ましくは
0.1〜50mg／Kgより好ましくは１〜20mgの範囲で
ある。 投与形態は病態の病状、発現部位によつて例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与
用剤型、あるいは坐剤、液剤、軟膏剤あるいは静
脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択さ
れる。なかでも特に使用の簡便性、安全性の面か
ら経口投用剤型が好ましい。 これらの剤型への製剤にあたつては例えば注射
剤の場合には、注射用蒸留水、緩衝液等を加え滅
菌操作を施せばよく、また錠型の場合には結合
剤、練合、製粒、打錠操作を行うなど一般的製剤
化の手法に従つて各々の剤型にすることができ
る。 かくして調整されたチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン誘導体を含有する薬剤は抗炎症作用、解
熱作用、鎮痛作用等の消炎作用を有し、更に免疫
調節作用をも有する薬剤として極めて有用であ
る。 以下に本発明を実施例によつて更に詳細に説明
する。 実施例 １ α―（チアゾ―２―イルカルバモイル）フエニ
ル酢酸エチル（2.40ｇ）を窒素気流下、無溶媒で
180℃に1.5時間加熱した。反応生成物を室温に放
冷後、得られた固形物をエーテルに懸濁し、析出
してくる結晶を取して目的とする5H―６，７
―ジヒドロ―５，７―ジオキソ―６―フエニル―
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン0.98ｇ（収
率；49％）を得た。このものの物性値は次のとお
りである。 融点（m.p）；255℃〜256.5℃ IR（KBr）cm-1；3100〜2300（エノール）、
1651，1524，1417，1350，1152，715，697 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ； 7.5（7H，ｍ） 7.98（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ２ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とミクロヘキ
シルマロン酸ジエチル（2.42ｇ）との混合物を窒
素気流下、180℃に１時間加熱反応せしめた。反
応後室温に放冷し得られる固型状の生成物をシリ
カゲルカラムクロ２トグラフイーに付し、酢酸エ
チル―ベンゼン（１：９）で溶出し、α―シクロ
ヘキシル―α―（チアゾ―２―イルカルバモイ
ル）酢酸エチル1.25ｇ（収率42％）を得た。この
ものの物性値は次のとおりである。 融点（m.p）141〜142℃ IR（KBr）cm-1；2860，1718，1690，1570，
1241，1175，1022 NMR（CDCl3）TMSからのＳ； 1.26（3H ｔ Ｊ＝７Hz） 1.3〜1.8
（11H，ｍ），3.30（1Hd，Ｊ＝９Hz），4.25
（2H，tJ＝７Hz），7.06（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz，7.63（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，8.5（1H，
br） 上記、α―シクロヘキシル―α―（チアゾ―２
―イルカルバモイル）酢酸エチル（1.25ｇ）を、
あらかじめ加熱還流してある、ジフエニルエーテ
ル（６ml）に加えて、更に10分間加熱反応した。
得られる反応生成物を室温に放冷し、析出してく
る結晶を集めて、ヘキサンで洗い、目的とする６
―シクロヘキシル―5H―6.7―ジヒドロ―5.7―ジ
オキソチアゾロ〔３，２―α〕ピリミジン0.88ｇ
を得た。このものの物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；243〜245℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2500（エノール）
1660，1520，1431，1308，710 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ； 1.2〜2.0（10H，ｍ） 2.7（1H，ｍ），
7.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.95（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 10.3（1H，brS，D2Oで
消失） 実施例 ３ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とｐ―クロル
フエニルマロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物
を、180℃に40分間加熱反応した。得られる反応
生成物を室温に放冷後、エーテル（30ml）を加
え、析出してくる結晶を取して、目的とする６
―ｐ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒドロ
―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン1.7ｇ（収率；64％）を得た。このものの
物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；280〜282℃ IR（KBr）cm-1；3100〜2300（エノール），
1650，1585，1550，1523，1430，1393，
1352，1153，1046，721 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；７，40
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.50（4H，ｍ），
8.00（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 11.00（1H，
br） 実施例 ４ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とｐ―クロル
ベンジルマロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物
を、窒素気流下180℃に1.5時間加熱反応した。得
られる反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付して、クロロホルムで溶出し、α―
（ｐ―クロルベンジル）―α―（チアゾ―２―イ
ルカルバモイル）酢酸エチル1.86ｇ（収率；48
％）を得た。このものの物性値は次のとおりであ
る。 融点（m.p）；95.5〜96℃ IR（KBr）cm-1；3170，1730，1680，1570，
1240，1170，805 NMR（CDCl3）TMSからのＳ；1.13（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） 3.30（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz） 3.30（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 3.76
（1H，dd，Ｊ＝７Hz，4.15（2H，ｇ，Ｊ＝
７Hz） 7.02（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.18
（4H，ｍ） 7.50（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.7（1H，br，Ｎ―Ｈ） 上記、α―（ｐ―クロルベンジル）―α―（チ
アゾ―２―イルカルバモイル）酢酸エチル（1.7
ｇ）にジフエニルエーテル（７ml）を加え、窒素
気流下210〜220℃で１時間加熱反応した。得られ
る反応生成物シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム―メタノール（98：２）
で溶出し目的とする。６―（ｐ―クロルベンジ
ル）―5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン0.98ｇ（収
率；65％）を得た。このものの物性値は次のとお
りである。 融点（m.p）；261〜262.8℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2300（エノール）
1665，1600，1528，1445，1350，1300，
1210，1090 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；3.67
（2H，Ｓ） 7.29（4H，Ｓ） 7.40（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.93（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 11.9（1H，br，D2Oにより消える） 実施例 ５ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とＯ―クロル
ベンジルマロン酸ジエチル（３ｇ）との混合物を
窒素気流下180℃に1.5時間加熱反応せしめた。得
られる油状生成物をジフエニルエーテル（８ml）
に加え、更に窒素気流下220℃に２時間加熱反応
した。得られる反応生成物を室温に冷却後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して、クロ
ロホルム―メタノール（96：４）で溶出し、目的
とする６―（Ｏ―クロルベンジル）―5H―６，
７―ジヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン0.69mg（収率；20％）を得
た。このものの物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；2435〜246℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2300（エノール）
1660，1602，1518，1445，1351，1298，
1213，1098，758 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；3.80
（2H，Ｓ） 7.25（4H，ｍ） 7.49（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 8.01（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ６ ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とフエネチル
マロン酸ジエチル（3.0ｇ）との混合物を、窒素
気流下170℃に1.5時間加熱反応した。得られる反
応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム―メタノール（98：２）で
溶出し、α―フエネチル―α―（チアゾ―２―イ
ルカルバモイル）酢酸エチル1.51ｇ（収率；47
％）を得た。このものの物性値は次のとおりであ
る。 融点（m.p）；86〜88.5℃ IR（KBr）cm-1；1725，1682，1565，1350，
1260，1230，1171，1157，1030，712 NMR（CDCl3）TMSからのＳ；1.16（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz） 2.5（4H，ｍ） 3.45
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 4.13（2H，ｄ，Ｊ
＝７Hz） 6.90（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.13（6H，Ｓ） 7.19（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz） 上記α―フエネチル―α―（チアゾ―２―イル
カルバモイル）酢酸エチル（1.5ｇ）をジフエニ
ルエーテル（８ml）に溶解し、窒素気流下220℃
に２時間加熱反応した。得られる反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（96：４）で溶出し、目的
とする5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキ
ソ―６―フエネチル―チアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン0.80ｇ（収率；62％）を得た。このもの
の物性値は次のとおりである。 融点（m.p）；260〜261.5℃ IR（KBr）cm-1；3200〜2300（エノール）
1640，1610，1565，1501，1490，1414，
1300，1160，1090，700 NMR（DMSO―d6）TMSからのＳ；2.67
（4H，Ｓ） 7.24（5H，br，Ｓ） 7.38
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 7.92（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz） 実施例 ７ １群４匹のSD系雄性ラツト（５週令）を用
い、第１表に記載した如き化合物を被検薬とし、
かかる被検薬の25mgを、５％アラビアゴム水溶液
５mlに溶解せしめて調整される薬物を、上記SD
系雄性ラツトに25mg／Kgの割合量経口投与し、次
いで１時間後にラツトの右足蹠皮内に１％カラゲ
ニン0.1mlを注入し、炎症を惹起せしめて、カラ
ゲニン投与３時間後の足容積変化より浮腫率を求
め、対照群、すなわち、被検薬を含まない５％ア
ラビアゴム懸濁液の場合と比較して浮腫抑制率を
算出した。 結果は第１表に示したとおりである。
経腸投与に適した次の成分を含有する錠剤を通
常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―フエニル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg ラクトース 69.05mg トウモロコシ澱粉 14mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム 0.7mg タルク 1.2mg 着色剤 0.05／120mg 実施例 ９ 〔カプセル剤の製造〕 経腸投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン 30mg ラクトース 78mg トウモロコシ澱粉 20mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 必要に応じ着色剤 十分な量／135mg 実施例 10 〔坐剤の製造〕 次の成分を含有する坐剤を通常の方法で製造し
た。 成 分 重 量 ６―ベンジル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg カカオ脂 十分な量／1.5ｇ 実施例 11 〔関節内注入剤の製造〕 次の成分を含有する関節内注入剤を通常の方法
で製造した。 成 分 重 量 ６―フエニル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 10mg 所望の安定度にPHを調整する緩衝剤 十分な量 水 注射用1.5mlに十分な量 実施例 12 ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とｐ―メチル
ベンジルマロン酸ジエチル（2.6ｇ）との混合物
を窒素気流下180℃で1.5時間加熱反応を行つた
後、フエニルエーテル（10ml）を加え、窒素気流
下220℃で更に1.5時間加熱反応を続行させた。反
応生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（98：２）で溶出
させて目的とする5H―６，７―ジヒドロ―６―
ｐ―メチルベンジル―５，７―チアゾロ〔3.2―
ａ〕ピリミジン0.8ｇ（収率29％）を得た。この
ものの物性値は以下のとおりである。 融点（mp）；268〜269℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400〜2600（エノール型），
1653，1595，1550，1515，1445，1345，
1293，1208，1090，777，758，741，
721cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 2.25（3H，Ｓ），3.75（2H，Ｓ），7.0〜7.4
（4H，ｍ），7.51（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
8.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.3（1H，
br） 実施例 13 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｐ―メトキシベンジル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；19％ 融点（mp）；243〜244℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3430〜2650（エノール型），
1653，1600，1500，1450，1350，1290，
1240，1208，1120，1088，1037，748，
728cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.70（2H，Ｓ），386（3H，Ｓ），6.6〜7.2
（4H，ｍ），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
7.98（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.4〜12.0
（1H，br，D2Oで消失） 実施例 14 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｐ―メトキシベンジル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；47％ 融点（mp）；258〜260℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400〜2650（エノール型），
1645，1592，1517，1504，1440，1345，
1294，1240，1112，1088，1020，800，
720cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.59（2H，Ｓ），3.66（3H，Ｓ），6.74
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.18（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），7.38（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.92
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.8（1H，br，
D2Oで消失） 実施例 15 実施例12と同様の方法で、６―ｐ―フルオロベ
ンジル―5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；17％ 融点〔mp〕；259.5〜261.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400（エノール型），1652，
1597，1520，1503，1450，1212，1097，
785，720cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.54（2H，Ｓ），6.7〜7.3（4H，ｍ），7.32
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.86（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），11.8（1H，br，D2Oで消失） 実施例 16 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｐ―メトキシフエニル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；11％ 融点（mp）；269.5〜271.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3350〜2900（エノール型），
1648，1580，1506，1422，1402，1346，
1245，1020，822，810，745，728cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.82（2H，Ｓ），6.99（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），7.3〜7.7（3H，ｍ），8.08（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），11〜12（1H，br，D2Oで消
失） 実施例 17 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｏ―メトキシフエニル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；43％ 融点（mp）；248〜249℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400〜2630（エノール型），
1650，1590，1546，1511，1423，1345，
1240，1198，1152，1033，743，728，
712cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.75（3H，Ｓ），6.9〜7.5（4H，ｍ），7.53
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），8.09（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），11.6（1H，Ｓ，D2Oで消失）
常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―フエニル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg ラクトース 69.05mg トウモロコシ澱粉 14mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム 0.7mg タルク 1.2mg 着色剤 0.05／120mg 実施例 ９ 〔カプセル剤の製造〕 経腸投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン 30mg ラクトース 78mg トウモロコシ澱粉 20mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 必要に応じ着色剤 十分な量／135mg 実施例 10 〔坐剤の製造〕 次の成分を含有する坐剤を通常の方法で製造し
た。 成 分 重 量 ６―ベンジル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg カカオ脂 十分な量／1.5ｇ 実施例 11 〔関節内注入剤の製造〕 次の成分を含有する関節内注入剤を通常の方法
で製造した。 成 分 重 量 ６―フエニル―5H―６，７―ジヒドロ―５，
７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 10mg 所望の安定度にPHを調整する緩衝剤 十分な量 水 注射用1.5mlに十分な量 実施例 12 ２―アミノチアゾール（1.0ｇ）とｐ―メチル
ベンジルマロン酸ジエチル（2.6ｇ）との混合物
を窒素気流下180℃で1.5時間加熱反応を行つた
後、フエニルエーテル（10ml）を加え、窒素気流
下220℃で更に1.5時間加熱反応を続行させた。反
応生成物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（98：２）で溶出
させて目的とする5H―６，７―ジヒドロ―６―
ｐ―メチルベンジル―５，７―チアゾロ〔3.2―
ａ〕ピリミジン0.8ｇ（収率29％）を得た。この
ものの物性値は以下のとおりである。 融点（mp）；268〜269℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400〜2600（エノール型），
1653，1595，1550，1515，1445，1345，
1293，1208，1090，777，758，741，
721cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 2.25（3H，Ｓ），3.75（2H，Ｓ），7.0〜7.4
（4H，ｍ），7.51（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
8.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.3（1H，
br） 実施例 13 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｐ―メトキシベンジル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；19％ 融点（mp）；243〜244℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3430〜2650（エノール型），
1653，1600，1500，1450，1350，1290，
1240，1208，1120，1088，1037，748，
728cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.70（2H，Ｓ），386（3H，Ｓ），6.6〜7.2
（4H，ｍ），7.45（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
7.98（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.4〜12.0
（1H，br，D2Oで消失） 実施例 14 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｐ―メトキシベンジル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；47％ 融点（mp）；258〜260℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400〜2650（エノール型），
1645，1592，1517，1504，1440，1345，
1294，1240，1112，1088，1020，800，
720cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.59（2H，Ｓ），3.66（3H，Ｓ），6.74
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.18（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），7.38（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.92
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），11.8（1H，br，
D2Oで消失） 実施例 15 実施例12と同様の方法で、６―ｐ―フルオロベ
ンジル―5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；17％ 融点〔mp〕；259.5〜261.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400（エノール型），1652，
1597，1520，1503，1450，1212，1097，
785，720cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.54（2H，Ｓ），6.7〜7.3（4H，ｍ），7.32
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.86（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），11.8（1H，br，D2Oで消失） 実施例 16 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｐ―メトキシフエニル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；11％ 融点（mp）；269.5〜271.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3350〜2900（エノール型），
1648，1580，1506，1422，1402，1346，
1245，1020，822，810，745，728cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.82（2H，Ｓ），6.99（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），7.3〜7.7（3H，ｍ），8.08（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），11〜12（1H，br，D2Oで消
失） 実施例 17 実施例12と同様の方法で、5H―６，７―ジヒ
ドロ―６―Ｏ―メトキシフエニル―５，７―ジオ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得た。 収率；43％ 融点（mp）；248〜249℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）；3400〜2630（エノール型），
1650，1590，1546，1511，1423，1345，
1240，1198，1152，1033，743，728，
712cm-1 NMR（δＤＭＳＯ−ｄ６ ＴＭＳ）； 3.75（3H，Ｓ），6.9〜7.5（4H，ｍ），7.53
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），8.09（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），11.6（1H，Ｓ，D2Oで消失）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置
換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、アル
カノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラアルキル
基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体。 ２ 上記式〔〕におけるＲが、フエニル基、ベ
ンジル基、ハロゲン原子を置換基として有するフ
エニル基もしくはベンジル基、フエネチル基又は
シクロヘキシル基である特許請求の範囲第１項記
載のチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体。 ３ 上記式〔〕において、Ｒがフエニル基、ク
ロルフエニル基、ベンジル基又はクロルベンジル
基である特許請求の範囲第１項記載のチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体。 ４ 下記式〔〕 〔式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置
換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、アル
カノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラアルキル
基を表わし、R1はハロゲン原子又は低級アルキ
ルオキシ基を表わす。〕 で表わされる化合物を加熱環化反応せしめること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ｒの定義は上記式〔〕の場合と同
じ〕で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体の製造法。 ５ 上記式〔〕においてR1が低級アルキルオ
キシ基である特許請求の範囲第４項記載のチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の製造法。 ６ 上記式〔〕におけるＲが、フエニル基、ベ
ンジル基、ハロゲン原子を置換基として有するフ
エニル基もしくはベンジル基、フエネチル基、又
はシクロヘキシル基である特許請求の範囲第４項
記載のチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリジン誘導体の
製造法。 ７ 上記式〔〕におけるＲが、フエニル基、ク
ロルフエニル基、ベンジル基、又はクロルベンジ
ル基である特許請求の範囲第４項記載のチアゾロ
〔32―ａ〕ピリミジン誘導体の製造方法。 ８ 下記式〔〕 〔式中、Ｒはアルキル基によつて置換又は非置
換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、アル
カノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラアルキル
基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔32―ａ〕ピリミジン誘導
体を消炎活性成分として含有する消炎剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13778478A JPS5564592A (en) | 1978-11-10 | 1978-11-10 | Thiazolo 3, 2-a pyrimidine derivative, its preparation, and drug comprising it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13778478A JPS5564592A (en) | 1978-11-10 | 1978-11-10 | Thiazolo 3, 2-a pyrimidine derivative, its preparation, and drug comprising it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5564592A JPS5564592A (en) | 1980-05-15 |
| JPS6233236B2 true JPS6233236B2 (ja) | 1987-07-20 |
Family
ID=15206756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13778478A Granted JPS5564592A (en) | 1978-11-10 | 1978-11-10 | Thiazolo 3, 2-a pyrimidine derivative, its preparation, and drug comprising it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5564592A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049902A3 (en) * | 1980-10-15 | 1982-09-01 | Teijin Limited | Novel thiazolo(3,2-a)pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| US4383996A (en) * | 1981-12-28 | 1983-05-17 | Teijin Limited | Derivative of thiazolo[3,2-a]pyrimidine and a process for the preparation thereof and a drug containing it |
| KR100556323B1 (ko) | 2000-07-20 | 2006-03-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제 |
| CN101622231B (zh) | 2007-02-28 | 2013-12-04 | 艾德维纳斯医疗私人有限公司 | 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用 |
-
1978
- 1978-11-10 JP JP13778478A patent/JPS5564592A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5564592A (en) | 1980-05-15 |
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