JPS6233237B2 - - Google Patents
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- JPS6233237B2 JPS6233237B2 JP53138790A JP13879078A JPS6233237B2 JP S6233237 B2 JPS6233237 B2 JP S6233237B2 JP 53138790 A JP53138790 A JP 53138790A JP 13879078 A JP13879078 A JP 13879078A JP S6233237 B2 JPS6233237 B2 JP S6233237B2
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規化合物、７―アルコキシチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体及びその製造法
並びにそれを含有する薬剤に関する。 更に詳細には本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用等の消炎作用及び免疫調節作用を有
する新規化合物、チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体及びその製造法並びにそれを含有する
薬剤に関する。 従来、関節炎をはじめとする各種炎症に対する
薬剤として非ステロイド系抗炎症剤が数多く開発
され臨床的にも、数多く使用されている。しかし
これらの多くの薬剤が多種多様な炎症に応じて世
に出されているにもかかわらず、これら薬物の副
作用、毒性等については未だ十分満足できるもの
ではなく、なお一層の改善が望まれている。 また、近年、リウマチ、全身性エソトマト―テ
スなどの自己免疫疾患もしくは悪性腫瘍などに対
して免疫調節療法が試みられ、種々の薬物が開発
されているが、これらの薬物の多くは特異性がな
く、長期連用によつて重篤な副作用もしくは薬剤
耐性が発現するなどの問題があり、いまだ満足す
べき治療薬がないのが現状である。 そこで本発明者らは、新規化合物である７―ア
ルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体を製造し、かかる新規化合物の動物における各
種の病態モデルに対する薬効を詳細に検討した結
果、驚くべきことにこれらの化合物が優れた消炎
作用及び免疫調節作用を有し、それ故抗炎症作
用、解熱作用、鎮痛作用等の薬効を有する薬剤と
して、またリウマチ、全身性エソトマト―テスな
どの免疫疾患に対して有効な薬剤として極めて有
用であることを見出し本発明に到達したものであ
る。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル
基、点線は実線と協同して一重結合又は二重結合
を表わす。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体、及び下記式〔〕、 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル基
を表わし、点線は実線と協同して一重結合又は二
重結合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体をアルキル化剤でアルキル化せしめること
を特徴とする下記式〔〕、 〔式中、R1，R2及び点線の定義は上記式
〔〕の場合と同じ。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の製造法、並びに上記式
〔〕で表わされる７―アルコキシチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体を消炎活性成分
として含有する消炎剤、及び上記式〔〕で表わ
される７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン誘導体を免疫調節活性成分として含有す
る免疫調節剤である。 本発明における上記式〔〕で表わされる７―
アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘
導体のR1はアルキル基によつて置換又は非置換
の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカ
ノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、
水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又
は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオ
キシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいず
れかによつて置換又は非置換のアラルキル基を表
わす。 置換又は非置換の脂環式基としては例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、２―メチルシ
クロプロピル等が挙げられる。 置換又は非置換のフエニル基としては例えば、
フエニル基、又はｐ―クロルフエニル、ｏ―クロ
ルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―フルオロ
フエニル、ｍ―フルオロフエニル、ｏ―フルオロ
フエニル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフエ
ニル、ｏ―ブロムフエニル等のハロゲン原子を置
換基として有するフエニル基、ｐ―トリル、ｏ―
トリル、ｏ―エチルフエニル、ｍ―イソプロピル
フエニル、ｐ―ブチルフエニル等のアルキル基を
置換基として有するフエニル基、ｏ―ホルミルオ
キシフエニル基、ｏ―アセトキシフエニル、ｍ―
プロパノイルオキシフエニル等のアルカノイルオ
キシ基を置換基として有するフエニル基、ｏ―メ
トキシフエニル、ｐ―エトキシフエニル、ｍ―プ
ロポキシフエニル等のアルキルオキシ基を置換基
として有するフエニル基、又はｐ―ニトロフエニ
ル基、ｐ―ハイドロキシフエニル基、ｐ―ホルム
アミドフエニル基、ｏ―アセトアミドフエニル基
などが挙げられる。 置換又は非置換のアラルキル基としては例え
ば、ベンジル基、又はｐ―クロルベンジル、ｏ―
クロルベンジル、ｍ―クロルベンジル、ｐ―フル
オロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フル
オロベンジル、ｐ―ブロムベンジル、ｍ―ブロム
ベンジル、ｏ―ブロムベンジル等のハロゲン原子
を置換基として有するベンジル基、ｐ―メチルベ
ンジル、ｏ―エチルベンジル、ｍ―イソプロピル
ベンジル等のアルキル基を置換基として有するベ
ンジル基、ｏ―ホルミルオキシベンジル、ｏ―ア
セトキシベンジル、ｍ―プロパノイルオキシベン
ジル等のアルカノイルオキシ基を置換基として有
するベンジル基、ｏ―メトキシベンジル、ｐ―エ
トキシベンジル、ｍ―プロポキシベンジル等のア
ルキルオキシ基を置換基として有するベンジル
基、又はｐ―ニトロベンジル基、ｐ―ハイドロキ
シベンジル基、ｐ―ホルムアミドベンジル基、ｏ
―アセトアミドベンジル基、又はフエネチル基、
又はｐ―クロルフエネチル、ｏ―クロルフエネチ
ル、ｐ―フルオロフエネチル、ｏ―フルオロフエ
ネチル、ｐ―ブロムフエネチル、ｍ―ブロムフエ
ネチル基等のハロゲン原子を置換基として有する
フエネチル基等が挙げられる。 これらのなかでＲとして好ましいものは、フエ
ニル基、ベンジル基、又はｐ―クロルフエニル、
ｏ―クロルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―
クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル、ｍ―クロ
ルベンジル、ｐ―フルオロフエニル、ｍ―フルオ
ロフエニル、ｏ―フルオロフエニル、ｐ―フルオ
ロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フルオ
ロベンジル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフ
エニル、ｏ―ブロムフエニル、ｐ―ブロムベンジ
ル、ｍ―ブロムベンジル、ｏ―ブロムベンジル等
のハロゲン原子を置換基として有するフエニル基
もしくはベンジル基、フエネチル基、ｐ―クロル
フエネチル、ｏ―クロルフエネチル、ｐ―フルオ
ロフエネチル、ｏ―フルオロフエネチル、ｐ―ブ
ロムフエネチル、ｍ―ブロムフエネチル等のフエ
ネチル基もしくはハロゲン原子を置換基として有
するフエネチル基、又はシクロヘキシル基であ
る。 特に、フエニル基、ベンジル基、又はｐ―クロ
ルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―クロルベ
ンジル、ｏ―クロルベンジル、ｐ―フルオロフエ
ニル、ｍ―フルオロフエニル、ｐ―フルオロベン
ジル、ｍ―フルオロベンジル、ｐ―ブロムフエニ
ル、ｐ―ブロムベンジル等のハロゲン原子を置換
基として有するフエニル基もしくはベンジル基が
好ましく、更に、フエニル基、ベンジル基、又は
ｐ―クロルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―
クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル等のクロル
フエニル基もしくはクロルベンジル基が特に好ま
しい。 R2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec―ブチル基等の低
級アルキル基であり、なかでも特にメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基が好ましい。 このような本発明で提供される前記式〔〕で
表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の好ましい化合物として次
のものを挙げることができる。 すなわち例えば、5H―７―メトキシ―５―オ
キソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン、5H―７―メトキシ―５―オキソ―６―
ベンジルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６
―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ―５
―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６
―ｏ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ―５
―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、
5H―７―メトキシ―５―オキソ―６―フエネチ
ルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―
クロルフエニル―5H―７―メトキシ―５―オキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ―
フルオロフエニル―5H―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリジミン、６―ｍ
―ブロムフエニル―5H―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ
―クロルフエニル―5H―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ
―フルオロベンジル―5H―７―メトキシ―５―
オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―
ｏ―ブロムベンジル―5H―７―メトキシ―５―
オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、5H
―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソ
―６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５
―オキソ―６―ベンジルチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、６―ｐ―クロルベンジル―5H―
２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―クロ
ルベンジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メト
キシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン、5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―
５―オキソ―６―フエネチルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン、６―ｐ―クロルフエニル―5H
―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソ
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ―フ
ルオロフエニル―5H―２，３―ジヒドロ―７―
メトキシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン、６―ｍ―ブロムフエニル―5H―２，
３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ―クロルフ
エニル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、６―ｐ―フルオロベンジル―5H―２，３―
ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―ブロムベン
ジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―
７―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンな
どである。 以上に述べた如き、前記式〔〕で表わされる
７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン誘導体は下記式〔〕、 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル基
を表わし、点線は実線と共に一重結合又は二重結
合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体をアルキル化剤でアルキル化せしめること
によつて製造される。 上記式〔〕で表わされるチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体のR1及び点線は前述した
如き前記式〔〕で表わされる７―アルコキシチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体のR1及
び点線と同様であり、また該チアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体は例えば本発明者らが別途
に提案した方法によつて製造することができる。 このようなチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体の好ましい具体例は、前述した如き７―ア
ルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体の好ましい化合物と対応するものであり、それ
故自明である。 なお上記チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘
導体はエノール型であつてもよい。 上記チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体
をアルキル化剤でアルキル化する方法としては次
のものが挙げられる。 (a) チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体
と、アルキル化剤、ジアゾメタンとを反応せし
めてメチル化する方法である。 かかるアルキル化方法は通常、ジアゾメタン
のエーテル溶液とチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン誘導体、又は溶媒中に溶解せしめたもし
くは懸濁せしめたチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン誘導体とを反応せしめる。ジアゾメタン
のエーテル溶液の量は、原料のチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン誘導体に対して通常１〜
100当量の範囲である。 またチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体を溶解もしくは懸濁せしめるのに用いる溶媒
は、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２―ジクロルエタン等の塩素系溶媒、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等のアルコール類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、アセトン、アセ
トニトリル等の極性溶媒などが挙げられる。 反応温度は通常、−78℃〜30℃の範囲であ
り、好ましくは−30℃〜25℃の範囲である。 反応時間は条件により異なるが、通常４分〜
５時間の範囲である。 (b) 次に挙げられるアルキル化方法としては、塩
基触媒の存在下にアルキル化剤と反応せしめて
アルキル化する方法である。 使用する塩基としては例えば、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、又は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等のア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の重炭酸
塩、炭酸塩もしくは水酸化物等の無機塩基、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナ
トリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロ
ポキシド、カリウム―ｔ―ブトキシド等の金属
アルコキサイド、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、トリエチルアミン、ピ
リジン、コリジン等のアミン類、又は酸化バリ
ウム、酸化銀などが用いられる。 またアルキル化剤としては、例えばヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化
イソプロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化―sec―
ブチル、ヨウ化―ｔ―ブチル、臭化メチル、臭
化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、
臭化ブチル、臭化―sec―ブチル、臭化―ｔ―
ブチル、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピ
ル、塩化イソプロピル、塩化ブチル、塩化イソ
ブチル、塩化―sec―ブチル、塩化―ｔ―ブチ
ル等のハロゲン化アルキル、 メチルメシレート、エチルトシレート、プロ
ピルメシレート、イソプロピルメシレート、ブ
チルメシレート、sec―ブチルメシレート、ｔ
―ブチルメシレート、メチルトシレート、エチ
ルトシレート、プロピルトシレート、イソプロ
ピルトシレート、ブチルトシレート、sec―ブ
チルトシレート、ｔ―ブチルトシレート等のア
ルキルスルホネート、 ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫
酸、ジイソプロピル硫酸、ジブチル硫酸、ジ―
sec―ブチル硫酸、ジ―ｔ―ブチル硫酸等のジ
アルキル硫酸などである。 なお上記、塩基及びアルキル化剤の使用量は
原料であるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体に対し１〜２当量程度で充分である。 また溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトン、アセトニトリル等の非プロト
ン性極性溶媒、ジエチルエーテル、イノプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２―ジ
メトキシエタン、ジフエニルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジ
クロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２―ジクロルエタン等の塩素系溶媒、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール類、又は水などが用いられ
る。かかる溶媒の使用量は原料に対して、通常
１〜1000倍モルの範囲である。反応温度及び反
応時間は使用するアルキル化剤、塩基、溶媒に
より異なるが、通常−78℃〜150℃で、15分〜
48時間の範囲である。 以上の如くして得られる７―アルコキシチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の単離、精製
は通常用いられる方法、すなわち例えば、カラム
クロマトグラフイー、再結晶等により行なわれ
る。 かくして得られる下記式〔〕、 〔式中、R1、点線及びR2の定義は前記式
〔〕の場合と同じ。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体は新規化合物であり、抗炎
症作用、解熱作用、鎮痛作用等の消炎作用及び免
疫調節作用等の薬効を有し薬剤として極めて有用
な化合物である。 このような７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の消炎作用の測定は、カラ
ゲニン浮腫法を用いて行なつた。 すなわち、SD系雄性ラツトを用い、本発明の
７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン誘導体の５％アラビアゴム懸濁液を該SD系雄
性ラツトに経口投与し、１時間後にラツトの右足
蹠皮内に１％カラゲニン0.1mlを注入し、炎症を
惹起せしめ、カラゲニン投与３時間後の足容積変
化より、浮腫率を求め、対照群７―アルコキシチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体を含まな
い５％アラビアゴム懸濁液の場合と比較して浮腫
抑制率を算出し被検薬の消炎作用を測定した。 また免疫調節作用、特に免疫促進作用の測定は
ヒツジ赤血球（SRBC）による遅延型アレルギー
試験によつて行つた。 すなわち、１群５匹のICR系雄性マウス（４週
令）にヒツジ赤血球106細胞を静注し感作せしめ
る。感作４日後、右足跂足蹠皮内にヒツジ赤血球
108細胞を注入しアレルギー反応を誘発せしめ、
アレルギー誘発24時間後足の肥厚をマイクロメー
ターで計測し、この値よりヒツジ赤血球108細胞
注入前の値を差し引きfoot pat reaction（0.1
mm）とする。 ７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体を５％アラビアゴム溶液に懸濁せしめ
て得られる懸濁液を、ヒツジ赤血球108細胞感作
１時間前、感作後１日、２日、３日目にそれぞれ
ラツトに経口投与し、３日目に投与してから24時
間後に、足の肥厚をマイクロメーターで測定して
FPRを求め、免疫促進作用を測定した。 また細胞性免疫モデルと言われるラツトアジユ
バント関節炎についても同様の検討を行なつた。 すなわち、SD系雄性ラツト（６週令）に結核
死菌の流動パラフイン懸濁液（６mg／ml）を0.1
ml右足蹠皮内に投与し、16日後あきらかに関節炎
を発症した動物について１週間薬物を経口投与
し、アジユバンド投与足（一次炎症）、非投与足
（二次炎症）及びスコアー（耳、尾、前跂、後
跂、歩行の炎症強度を総計20として評価）の変化
を観察し、免疫促進作用を測定した。 ７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体の有効量は投与方法によつても異なる
が、好ましくは0.1〜50mg／Kg、より好ましくは
１〜20mg／Kgの範囲である。 投与形態は病態の症状、発現部位によつて例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与
用剤型、あるいは坐剤、液剤、軟膏剤、あるいは
静脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択
される。なかでも特に使用の簡便性、安全性の面
から経口投与用剤型が好ましい。 これらの剤型への製剤にあたつては、例えば注
射剤の場合には、注射用蒸留水、緩衝液等を加え
滅菌操作を施せばよく、また錠型の場合には結合
剤、練合、製粒、打錠操作を行うなど一般的製剤
化の手法に従つて各々の剤型にすることができ
る。 かくして調製された製剤は、抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤として、またリウマチ、全身性エソト
マト―テスなどの免疫疾患に対して極めて有効な
薬剤である。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキソ―
６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
780mg（3.2m mole）をクロロホルム（50ml）に
懸濁し、室温で撹拌しながら、過剰のジアゾメタ
ン―エーテル溶液を加えた。原料の結晶がすべて
溶解した後、過剰のジアゾメタン及び溶媒を減圧
留去した。得られた生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチル
（10：１）で溶出し、目的とする5H―７―メトキ
シ―５―オキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン640mg（収率：78％）を得た。
このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；125〜126℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1655，1553，1502，1480，1370，1282，
1206，1163，735，690 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.93（3H，ｓ）， 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 7.5（5H，ｍ）， 8.04（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 ２ 5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン660mg（2.6m mole）をクロロホ
ルム（40ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら、過
剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加えた。原料
の結晶がすべて溶解した後、過剰のジアゾメタ
ン、溶媒を減圧留去して得られた生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
―酢酸エチル（10：１）で溶出し、目的とする
5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オ
キソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン560mg（収率：82％）を得た。このものの
物性値は次の通りである。 融点（mp）；167.5〜169℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1650，1576，1517，1458，1395，1350，
1225，1150，1070，780，686 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.26（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）， 3.83（3H，ｓ）， 4.38（2H，t.J＝6.5Hz），7.43（5H，ｍ） 実施例 ３ ６―ｐ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン500mg（1.9m mole）をクロロホルム
（40ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら、過剰の
ジアゾメタン―エーテル溶液を加えた。原料の結
晶がすべて溶解した後、過剰のジアゾメタン及び
溶媒を減圧留去して得られる生成物をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチ
ル（10：１）で溶出し６―ｐ―クロルフエニル―
5H―７―メトキシ―５―オキソチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン405mg（収率：76％）を得
た。このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；165〜165.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1665，1550，1500，1479，1462，1365，
1344，1280，1163，1058，838，742 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.93（3H，ｓ），690（2H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）， 7.43（4H，ｍ），7.97（2H，ｄ，Ｊ＝４
Hz） 実施例 ４ ６―ｐ―クロルフエニル―5H―２，３，６，
７，―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（505mg，1.9m mole）
をクロロホルム（40ml）に懸濁し、室温下撹拌し
ながら、過剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加
えた。過剰のジアゾメタン及び溶媒を減圧留去し
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼン―酢酸エチル（10：１）
で溶出し、６―ｐ―クロルフエニル―5H―２，
３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン380mg（収率：73
％）を得た。このものの物性値は次の通りであ
る。 融点（mp）；113〜114℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1670，1547，1500，1478，1460，1363，
1340，1280，1163，834，740 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 3.88（3H，ｓ），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）， 7.43（4H，ｍ） 実施例 ５ ６―シクロヘキシル―5H―６，７―ジヒドロ
―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン（500mg）をクロロホルム（40ml）に溶解
し、過剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加え、
30分間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メ
タノール（98：２）で溶出し、目的とする６―シ
クロヘキシル―5H―７―メトキシ―５―オキソ
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン302mg（収
率：60％）を得た。このものの物性値は次の通り
である。 融点（mp）；143.5〜145℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 2920，1660，1560，1490，1310，1260，
1192，1100 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 0.9〜24（10H，br），2.9（1H，br）， 6.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 7.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 ６ ６―シクロヘキシル―5H―２，３，６，７―
テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン（730mg）をクロロホルム
（40ml）に溶解し、過剰のジアゾメタン―エーテ
ル溶液を加え、30分間撹拌した。次に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム：メタノール（98：２）で
溶出せしめ、目的とする６―シクロヘキシル―
5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン519mg
（収率：75％）を得た。このものの物性値は次の
通りである。 融点（mp）；111.5〜113℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1650，1580，1514，1456，1358，1355，
1100，780 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 1.0〜2.3（10H，br），2.8（1H，br） 3.39（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.84（3H，
ｓ），4.39（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ７ ６―ｏ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン（360mg）をクロロホルム（30ml）に
懸濁し、これに過剰のジアゾメタン―エーテル溶
液を加え、30分間撹拌した。溶媒を留去し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼン―酢酸エチル（20：１〜10：１）
で溶出せしめ、目的とする６―ｏ―クロルベンジ
ル―5H―７―メトキシ―５―オキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン282mg（収率：75％）を
得た。このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；180.6〜182.0℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1660，1560，1490，1460，1380，1293，
1278，1135，750 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.88（3H，ｓ），3.95（2H，ｓ），6.86
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 7.08（4H，ｍ），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ８ ６―ｏ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（620mg）をメタノール
（30ml）に懸濁し、これに過剰のジアゾメタン―
エーテル溶液を加え、室温で30分間撹拌した。溶
媒を留去し得られる残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付して、ベンゼン―酢酸エチル（４：
１〜２：１）で溶出し、目的とする６―ｏ―クロ
ルベンジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メト
キシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン302mg（収率：46％）を得た。このものの物
性値は次の通りである。 融点（mp）；151.5〜153℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1655，1590，1525，1470，1370，1285，
1120，1035，960，748 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.82（5H，
ｓ）， 4.41（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 6.9〜7.4（4H，ｍ） 実施例 ９ ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―5.7―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン（400mg）をメタノール（20ml）に懸濁
させ、過剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加
え、室温で30分間撹拌した。溶媒を留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン―酢酸エチル（20：１〜10：１）で溶出し、目
的とする６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メ
トキシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン291mg（収率：69％）を得た。このものの
物性値は次の通りである。 融点（mp）；177.5〜179.6℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1665，1563，1490，1465，1378，1130，
1090 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.80（2H，ｓ），6.89（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）， 7.28（4H，ｍ），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 10 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン（50mg）を無水ジメチルホルムアミド
（0.5ml）に溶解し、ヨウ化メチル（13μ）を加
え、次いで水素化ナトリウム50％オイルデイスパ
ージヨンを加えて、室温で30分間撹拌した。更に
ヨウ化メチル（５μ）を加え、室温で３時間撹
拌後、水（20ml）を加え、酢酸エチル（20ml）で
２回抽出した。酢酸エチル層を、1N塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をメタノールで再結晶すると、目的とす
る６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
27mg（収率：52％）が得られた。このものの物性
値は実施例９で得られるものと同一であつた。 実施例 11 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリジン（1.28ｇ）をクロロホル
ム（50ml）とメタノール（10ml）の混合溶液に懸
濁せしめ、これに過剰のジアゾメタン―エーテル
溶液を加え室温で１時間撹拌した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン―酢酸エチル（４：１〜２：
１）で溶出すると、目的とする６―ｐ―クロルベ
ンジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
630mg（収率：50％）を得た。このものの物性値
は次の通りである。 融点（mp）；145.5〜146.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1640，1588，1510，1460，1370，1120，
800 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.39（2H，ｔ），3.67（2H，ｓ）， 3.88（3H，ｓ），4.43（2H，ｔ）， 7.22（4H，ｓ） 実施例 12 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（100mg）を無水ジメチ
ルスルホキシド（１ml）に溶解した後、水酸化ナ
トリウム（14mg）を加え、70℃で30分間撹拌し
た。次いでヨウ化メチル（26μ）を加え、90℃
で２時間撹拌後、水（20ml）を加え、酢酸エチル
（20ml）で２回抽出した。酢酸エチル層を1N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去すると残渣が得られ、これをメタノールで再
結晶すると、目的とする６―ｐ―クロルベンジル
―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―
オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得
た。このものの物性値は実施例11で得られるもの
と同一であつた。 実施例 13 5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキソ―
６―フエネチルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン（320mg）をクロロホルム（30ml）とメタノー
ル（３ml）の混合溶媒に懸濁せしめ、これに過剰
のジアゾメタン―エーテル溶液を加え、30分間室
温で撹拌した後、溶媒を留去した。得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン―酢酸エチル（10：１）で溶出せしめ、
目的とする5H―７―メトキシ―５―オキソ―６
―フエネチルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
259mg（収率：77％）を得た。このものの物性値
は次の通りである。 融点（mp）；119〜121℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1660，1560，1480，1450，1372，1250，
1200，730，718，690 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 2.77（4H，ｓ），3.86（3H，ｓ）， 6.82（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.24（5H，
ｓ）， 7.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 14 5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソ―６―フエネチルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン（2.13ｇ）をジエチルエーテル
（50ml）に懸濁せしめ、これに過剰のジアゾメタ
ン―エーテル溶液を加え、10〜15℃で１時間撹拌
した後、溶媒を留去した。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
―酢酸エチル（２：１）で溶出せしめると、目的
とする5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―
５―オキソ―６―フエネチルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン1.50ｇ（収率：67％）を得た。こ
のものの物性値は次の通りであ。 融点（mp）；149〜150.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1642，1590，1510，1455，1372，1122，
690 NMR（ＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 2.67（4H，ｓ），3.35（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）， 3.77（3H，ｓ），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）， 7.21（5H，ｓ） 実施例 15 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン（50mg）を無水ジメチルホルムアミド
（0.5ml）に溶解し、ヨウ化エチル（16μ）を加
えた。次に水素化ナトリウムの50％オイルデイス
パージヨン（10ml）を加え、室温で30分間撹拌し
た。更にヨウ化エチル（５μ）を加え、３時間
室温で撹拌した後、水（20ml）を加え、酢酸エチ
ル（20ml）で２回抽出した。酢酸エチル層を
1N，HCl，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸カリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、40mgの残渣を得た。この残渣
をメタノールで再結晶すると目的とする６―ｐ―
クロルベンジル―７―エトキシ―5H―５―オキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン23mg（収
率：42％）を得た。このものの物性値は次の通り
である。 融点（mp）；120〜122.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1665，1565，1490，1388，1131，1091 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.78（2H，
ｓ）， 4.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.82（1H，
ｄ， Ｊ＝５Hz），7.2（4H，ｍ）， 7.89（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 16 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（50mg）を無水ジメチ
ルスルホキシド（0.5ml）に溶解し、これに水酸
化ナトリウム（７mg）を加え30分間70℃で撹拌し
た。次にヨウ化エチル（16μ）を加え90℃で２
時間撹拌した後、水（20ml）を加え、酢酸エチル
（20ml）で２回抽出した。酢酸エチル層を1N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸カリウムで乾燥し、溶媒
を留去して得られる残渣をメタノールで再結晶す
ると目的とする６―ｐ―クロルベンジル―７―エ
トキシ―5H―２，３―ジヒドロ―５―オキソチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン18mg（収率：33
％）を得た。このものの物性値は次の通りであ
る。 融点（mp）；111.5〜112.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1660，1590，1514，1382，1248，1122，
800 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 3.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 3.63（2H，ｓ），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）， 4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.23（4H，
ｓ） 実施例 17 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（100mg）を無水ジメチ
ルホルムアミド（1.5ml）に溶解し、これに臭化
ブチル（43μ）を加えた。次いで水素化ナトリ
ウムの50％オイルデイスパージヨン（20mg）を加
え、室温で15分間撹拌後、更に臭化―ｎ―ブチル
（10μ）を加え、室温で３時間撹拌した。次い
で水（20ml）を加え、酢酸エチル（20ml）で２回
抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、
残渣が得られた。この残渣をメタノールで再結晶
して、目的とする７―ブトキシ―６―ｐ―クロル
ベンジル―5H―２，３―ジヒドロ―５―オキソ
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン20mgを得た。
このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；75〜79℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1645，1588，1515，1408，1355，1115，
1095，800，778 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 1.0〜1.8（4H，br）， 3.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.63（2H，
ｓ）， 4.22（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz） 実施例 18 １群４匹のSD系雄性ラツト（５週令）を用
い、第１表に記載した如き化合物を被検薬とし、
かかる被検薬25mgを５％アラビアゴム水溶液５ml
に溶解せしめて調整される薬物を、上記SD系雄
性ラツトに25mg／Kg量経口投与し、次いで１時間
後に該ラツトの右足蹠皮内に、１％カラゲニン
0.1mlを注入して炎症を惹起せしめて、カラゲニ
ン投与３時間後の足溶積変化より浮腫率を求め、
対照薬、すなわち被検薬を含まない５％アラビア
ゴム水溶液を経口投与した場合の浮腫率と比較し
て浮腫抑制率を算出した。結果は第１表に示した
とおりである。なお被検薬について、上記投与量
では特に毒性は認められなかつた。
〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体及びその製造法
並びにそれを含有する薬剤に関する。 更に詳細には本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用等の消炎作用及び免疫調節作用を有
する新規化合物、チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体及びその製造法並びにそれを含有する
薬剤に関する。 従来、関節炎をはじめとする各種炎症に対する
薬剤として非ステロイド系抗炎症剤が数多く開発
され臨床的にも、数多く使用されている。しかし
これらの多くの薬剤が多種多様な炎症に応じて世
に出されているにもかかわらず、これら薬物の副
作用、毒性等については未だ十分満足できるもの
ではなく、なお一層の改善が望まれている。 また、近年、リウマチ、全身性エソトマト―テ
スなどの自己免疫疾患もしくは悪性腫瘍などに対
して免疫調節療法が試みられ、種々の薬物が開発
されているが、これらの薬物の多くは特異性がな
く、長期連用によつて重篤な副作用もしくは薬剤
耐性が発現するなどの問題があり、いまだ満足す
べき治療薬がないのが現状である。 そこで本発明者らは、新規化合物である７―ア
ルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体を製造し、かかる新規化合物の動物における各
種の病態モデルに対する薬効を詳細に検討した結
果、驚くべきことにこれらの化合物が優れた消炎
作用及び免疫調節作用を有し、それ故抗炎症作
用、解熱作用、鎮痛作用等の薬効を有する薬剤と
して、またリウマチ、全身性エソトマト―テスな
どの免疫疾患に対して有効な薬剤として極めて有
用であることを見出し本発明に到達したものであ
る。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル
基、点線は実線と協同して一重結合又は二重結合
を表わす。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体、及び下記式〔〕、 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル基
を表わし、点線は実線と協同して一重結合又は二
重結合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体をアルキル化剤でアルキル化せしめること
を特徴とする下記式〔〕、 〔式中、R1，R2及び点線の定義は上記式
〔〕の場合と同じ。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の製造法、並びに上記式
〔〕で表わされる７―アルコキシチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体を消炎活性成分
として含有する消炎剤、及び上記式〔〕で表わ
される７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン誘導体を免疫調節活性成分として含有す
る免疫調節剤である。 本発明における上記式〔〕で表わされる７―
アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘
導体のR1はアルキル基によつて置換又は非置換
の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、アルカ
ノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ基、
水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置換又
は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキルオ
キシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基のいず
れかによつて置換又は非置換のアラルキル基を表
わす。 置換又は非置換の脂環式基としては例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、２―メチルシ
クロプロピル等が挙げられる。 置換又は非置換のフエニル基としては例えば、
フエニル基、又はｐ―クロルフエニル、ｏ―クロ
ルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―フルオロ
フエニル、ｍ―フルオロフエニル、ｏ―フルオロ
フエニル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフエ
ニル、ｏ―ブロムフエニル等のハロゲン原子を置
換基として有するフエニル基、ｐ―トリル、ｏ―
トリル、ｏ―エチルフエニル、ｍ―イソプロピル
フエニル、ｐ―ブチルフエニル等のアルキル基を
置換基として有するフエニル基、ｏ―ホルミルオ
キシフエニル基、ｏ―アセトキシフエニル、ｍ―
プロパノイルオキシフエニル等のアルカノイルオ
キシ基を置換基として有するフエニル基、ｏ―メ
トキシフエニル、ｐ―エトキシフエニル、ｍ―プ
ロポキシフエニル等のアルキルオキシ基を置換基
として有するフエニル基、又はｐ―ニトロフエニ
ル基、ｐ―ハイドロキシフエニル基、ｐ―ホルム
アミドフエニル基、ｏ―アセトアミドフエニル基
などが挙げられる。 置換又は非置換のアラルキル基としては例え
ば、ベンジル基、又はｐ―クロルベンジル、ｏ―
クロルベンジル、ｍ―クロルベンジル、ｐ―フル
オロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フル
オロベンジル、ｐ―ブロムベンジル、ｍ―ブロム
ベンジル、ｏ―ブロムベンジル等のハロゲン原子
を置換基として有するベンジル基、ｐ―メチルベ
ンジル、ｏ―エチルベンジル、ｍ―イソプロピル
ベンジル等のアルキル基を置換基として有するベ
ンジル基、ｏ―ホルミルオキシベンジル、ｏ―ア
セトキシベンジル、ｍ―プロパノイルオキシベン
ジル等のアルカノイルオキシ基を置換基として有
するベンジル基、ｏ―メトキシベンジル、ｐ―エ
トキシベンジル、ｍ―プロポキシベンジル等のア
ルキルオキシ基を置換基として有するベンジル
基、又はｐ―ニトロベンジル基、ｐ―ハイドロキ
シベンジル基、ｐ―ホルムアミドベンジル基、ｏ
―アセトアミドベンジル基、又はフエネチル基、
又はｐ―クロルフエネチル、ｏ―クロルフエネチ
ル、ｐ―フルオロフエネチル、ｏ―フルオロフエ
ネチル、ｐ―ブロムフエネチル、ｍ―ブロムフエ
ネチル基等のハロゲン原子を置換基として有する
フエネチル基等が挙げられる。 これらのなかでＲとして好ましいものは、フエ
ニル基、ベンジル基、又はｐ―クロルフエニル、
ｏ―クロルフエニル、ｍ―クロルフエニル、ｐ―
クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル、ｍ―クロ
ルベンジル、ｐ―フルオロフエニル、ｍ―フルオ
ロフエニル、ｏ―フルオロフエニル、ｐ―フルオ
ロベンジル、ｏ―フルオロベンジル、ｍ―フルオ
ロベンジル、ｐ―ブロムフエニル、ｍ―ブロムフ
エニル、ｏ―ブロムフエニル、ｐ―ブロムベンジ
ル、ｍ―ブロムベンジル、ｏ―ブロムベンジル等
のハロゲン原子を置換基として有するフエニル基
もしくはベンジル基、フエネチル基、ｐ―クロル
フエネチル、ｏ―クロルフエネチル、ｐ―フルオ
ロフエネチル、ｏ―フルオロフエネチル、ｐ―ブ
ロムフエネチル、ｍ―ブロムフエネチル等のフエ
ネチル基もしくはハロゲン原子を置換基として有
するフエネチル基、又はシクロヘキシル基であ
る。 特に、フエニル基、ベンジル基、又はｐ―クロ
ルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―クロルベ
ンジル、ｏ―クロルベンジル、ｐ―フルオロフエ
ニル、ｍ―フルオロフエニル、ｐ―フルオロベン
ジル、ｍ―フルオロベンジル、ｐ―ブロムフエニ
ル、ｐ―ブロムベンジル等のハロゲン原子を置換
基として有するフエニル基もしくはベンジル基が
好ましく、更に、フエニル基、ベンジル基、又は
ｐ―クロルフエニル、ｏ―クロルフエニル、ｐ―
クロルベンジル、ｏ―クロルベンジル等のクロル
フエニル基もしくはクロルベンジル基が特に好ま
しい。 R2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec―ブチル基等の低
級アルキル基であり、なかでも特にメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル基が好ましい。 このような本発明で提供される前記式〔〕で
表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の好ましい化合物として次
のものを挙げることができる。 すなわち例えば、5H―７―メトキシ―５―オ
キソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン、5H―７―メトキシ―５―オキソ―６―
ベンジルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６
―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ―５
―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６
―ｏ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ―５
―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、
5H―７―メトキシ―５―オキソ―６―フエネチ
ルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―
クロルフエニル―5H―７―メトキシ―５―オキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ―
フルオロフエニル―5H―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリジミン、６―ｍ
―ブロムフエニル―5H―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ
―クロルフエニル―5H―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ
―フルオロベンジル―5H―７―メトキシ―５―
オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―
ｏ―ブロムベンジル―5H―７―メトキシ―５―
オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、5H
―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソ
―６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５
―オキソ―６―ベンジルチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン、６―ｐ―クロルベンジル―5H―
２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―クロ
ルベンジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メト
キシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン、5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―
５―オキソ―６―フエネチルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン、６―ｐ―クロルフエニル―5H
―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソ
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ―フ
ルオロフエニル―5H―２，３―ジヒドロ―７―
メトキシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン、６―ｍ―ブロムフエニル―5H―２，
３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｐ―クロルフ
エニル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン、６―ｐ―フルオロベンジル―5H―２，３―
ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン、６―ｏ―ブロムベン
ジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―
７―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンな
どである。 以上に述べた如き、前記式〔〕で表わされる
７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン誘導体は下記式〔〕、 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
ルオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル基
を表わし、点線は実線と共に一重結合又は二重結
合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体をアルキル化剤でアルキル化せしめること
によつて製造される。 上記式〔〕で表わされるチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体のR1及び点線は前述した
如き前記式〔〕で表わされる７―アルコキシチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体のR1及
び点線と同様であり、また該チアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体は例えば本発明者らが別途
に提案した方法によつて製造することができる。 このようなチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体の好ましい具体例は、前述した如き７―ア
ルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体の好ましい化合物と対応するものであり、それ
故自明である。 なお上記チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘
導体はエノール型であつてもよい。 上記チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体
をアルキル化剤でアルキル化する方法としては次
のものが挙げられる。 (a) チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体
と、アルキル化剤、ジアゾメタンとを反応せし
めてメチル化する方法である。 かかるアルキル化方法は通常、ジアゾメタン
のエーテル溶液とチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン誘導体、又は溶媒中に溶解せしめたもし
くは懸濁せしめたチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン誘導体とを反応せしめる。ジアゾメタン
のエーテル溶液の量は、原料のチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン誘導体に対して通常１〜
100当量の範囲である。 またチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体を溶解もしくは懸濁せしめるのに用いる溶媒
は、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２―ジクロルエタン等の塩素系溶媒、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等のアルコール類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、アセトン、アセ
トニトリル等の極性溶媒などが挙げられる。 反応温度は通常、−78℃〜30℃の範囲であ
り、好ましくは−30℃〜25℃の範囲である。 反応時間は条件により異なるが、通常４分〜
５時間の範囲である。 (b) 次に挙げられるアルキル化方法としては、塩
基触媒の存在下にアルキル化剤と反応せしめて
アルキル化する方法である。 使用する塩基としては例えば、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、又は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等のア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の重炭酸
塩、炭酸塩もしくは水酸化物等の無機塩基、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナ
トリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロ
ポキシド、カリウム―ｔ―ブトキシド等の金属
アルコキサイド、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、トリエチルアミン、ピ
リジン、コリジン等のアミン類、又は酸化バリ
ウム、酸化銀などが用いられる。 またアルキル化剤としては、例えばヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化
イソプロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化―sec―
ブチル、ヨウ化―ｔ―ブチル、臭化メチル、臭
化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、
臭化ブチル、臭化―sec―ブチル、臭化―ｔ―
ブチル、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピ
ル、塩化イソプロピル、塩化ブチル、塩化イソ
ブチル、塩化―sec―ブチル、塩化―ｔ―ブチ
ル等のハロゲン化アルキル、 メチルメシレート、エチルトシレート、プロ
ピルメシレート、イソプロピルメシレート、ブ
チルメシレート、sec―ブチルメシレート、ｔ
―ブチルメシレート、メチルトシレート、エチ
ルトシレート、プロピルトシレート、イソプロ
ピルトシレート、ブチルトシレート、sec―ブ
チルトシレート、ｔ―ブチルトシレート等のア
ルキルスルホネート、 ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫
酸、ジイソプロピル硫酸、ジブチル硫酸、ジ―
sec―ブチル硫酸、ジ―ｔ―ブチル硫酸等のジ
アルキル硫酸などである。 なお上記、塩基及びアルキル化剤の使用量は
原料であるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体に対し１〜２当量程度で充分である。 また溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトン、アセトニトリル等の非プロト
ン性極性溶媒、ジエチルエーテル、イノプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２―ジ
メトキシエタン、ジフエニルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジ
クロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２―ジクロルエタン等の塩素系溶媒、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール類、又は水などが用いられ
る。かかる溶媒の使用量は原料に対して、通常
１〜1000倍モルの範囲である。反応温度及び反
応時間は使用するアルキル化剤、塩基、溶媒に
より異なるが、通常−78℃〜150℃で、15分〜
48時間の範囲である。 以上の如くして得られる７―アルコキシチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体の単離、精製
は通常用いられる方法、すなわち例えば、カラム
クロマトグラフイー、再結晶等により行なわれ
る。 かくして得られる下記式〔〕、 〔式中、R1、点線及びR2の定義は前記式
〔〕の場合と同じ。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体は新規化合物であり、抗炎
症作用、解熱作用、鎮痛作用等の消炎作用及び免
疫調節作用等の薬効を有し薬剤として極めて有用
な化合物である。 このような７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の消炎作用の測定は、カラ
ゲニン浮腫法を用いて行なつた。 すなわち、SD系雄性ラツトを用い、本発明の
７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン誘導体の５％アラビアゴム懸濁液を該SD系雄
性ラツトに経口投与し、１時間後にラツトの右足
蹠皮内に１％カラゲニン0.1mlを注入し、炎症を
惹起せしめ、カラゲニン投与３時間後の足容積変
化より、浮腫率を求め、対照群７―アルコキシチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導体を含まな
い５％アラビアゴム懸濁液の場合と比較して浮腫
抑制率を算出し被検薬の消炎作用を測定した。 また免疫調節作用、特に免疫促進作用の測定は
ヒツジ赤血球（SRBC）による遅延型アレルギー
試験によつて行つた。 すなわち、１群５匹のICR系雄性マウス（４週
令）にヒツジ赤血球106細胞を静注し感作せしめ
る。感作４日後、右足跂足蹠皮内にヒツジ赤血球
108細胞を注入しアレルギー反応を誘発せしめ、
アレルギー誘発24時間後足の肥厚をマイクロメー
ターで計測し、この値よりヒツジ赤血球108細胞
注入前の値を差し引きfoot pat reaction（0.1
mm）とする。 ７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体を５％アラビアゴム溶液に懸濁せしめ
て得られる懸濁液を、ヒツジ赤血球108細胞感作
１時間前、感作後１日、２日、３日目にそれぞれ
ラツトに経口投与し、３日目に投与してから24時
間後に、足の肥厚をマイクロメーターで測定して
FPRを求め、免疫促進作用を測定した。 また細胞性免疫モデルと言われるラツトアジユ
バント関節炎についても同様の検討を行なつた。 すなわち、SD系雄性ラツト（６週令）に結核
死菌の流動パラフイン懸濁液（６mg／ml）を0.1
ml右足蹠皮内に投与し、16日後あきらかに関節炎
を発症した動物について１週間薬物を経口投与
し、アジユバンド投与足（一次炎症）、非投与足
（二次炎症）及びスコアー（耳、尾、前跂、後
跂、歩行の炎症強度を総計20として評価）の変化
を観察し、免疫促進作用を測定した。 ７―アルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン誘導体の有効量は投与方法によつても異なる
が、好ましくは0.1〜50mg／Kg、より好ましくは
１〜20mg／Kgの範囲である。 投与形態は病態の症状、発現部位によつて例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与
用剤型、あるいは坐剤、液剤、軟膏剤、あるいは
静脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択
される。なかでも特に使用の簡便性、安全性の面
から経口投与用剤型が好ましい。 これらの剤型への製剤にあたつては、例えば注
射剤の場合には、注射用蒸留水、緩衝液等を加え
滅菌操作を施せばよく、また錠型の場合には結合
剤、練合、製粒、打錠操作を行うなど一般的製剤
化の手法に従つて各々の剤型にすることができ
る。 かくして調製された製剤は、抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤として、またリウマチ、全身性エソト
マト―テスなどの免疫疾患に対して極めて有効な
薬剤である。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキソ―
６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
780mg（3.2m mole）をクロロホルム（50ml）に
懸濁し、室温で撹拌しながら、過剰のジアゾメタ
ン―エーテル溶液を加えた。原料の結晶がすべて
溶解した後、過剰のジアゾメタン及び溶媒を減圧
留去した。得られた生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチル
（10：１）で溶出し、目的とする5H―７―メトキ
シ―５―オキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２
―ａ〕ピリミジン640mg（収率：78％）を得た。
このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；125〜126℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1655，1553，1502，1480，1370，1282，
1206，1163，735，690 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.93（3H，ｓ）， 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 7.5（5H，ｍ）， 8.04（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 ２ 5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン660mg（2.6m mole）をクロロホ
ルム（40ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら、過
剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加えた。原料
の結晶がすべて溶解した後、過剰のジアゾメタ
ン、溶媒を減圧留去して得られた生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
―酢酸エチル（10：１）で溶出し、目的とする
5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オ
キソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン560mg（収率：82％）を得た。このものの
物性値は次の通りである。 融点（mp）；167.5〜169℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1650，1576，1517，1458，1395，1350，
1225，1150，1070，780，686 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.26（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）， 3.83（3H，ｓ）， 4.38（2H，t.J＝6.5Hz），7.43（5H，ｍ） 実施例 ３ ６―ｐ―クロルフエニル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン500mg（1.9m mole）をクロロホルム
（40ml）に懸濁し、室温で撹拌しながら、過剰の
ジアゾメタン―エーテル溶液を加えた。原料の結
晶がすべて溶解した後、過剰のジアゾメタン及び
溶媒を減圧留去して得られる生成物をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチ
ル（10：１）で溶出し６―ｐ―クロルフエニル―
5H―７―メトキシ―５―オキソチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン405mg（収率：76％）を得
た。このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；165〜165.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1665，1550，1500，1479，1462，1365，
1344，1280，1163，1058，838，742 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.93（3H，ｓ），690（2H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）， 7.43（4H，ｍ），7.97（2H，ｄ，Ｊ＝４
Hz） 実施例 ４ ６―ｐ―クロルフエニル―5H―２，３，６，
７，―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（505mg，1.9m mole）
をクロロホルム（40ml）に懸濁し、室温下撹拌し
ながら、過剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加
えた。過剰のジアゾメタン及び溶媒を減圧留去し
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼン―酢酸エチル（10：１）
で溶出し、６―ｐ―クロルフエニル―5H―２，
３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチアゾ
ロ〔３，２―ａ〕ピリミジン380mg（収率：73
％）を得た。このものの物性値は次の通りであ
る。 融点（mp）；113〜114℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1670，1547，1500，1478，1460，1363，
1340，1280，1163，834，740 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 3.88（3H，ｓ），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）， 7.43（4H，ｍ） 実施例 ５ ６―シクロヘキシル―5H―６，７―ジヒドロ
―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン（500mg）をクロロホルム（40ml）に溶解
し、過剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加え、
30分間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メ
タノール（98：２）で溶出し、目的とする６―シ
クロヘキシル―5H―７―メトキシ―５―オキソ
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン302mg（収
率：60％）を得た。このものの物性値は次の通り
である。 融点（mp）；143.5〜145℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 2920，1660，1560，1490，1310，1260，
1192，1100 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 0.9〜24（10H，br），2.9（1H，br）， 6.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 7.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 ６ ６―シクロヘキシル―5H―２，３，６，７―
テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，
２―ａ〕ピリミジン（730mg）をクロロホルム
（40ml）に溶解し、過剰のジアゾメタン―エーテ
ル溶液を加え、30分間撹拌した。次に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム：メタノール（98：２）で
溶出せしめ、目的とする６―シクロヘキシル―
5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オ
キソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン519mg
（収率：75％）を得た。このものの物性値は次の
通りである。 融点（mp）；111.5〜113℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1650，1580，1514，1456，1358，1355，
1100，780 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 1.0〜2.3（10H，br），2.8（1H，br） 3.39（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.84（3H，
ｓ），4.39（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ７ ６―ｏ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン（360mg）をクロロホルム（30ml）に
懸濁し、これに過剰のジアゾメタン―エーテル溶
液を加え、30分間撹拌した。溶媒を留去し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼン―酢酸エチル（20：１〜10：１）
で溶出せしめ、目的とする６―ｏ―クロルベンジ
ル―5H―７―メトキシ―５―オキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン282mg（収率：75％）を
得た。このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；180.6〜182.0℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1660，1560，1490，1460，1380，1293，
1278，1135，750 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.88（3H，ｓ），3.95（2H，ｓ），6.86
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）， 7.08（4H，ｍ），7.92（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 ８ ６―ｏ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（620mg）をメタノール
（30ml）に懸濁し、これに過剰のジアゾメタン―
エーテル溶液を加え、室温で30分間撹拌した。溶
媒を留去し得られる残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイーに付して、ベンゼン―酢酸エチル（４：
１〜２：１）で溶出し、目的とする６―ｏ―クロ
ルベンジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メト
キシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミ
ジン302mg（収率：46％）を得た。このものの物
性値は次の通りである。 融点（mp）；151.5〜153℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1655，1590，1525，1470，1370，1285，
1120，1035，960，748 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.82（5H，
ｓ）， 4.41（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 6.9〜7.4（4H，ｍ） 実施例 ９ ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―5.7―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピ
リミジン（400mg）をメタノール（20ml）に懸濁
させ、過剰のジアゾメタン―エーテル溶液を加
え、室温で30分間撹拌した。溶媒を留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン―酢酸エチル（20：１〜10：１）で溶出し、目
的とする６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メ
トキシ―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリ
ミジン291mg（収率：69％）を得た。このものの
物性値は次の通りである。 融点（mp）；177.5〜179.6℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1665，1563，1490，1465，1378，1130，
1090 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.80（2H，ｓ），6.89（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）， 7.28（4H，ｍ），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz） 実施例 10 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン（50mg）を無水ジメチルホルムアミド
（0.5ml）に溶解し、ヨウ化メチル（13μ）を加
え、次いで水素化ナトリウム50％オイルデイスパ
ージヨンを加えて、室温で30分間撹拌した。更に
ヨウ化メチル（５μ）を加え、室温で３時間撹
拌後、水（20ml）を加え、酢酸エチル（20ml）で
２回抽出した。酢酸エチル層を、1N塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をメタノールで再結晶すると、目的とす
る６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
27mg（収率：52％）が得られた。このものの物性
値は実施例９で得られるものと同一であつた。 実施例 11 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリジン（1.28ｇ）をクロロホル
ム（50ml）とメタノール（10ml）の混合溶液に懸
濁せしめ、これに過剰のジアゾメタン―エーテル
溶液を加え室温で１時間撹拌した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン―酢酸エチル（４：１〜２：
１）で溶出すると、目的とする６―ｐ―クロルベ
ンジル―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
630mg（収率：50％）を得た。このものの物性値
は次の通りである。 融点（mp）；145.5〜146.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1640，1588，1510，1460，1370，1120，
800 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.39（2H，ｔ），3.67（2H，ｓ）， 3.88（3H，ｓ），4.43（2H，ｔ）， 7.22（4H，ｓ） 実施例 12 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（100mg）を無水ジメチ
ルスルホキシド（１ml）に溶解した後、水酸化ナ
トリウム（14mg）を加え、70℃で30分間撹拌し
た。次いでヨウ化メチル（26μ）を加え、90℃
で２時間撹拌後、水（20ml）を加え、酢酸エチル
（20ml）で２回抽出した。酢酸エチル層を1N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去すると残渣が得られ、これをメタノールで再
結晶すると、目的とする６―ｐ―クロルベンジル
―5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―
オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジンを得
た。このものの物性値は実施例11で得られるもの
と同一であつた。 実施例 13 5H―６，７―ジヒドロ―５，７―ジオキソ―
６―フエネチルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン（320mg）をクロロホルム（30ml）とメタノー
ル（３ml）の混合溶媒に懸濁せしめ、これに過剰
のジアゾメタン―エーテル溶液を加え、30分間室
温で撹拌した後、溶媒を留去した。得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン―酢酸エチル（10：１）で溶出せしめ、
目的とする5H―７―メトキシ―５―オキソ―６
―フエネチルチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
259mg（収率：77％）を得た。このものの物性値
は次の通りである。 融点（mp）；119〜121℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1660，1560，1480，1450，1372，1250，
1200，730，718，690 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 2.77（4H，ｓ），3.86（3H，ｓ）， 6.82（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.24（5H，
ｓ）， 7.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 14 5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソ―６―フエネチルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン（2.13ｇ）をジエチルエーテル
（50ml）に懸濁せしめ、これに過剰のジアゾメタ
ン―エーテル溶液を加え、10〜15℃で１時間撹拌
した後、溶媒を留去した。得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
―酢酸エチル（２：１）で溶出せしめると、目的
とする5H―２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―
５―オキソ―６―フエネチルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン1.50ｇ（収率：67％）を得た。こ
のものの物性値は次の通りであ。 融点（mp）；149〜150.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1642，1590，1510，1455，1372，1122，
690 NMR（ＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 2.67（4H，ｓ），3.35（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）， 3.77（3H，ｓ），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）， 7.21（5H，ｓ） 実施例 15 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―６，７―ジヒ
ドロ―５，７―ジオキソチアゾロ〔３，２―ａ〕
ピリミジン（50mg）を無水ジメチルホルムアミド
（0.5ml）に溶解し、ヨウ化エチル（16μ）を加
えた。次に水素化ナトリウムの50％オイルデイス
パージヨン（10ml）を加え、室温で30分間撹拌し
た。更にヨウ化エチル（５μ）を加え、３時間
室温で撹拌した後、水（20ml）を加え、酢酸エチ
ル（20ml）で２回抽出した。酢酸エチル層を
1N，HCl，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸カリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、40mgの残渣を得た。この残渣
をメタノールで再結晶すると目的とする６―ｐ―
クロルベンジル―７―エトキシ―5H―５―オキ
ソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン23mg（収
率：42％）を得た。このものの物性値は次の通り
である。 融点（mp）；120〜122.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1665，1565，1490，1388，1131，1091 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.78（2H，
ｓ）， 4.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），6.82（1H，
ｄ， Ｊ＝５Hz），7.2（4H，ｍ）， 7.89（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 16 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（50mg）を無水ジメチ
ルスルホキシド（0.5ml）に溶解し、これに水酸
化ナトリウム（７mg）を加え30分間70℃で撹拌し
た。次にヨウ化エチル（16μ）を加え90℃で２
時間撹拌した後、水（20ml）を加え、酢酸エチル
（20ml）で２回抽出した。酢酸エチル層を1N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸カリウムで乾燥し、溶媒
を留去して得られる残渣をメタノールで再結晶す
ると目的とする６―ｐ―クロルベンジル―７―エ
トキシ―5H―２，３―ジヒドロ―５―オキソチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン18mg（収率：33
％）を得た。このものの物性値は次の通りであ
る。 融点（mp）；111.5〜112.5℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1660，1590，1514，1382，1248，1122，
800 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 3.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 3.63（2H，ｓ），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz）， 4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.23（4H，
ｓ） 実施例 17 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ
〔３，２―ａ〕ピリミジン（100mg）を無水ジメチ
ルホルムアミド（1.5ml）に溶解し、これに臭化
ブチル（43μ）を加えた。次いで水素化ナトリ
ウムの50％オイルデイスパージヨン（20mg）を加
え、室温で15分間撹拌後、更に臭化―ｎ―ブチル
（10μ）を加え、室温で３時間撹拌した。次い
で水（20ml）を加え、酢酸エチル（20ml）で２回
抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、
残渣が得られた。この残渣をメタノールで再結晶
して、目的とする７―ブトキシ―６―ｐ―クロル
ベンジル―5H―２，３―ジヒドロ―５―オキソ
チアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン20mgを得た。
このものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；75〜79℃ IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1645，1588，1515，1408，1355，1115，
1095，800，778 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 0.91（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 1.0〜1.8（4H，br）， 3.37（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.63（2H，
ｓ）， 4.22（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz） 実施例 18 １群４匹のSD系雄性ラツト（５週令）を用
い、第１表に記載した如き化合物を被検薬とし、
かかる被検薬25mgを５％アラビアゴム水溶液５ml
に溶解せしめて調整される薬物を、上記SD系雄
性ラツトに25mg／Kg量経口投与し、次いで１時間
後に該ラツトの右足蹠皮内に、１％カラゲニン
0.1mlを注入して炎症を惹起せしめて、カラゲニ
ン投与３時間後の足溶積変化より浮腫率を求め、
対照薬、すなわち被検薬を含まない５％アラビア
ゴム水溶液を経口投与した場合の浮腫率と比較し
て浮腫抑制率を算出した。結果は第１表に示した
とおりである。なお被検薬について、上記投与量
では特に毒性は認められなかつた。
【表】
【表】
実施例 19
１群５匹のICR系雄性マウス（４週令）にヒツ
ジ赤血球106細胞を静注し感作した。感作４日
後、右後跂足蹠皮内にヒツジ赤血球108細胞を注
入しアレルギー反応を誘発せしめた。アレルギー
誘発24時間後足の肥厚をマイクロメーターで計測
し、得られる値からヒツジ赤血球108細胞注入前
の足の肥厚を差し引きfoot pat reaction（0.1
mm）とした。 そして、被検薬として、第２表に記載した如き
化合物を用い、かかる化合物１，３及び10mgに対
して５％アラビアゴム水溶液10mlの割合で、該化
合物を５％アラビアゴム水溶液に懸濁せしめて調
整される薬物を、第２表に記載した如き割合量
で、ヒツジ赤血球108細胞感作１時間前、感作後
１日、２日、３日目にそれぞれラツトに経口投与
した。そして３日目に経口投与してから24時間後
に、足の肥厚をマイクロメーターで計測して、
FPRを求めた。結果は第２表に示した通りであ
る。なお被検薬について、第２表に記載した投与
量では特に毒性は認められなかつた。
ジ赤血球106細胞を静注し感作した。感作４日
後、右後跂足蹠皮内にヒツジ赤血球108細胞を注
入しアレルギー反応を誘発せしめた。アレルギー
誘発24時間後足の肥厚をマイクロメーターで計測
し、得られる値からヒツジ赤血球108細胞注入前
の足の肥厚を差し引きfoot pat reaction（0.1
mm）とした。 そして、被検薬として、第２表に記載した如き
化合物を用い、かかる化合物１，３及び10mgに対
して５％アラビアゴム水溶液10mlの割合で、該化
合物を５％アラビアゴム水溶液に懸濁せしめて調
整される薬物を、第２表に記載した如き割合量
で、ヒツジ赤血球108細胞感作１時間前、感作後
１日、２日、３日目にそれぞれラツトに経口投与
した。そして３日目に経口投与してから24時間後
に、足の肥厚をマイクロメーターで計測して、
FPRを求めた。結果は第２表に示した通りであ
る。なお被検薬について、第２表に記載した投与
量では特に毒性は認められなかつた。
【表】
実施例20 〔錠剤の製造〕
経腸投与に適した次の成分を含有する錠剤を通
常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルフエニル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg ラクトース 69.05mg トウモロコシ澱粉 14mg ポリビニルピロリドン ５mg タルク 1.2 着色剤 0.05／120mg 実施例21 〔カプセル剤の製造〕 経腸投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg ラクトース 78mg トウモロコシ澱粉 20mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 必要に応じ着色剤 十分な量／135mg 実施例22 〔坐剤の製造〕 次の成分を含有する坐剤を通常の方法で製造し
た。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg カカオ脂 十分な量／1.5ｇ 実施例23 〔関節内注入剤の製造〕 次の成分を含有する関節内注入剤を通常の方法
で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 10mg 所望の安定度にPHを調整する緩衝剤 十分な量 水 注射用1.5mlに十分な量 実施例 24 ６―ｐ―ブロムフエニル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ―
〔３，２―ａ〕ピリミジン（1.5ｇ）をジクロルメ
タン（50ml）にけん濁し、これに過剰のジアゾメ
タン―エーテル溶液を加え、室温で１時間かく拌
した。溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出
し、目的とする６―ｐ―ブロムフエニル―5H―
２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン1.22ｇ（収率78
％）を得た。このものの物性値は次の通りであ
る。 融点（mp）；242〜243.5℃（MeOH―
CHCl3） IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1646，1570，1508，1450，1350，1072，
980，838 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.46（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.89（3H，
Ｓ），4.50（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.43
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.53（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 実施例 25 5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―
ａ〕―ピリミジン（２ｇ）を無水ジメチルスルホ
キシド15mlに溶解し、これに水酸化ナトリウム
（400mg）を加え40分間70℃でかく拌した。次にイ
ソブチルブロマイド（1.52ml）を加え80℃で４時
間かく拌した後、さらにイソブチルブロマイド
（１ml）を加え80゜で30分間かく拌後室温に放置
した。水（100ml）を加え酢酸エチル（80ml）で
２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムで溶出せしめ、目的と
する5H―２，３―ジヒドロ―７―イソブトキシ
―５―オキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン1.10ｇ（収率44％）を得た。この
ものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；101.5〜103℃（MeOH） IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1646，1574，1512，1394，1375，1352，
1150，1062，784 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 0.87（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.5〜2.3
（1H，ｍ），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
4.03（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.43（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz），7.4（5H，ｍ）
常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルフエニル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg ラクトース 69.05mg トウモロコシ澱粉 14mg ポリビニルピロリドン ５mg タルク 1.2 着色剤 0.05／120mg 実施例21 〔カプセル剤の製造〕 経腸投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg ラクトース 78mg トウモロコシ澱粉 20mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 必要に応じ着色剤 十分な量／135mg 実施例22 〔坐剤の製造〕 次の成分を含有する坐剤を通常の方法で製造し
た。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 30mg カカオ脂 十分な量／1.5ｇ 実施例23 〔関節内注入剤の製造〕 次の成分を含有する関節内注入剤を通常の方法
で製造した。 成 分 重 量 ６―ｐ―クロルベンジル―5H―７―メトキシ
―５―オキソチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジ
ン 10mg 所望の安定度にPHを調整する緩衝剤 十分な量 水 注射用1.5mlに十分な量 実施例 24 ６―ｐ―ブロムフエニル―5H―２，３，６，
７―テトラヒドロ―５，７―ジオキソチアゾロ―
〔３，２―ａ〕ピリミジン（1.5ｇ）をジクロルメ
タン（50ml）にけん濁し、これに過剰のジアゾメ
タン―エーテル溶液を加え、室温で１時間かく拌
した。溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出
し、目的とする６―ｐ―ブロムフエニル―5H―
２，３―ジヒドロ―７―メトキシ―５―オキソチ
アゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン1.22ｇ（収率78
％）を得た。このものの物性値は次の通りであ
る。 融点（mp）；242〜243.5℃（MeOH―
CHCl3） IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1646，1570，1508，1450，1350，1072，
980，838 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 3.46（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.89（3H，
Ｓ），4.50（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），7.43
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.53（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 実施例 25 5H―２，３，６，７―テトラヒドロ―５，７
―ジオキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―
ａ〕―ピリミジン（２ｇ）を無水ジメチルスルホ
キシド15mlに溶解し、これに水酸化ナトリウム
（400mg）を加え40分間70℃でかく拌した。次にイ
ソブチルブロマイド（1.52ml）を加え80℃で４時
間かく拌した後、さらにイソブチルブロマイド
（１ml）を加え80゜で30分間かく拌後室温に放置
した。水（100ml）を加え酢酸エチル（80ml）で
２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムで溶出せしめ、目的と
する5H―２，３―ジヒドロ―７―イソブトキシ
―５―オキソ―６―フエニルチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン1.10ｇ（収率44％）を得た。この
ものの物性値は次の通りである。 融点（mp）；101.5〜103℃（MeOH） IR（νＫＢｒ ｎａｘ）cm-1； 1646，1574，1512，1394，1375，1352，
1150，1062，784 NMR（δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ）； 0.87（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.5〜2.3
（1H，ｍ），3.36（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
4.03（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.43（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz），7.4（5H，ｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1はアルキル基によつて、置換又は
非置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、
アルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニト
ロ基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつ
て、置換又は非置換のフエニル基、あるいはハロ
ゲン原子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、
アルキシオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミ
ド基のいずれかによつて、置換又は非置換のアラ
ルキル基を表わし、R2は低級アルキル基、点線
は実線と協同して一重結合又は二重結合を表わ
す。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体。 ２ 上記式〔〕におけるR1が、フエニル基、
ベンジル基、ハロゲン原子を置換基として有する
フエニル基もしくはベンジル基、フエネチル基、
ハロゲン原子を置換基として有するフエネチル
基、又はシクロヘキシル基である特許請求の範囲
第１項記載の７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体。 ３ 上記式〔〕において、R1がフエニル基、
クロルフエニル基、ベンジル基、又はクロルベン
ジル基である特許請求の範囲第１項記載の７―ア
ルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体。 ４ 下記式〔〕 〔式中、R1はアルキル基によつて、置換又は
非置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、
アルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニト
ロ基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて
置換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン
原子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アル
キシオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基
のいずれかによつて置換又は非置換のアラルキル
基を表わし、点線は実線と協同して一重結合又は
二重結合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン
誘導体をアルキル化剤でアルキル化せしめること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1はアルキル基によつて、置換又は
非置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、
アルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニト
ロ基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつ
て、置換又は非置換のフエニル基、あるいはハロ
ゲン原子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、
アルキシオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミ
ド基のいずれかによつて、置換又は非置換のアラ
ルキル基を表わし、R2は低級アルキル基、点線
は実線と協同して一重結合又は二重結合を表わ
す。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の製造法。 ５ 上記式〔〕におけるR1が、フエニル基、
ベンジル基、ハロゲン原子を置換基として有する
フエニル基もしくはベンジル基、フエネチル基、
ハロゲン原子を置換基として有するフエネチル
基、又はシクロヘキシル基である特許請求の範囲
第４項記載の７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体の製造法。 ６ 上記式〔〕におけるR1が、フエニル基、
クロルフエニル基、ベンジル基、又はクロルベン
ジル基である特許請求の範囲第４項記載の７―ア
ルコキシチアゾロ〔３，２―ａ〕ピリミジン誘導
体の製造法。 ７ 下記式〔〕 〔式中、R1はアルキルキによつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
シオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル基
を表わし、R2は低級アルキル基、点線は実線と
協同して一重結合又は二重結合を表わす。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体を消炎活性成分として含有
する消炎剤。 ８ 下記式〔〕 〔式中、R1はアルキル基によつて置換又は非
置換の脂環式基、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルキルオキシ基、ニトロ
基、水酸基、及びアミド基のいずれかによつて置
換又は非置換のフエニル基、あるいはハロゲン原
子、アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルキ
シオキシ基、ニトロ基、水酸基、及びアミド基の
いずれかによつて置換又は非置換のアラルキル基
を表わし、R2は低級アルキル基、点線は実線と
協同して一重結合又は二重結合を表わす。〕 で表わされる７―アルコキシチアゾロ〔３，２―
ａ〕ピリミジン誘導体を免疫調節活性成分として
含有する免疫調節剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13879078A JPS5566592A (en) | 1978-11-13 | 1978-11-13 | 7-alkoxythiazolo 3,2-a pyrimidine derivative, its preparation, and drug containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13879078A JPS5566592A (en) | 1978-11-13 | 1978-11-13 | 7-alkoxythiazolo 3,2-a pyrimidine derivative, its preparation, and drug containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5566592A JPS5566592A (en) | 1980-05-20 |
| JPS6233237B2 true JPS6233237B2 (ja) | 1987-07-20 |
Family
ID=15230266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13879078A Granted JPS5566592A (en) | 1978-11-13 | 1978-11-13 | 7-alkoxythiazolo 3,2-a pyrimidine derivative, its preparation, and drug containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5566592A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049902A3 (en) * | 1980-10-15 | 1982-09-01 | Teijin Limited | Novel thiazolo(3,2-a)pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| US4383996A (en) * | 1981-12-28 | 1983-05-17 | Teijin Limited | Derivative of thiazolo[3,2-a]pyrimidine and a process for the preparation thereof and a drug containing it |
| GB0512554D0 (en) * | 2005-06-20 | 2005-07-27 | Sosei Co Ltd | Compounds for use in therapy |
-
1978
- 1978-11-13 JP JP13879078A patent/JPS5566592A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5566592A (en) | 1980-05-20 |
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