JPS6239522A - 酵素阻害剤 - Google Patents
酵素阻害剤Info
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- JPS6239522A JPS6239522A JP60178358A JP17835885A JPS6239522A JP S6239522 A JPS6239522 A JP S6239522A JP 60178358 A JP60178358 A JP 60178358A JP 17835885 A JP17835885 A JP 17835885A JP S6239522 A JPS6239522 A JP S6239522A
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- tyrosine kinase
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分身〕 ・
本発明はチロシンキナーゼ阻害剤に関する。更に詳しく
は、一般式（１） （ここで几１は水素、シアノ基、アミドを表わし、Ｒ２
はアミド又はＣ０ＮＨＣＯＮＨ２て表わされる基を示す
）で表わされる３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シスチレン誘導体またはその生理的に許容される塩を有
効成分さするチロシンキナーゼ阻害剤に関するものであ
る。
は、一般式（１） （ここで几１は水素、シアノ基、アミドを表わし、Ｒ２
はアミド又はＣ０ＮＨＣＯＮＨ２て表わされる基を示す
）で表わされる３、５−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シスチレン誘導体またはその生理的に許容される塩を有
効成分さするチロシンキナーゼ阻害剤に関するものであ
る。
本発明者らは各種の３．５−ジイソプロピｔｖ−４−ヒ
ドロキシスチレン誘導体の生理活性を調べたところ、前
述の一般式（１）で示される化合物が優れた生理活性、
殊にチロシンキナーゼ阻害活性を示す事を見出し本発明
を完成した。
ドロキシスチレン誘導体の生理活性を調べたところ、前
述の一般式（１）で示される化合物が優れた生理活性、
殊にチロシンキナーゼ阻害活性を示す事を見出し本発明
を完成した。
既知のチロシンキナーゼ阻害剤としては、例えばケルセ
チン（ＱｕｅｒＣｅｔｉｎ）があるが、３．５−ジイソ
プロピＡ／−４−ヒドロキシスチレン誘導体については
その様な阻害活性の報告がない。
チン（ＱｕｅｒＣｅｔｉｎ）があるが、３．５−ジイソ
プロピＡ／−４−ヒドロキシスチレン誘導体については
その様な阻害活性の報告がない。
最近、細胞増殖の制御を担っている一群の細胞増殖因子
の受容体がチロシンキナーゼ活性を有しており、また発
癌遺伝子には細胞増殖因子の受容体と類似した工白をコ
ニドしている一群があり、それらの生産物はチロシンキ
ナーゼ活性を有している事が明らかになった。以上の事
より細胞の増殖の制御にはチロシンキナーゼが深く関与
し、更には細胞の無制限な増殖である癌化は、チロシン
キナーゼが活性化され細胞増殖の停止期に入れなくなっ
た状態であるとされている。従って、この様な状態にあ
る細胞のチロシンキナーゼを阻害する事は、制癌あるい
は発癌の防止につながり、ひいてはチロシンキナーゼ阻
害剤である前述の一般式（１）で表わされる３、５−ジ
ーイソプロピｔｖ−４−ヒドロキシスチレン誘導体は副
作用の少ない制癌剤、発癌防止剤になりうるものである
。
の受容体がチロシンキナーゼ活性を有しており、また発
癌遺伝子には細胞増殖因子の受容体と類似した工白をコ
ニドしている一群があり、それらの生産物はチロシンキ
ナーゼ活性を有している事が明らかになった。以上の事
より細胞の増殖の制御にはチロシンキナーゼが深く関与
し、更には細胞の無制限な増殖である癌化は、チロシン
キナーゼが活性化され細胞増殖の停止期に入れなくなっ
た状態であるとされている。従って、この様な状態にあ
る細胞のチロシンキナーゼを阻害する事は、制癌あるい
は発癌の防止につながり、ひいてはチロシンキナーゼ阻
害剤である前述の一般式（１）で表わされる３、５−ジ
ーイソプロピｔｖ−４−ヒドロキシスチレン誘導体は副
作用の少ない制癌剤、発癌防止剤になりうるものである
。
〔問題点を解決するための手段及び作用効果〕本発明に
よるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は、
一般式（１）で表わされる３、５−ジインプロピｔｖ
−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはその生理的に許
容される塩を有効成分とするものであるが、一般式（１
）で表わされる化合物を具体例で示せば次のようなもの
が挙げられる。
よるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は、
一般式（１）で表わされる３、５−ジインプロピｔｖ
−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはその生理的に許
容される塩を有効成分とするものであるが、一般式（１
）で表わされる化合物を具体例で示せば次のようなもの
が挙げられる。
３．５−ジインプロピｔｖ−４−ヒドロキシケイ皮酸ア
ミド（以下、化合物Ｉと略称する）α−シアノ−３，５
−ジイソプロピ／Ｌ／ −４−ヒドロキシケイ皮酸アミ
ド（以下、化合物■と略称する） β、β−ジカルバモイルー３，５−ジインプロピル−４
−ヒドロキシスチレン（以下、化合物■と略称する） β−シアノ−β−カルバモイルカＶバモイＡ／ −３５
−ジイソプロピ／ｌ／−４−ヒドロキシスチレン（以下
、化合物■と略称する） 一般式（１）で表わされる化合物は塩基と塩を形成する
事が可能であり、塩基としては、一般式（１）で表わさ
れる化合物と造塩可能な任意のものを選ぶ事ができる。
ミド（以下、化合物Ｉと略称する）α−シアノ−３，５
−ジイソプロピ／Ｌ／ −４−ヒドロキシケイ皮酸アミ
ド（以下、化合物■と略称する） β、β−ジカルバモイルー３，５−ジインプロピル−４
−ヒドロキシスチレン（以下、化合物■と略称する） β−シアノ−β−カルバモイルカＶバモイＡ／ −３５
−ジイソプロピ／ｌ／−４−ヒドロキシスチレン（以下
、化合物■と略称する） 一般式（１）で表わされる化合物は塩基と塩を形成する
事が可能であり、塩基としては、一般式（１）で表わさ
れる化合物と造塩可能な任意のものを選ぶ事ができる。
具体的塩の例としては、例えば（１）金属塩、特にアル
カリ、金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、
（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルア
ミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチ
レンイミン、ピリジン、アニリン等との塩があるが、チ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤及び発癌防止剤としては
、これらの塩のうちから生理的に許容されるものを選べ
ばよい。
カリ、金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、
（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルア
ミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチ
レンイミン、ピリジン、アニリン等との塩があるが、チ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤及び発癌防止剤としては
、これらの塩のうちから生理的に許容されるものを選べ
ばよい。
化合物の合成
前述の一般式（１）で表わされる化合物は次の様な方法
により合成する事ができる。
により合成する事ができる。
（ａｌ 一般式（１）
（Ｒ１，Ｒ２は前記に同じ）で表わされる化合物は、３
．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドと几３−ＣＨ２−Ｒ２（ここでＲ３はカルボキシル基
、シアノ基、アミドを表わしＲ２は前記に同じ）で表わ
される化合物とを塩基触媒を用いて反応させる事により
合成される。
．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドと几３−ＣＨ２−Ｒ２（ここでＲ３はカルボキシル基
、シアノ基、アミドを表わしＲ２は前記に同じ）で表わ
される化合物とを塩基触媒を用いて反応させる事により
合成される。
この合成法はクネーフエナーゲＩし反応として知られて
いる反応を用いるものであり、触媒として用いる事がで
きる塩基としては、アンモニア。
いる反応を用いるものであり、触媒として用いる事がで
きる塩基としては、アンモニア。
−級アミン、二級アミン又はそれらの塩がある。
用いる事ができる塩基及び塩の具体例をあげれば、アニ
リン、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢
酸ピペリジン等がある。
リン、ピペリジン、ピロリジン、酢酸アンモニウム、酢
酸ピペリジン等がある。
一般式Ｒ８−ＣＨ２−Ｒ２で表わされる化合物のうち、
Ｒ３がカルボキシル基である化合物を用いた場合には、
条件を選ぶ事により脱炭酸されＲ１が水素である化合物
を得る事ができる。
Ｒ３がカルボキシル基である化合物を用いた場合には、
条件を選ぶ事により脱炭酸されＲ１が水素である化合物
を得る事ができる。
（ｂｌ ８．５−ジイソプロピ／Ｌ／ −４−ヒドロ
キシケイ、皮酸アミドは、前項（ａ）の様なりネーフェ
ナーゲル反応を利用し、３．５−ジイソプロピＡ／−４
−ヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸とから得られ
る３、５−ジインプロピル−４−ヒドロキシケイ皮酸を
通常の方法でエステル化し、得られた３、５−ジインプ
ロピル−４−ヒドロキシケイ皮酸エステルにアンモニア
を反応サセる事によって、或は３，５−ジイソプロピル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドにシアノ酢酸ヲヒヘ
リジン等の塩基存在下に反応させて得られる３、５−ジ
インプロピフレー４−ヒドロキシシンナモニトリルを酸
又はアルカリ等により加水分解する事により合成する事
ができる。
キシケイ、皮酸アミドは、前項（ａ）の様なりネーフェ
ナーゲル反応を利用し、３．５−ジイソプロピＡ／−４
−ヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸とから得られ
る３、５−ジインプロピル−４−ヒドロキシケイ皮酸を
通常の方法でエステル化し、得られた３、５−ジインプ
ロピル−４−ヒドロキシケイ皮酸エステルにアンモニア
を反応サセる事によって、或は３，５−ジイソプロピル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドにシアノ酢酸ヲヒヘ
リジン等の塩基存在下に反応させて得られる３、５−ジ
インプロピフレー４−ヒドロキシシンナモニトリルを酸
又はアルカリ等により加水分解する事により合成する事
ができる。
酵素阻害作用
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤は、前記一般式（
１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とするも
のである。これらの化合物の酵素阻害作用及び毒性は下
記の実験例に示される通りである。具体的には以下に示
す方法によりチロシンキナーゼ阻害作用を測定した。
１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とするも
のである。これらの化合物の酵素阻害作用及び毒性は下
記の実験例に示される通りである。具体的には以下に示
す方法によりチロシンキナーゼ阻害作用を測定した。
本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用は、Ｓ
、Ｃ０ｈｅｎらのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、）、２５７ 。
、Ｃ０ｈｅｎらのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、）、２５７ 。
１５２８（，１９８２）：］ を参考として測定した。
即ちヒト癌細胞由来樹立株Ａ−４３１を牛胎児血清１０
％ストレプトマイシン（５０μＩ／ｍｌ）、ベニシリン
Ｇ（５０国際単位／ｍｌ）及びカナマイシン（５０μｉ
／ｍｅ’）を含有するダルベツコ変法イーグｌし培地〔
田水製薬■〕中、３７℃ ５％ｃｏ２ 条件下で培養し
た。得られた細胞を上記のＳ、Ｃｏｈｅｎらの方法に準
じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナー
ゼ複合体を含有する膜標品（以下、膜標品と略記する）
を得た。この膜標品を可溶化することなく以下の測定に
用いた。
％ストレプトマイシン（５０μＩ／ｍｌ）、ベニシリン
Ｇ（５０国際単位／ｍｌ）及びカナマイシン（５０μｉ
／ｍｅ’）を含有するダルベツコ変法イーグｌし培地〔
田水製薬■〕中、３７℃ ５％ｃｏ２ 条件下で培養し
た。得られた細胞を上記のＳ、Ｃｏｈｅｎらの方法に準
じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナー
ゼ複合体を含有する膜標品（以下、膜標品と略記する）
を得た。この膜標品を可溶化することなく以下の測定に
用いた。
Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ−２−ｘタ
ンスｔｖホン酸緩衝液（２０ｍＭ 、 ｐＨ７，４）Ｍ
ｎＣ１２（１ｍＭ）、牛血清アルブミン（７，５μめ、
膜標品（■白として１０μｇ）にジメチルスルホキシド
に溶解した試料を加え、０℃で５分間インキュベーショ
ン後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＯＦと略記する）（
１００ｎ、！ｉｆ’）を加え、ＯＣで１５分間インキュ
ベーションした。次いで〔γ−３２ｐ）ＡＴＰ（：１３
０００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ 、０．１ μｃｉ）を添加し
、最終７０μｌとし、更に０℃で１５分間インキュベー
ション後、反応液５０μｌをワットフッ８ＭＭＰ紙に染
みこませた後、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭ
ピロリン酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。ｐ紙を
同波で充分に洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥
し液体シンチレーションカウンターを用いて湿紙に残存
する放射能を測定しこの値をＡとした。同時に対照とし
て、ＥＧＦを添加しない反応、試料を添加しない反応、
及びＥＧＦと試料とを添加しない反応を行い、同様の測
定を行い各Ｂ、Ｏ及びＤとした。
ンスｔｖホン酸緩衝液（２０ｍＭ 、 ｐＨ７，４）Ｍ
ｎＣ１２（１ｍＭ）、牛血清アルブミン（７，５μめ、
膜標品（■白として１０μｇ）にジメチルスルホキシド
に溶解した試料を加え、０℃で５分間インキュベーショ
ン後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＯＦと略記する）（
１００ｎ、！ｉｆ’）を加え、ＯＣで１５分間インキュ
ベーションした。次いで〔γ−３２ｐ）ＡＴＰ（：１３
０００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ 、０．１ μｃｉ）を添加し
、最終７０μｌとし、更に０℃で１５分間インキュベー
ション後、反応液５０μｌをワットフッ８ＭＭＰ紙に染
みこませた後、直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭ
ピロリン酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。ｐ紙を
同波で充分に洗浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥
し液体シンチレーションカウンターを用いて湿紙に残存
する放射能を測定しこの値をＡとした。同時に対照とし
て、ＥＧＦを添加しない反応、試料を添加しない反応、
及びＥＧＦと試料とを添加しない反応を行い、同様の測
定を行い各Ｂ、Ｏ及びＤとした。
チロシンキナーゼ阻害率は下記の式により求めた。
表１に本発明による化合物のチロシンキナーゼ阻害作用
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
表１
急性毒性
ＩＣＲ系雌性マウス（体重２３〜２６１）を用い、１群
６匹とした。化合物Ｃ１１〜聞）を０．２％ツイーン８
０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを
０．１ｍＪ／ＩＯｇ体重の割合で経口投与した。投与後
２週間にわたり、一般症状を観察して死亡例／供試例数
を求め、５０％致死量ＬＤ５Ｑ（ｍＪ／４）を推定した
。 その結果、本発明の化合物（Ｉ）〜（■）は１ ｏ
ＯＯｍ、！９／１Ｃｇ投与でも死亡例カ観察されず、
化合物（１）〜（Ｉｖ）のＬＤ５Ｑはｔｏｏｏｍ、９／
に７以上であると推定され、低毒性である事が分った。
６匹とした。化合物Ｃ１１〜聞）を０．２％ツイーン８
０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを
０．１ｍＪ／ＩＯｇ体重の割合で経口投与した。投与後
２週間にわたり、一般症状を観察して死亡例／供試例数
を求め、５０％致死量ＬＤ５Ｑ（ｍＪ／４）を推定した
。 その結果、本発明の化合物（Ｉ）〜（■）は１ ｏ
ＯＯｍ、！９／１Ｃｇ投与でも死亡例カ観察されず、
化合物（１）〜（Ｉｖ）のＬＤ５Ｑはｔｏｏｏｍ、９／
に７以上であると推定され、低毒性である事が分った。
調剤および投与量
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防
止剤の製剤としては、経口、経腸又は、非経口的投与に
よる製剤のいずれをも選ぶことができる。具体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤の製剤の担
体とじては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するた
めに適した有閤又は無機の固体又は液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば
結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖。
止剤の製剤としては、経口、経腸又は、非経口的投与に
よる製剤のいずれをも選ぶことができる。具体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤の製剤の担
体とじては、経口、経腸、その他罪経口的に投与するた
めに適した有閤又は無機の固体又は液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例えば
結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖。
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び
動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコールが
ある。製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ阻
害剤、制癌剤、発癌防止剤の割合は０．２〜１００％の
間で変化させる事ができる。又、本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤はこれと両立性の
他のチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤、そ
の他の医薬を含むことができる。この場合、本発明のチ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤がその製剤
中の主成分でなくてもよい事はいうまでもない。
動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコールが
ある。製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ阻
害剤、制癌剤、発癌防止剤の割合は０．２〜１００％の
間で変化させる事ができる。又、本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤はこれと両立性の
他のチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤、そ
の他の医薬を含むことができる。この場合、本発明のチ
ロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤がその製剤
中の主成分でなくてもよい事はいうまでもない。
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防
止剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り１ｏ
ｍｐ〜１０ｙ、好ましくは２０ ｍｇ〜５１程度で投与
されるのが普通であろう。なお、本発明のチロシンキナ
ーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は有効成分として１ｍ
ｇ〜５ｙ、好ましくは３ｍｇ〜１ｙの単位の薬学的製剤
として投与する事ができる。
止剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り１ｏ
ｍｐ〜１０ｙ、好ましくは２０ ｍｇ〜５１程度で投与
されるのが普通であろう。なお、本発明のチロシンキナ
ーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は有効成分として１ｍ
ｇ〜５ｙ、好ましくは３ｍｇ〜１ｙの単位の薬学的製剤
として投与する事ができる。
次に本発明化合物の製造例および実施例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限
するものではない。
を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限
するものではない。
製造例１ 化合物■の合成
３．５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド６．１８．Ｓｌ’ｃ！：α−シアノアセトアミド２
．７８１１をエタノ−／Ｌ／４０ｍｒに溶解し、ピペリ
ジン１ ｍｊ’を加え、５．５時間、加熱還流した。冷
却後、溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、少量
の水を加え生成する結晶を戸別した。得られた結晶をベ
ンゼンより再結晶し、化合物■を４．２１得た。
ヒド６．１８．Ｓｌ’ｃ！：α−シアノアセトアミド２
．７８１１をエタノ−／Ｌ／４０ｍｒに溶解し、ピペリ
ジン１ ｍｊ’を加え、５．５時間、加熱還流した。冷
却後、溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、少量
の水を加え生成する結晶を戸別した。得られた結晶をベ
ンゼンより再結晶し、化合物■を４．２１得た。
製造例２ 化合物■の合成
３．５−ジインプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド８．０９ｊ！とマロンアミド１．５３．Ｆをエタノ
−ｔｖ ３ Ｑ ｍｌに溶解し、ピペリジン０．２ｍｌ
。
ヒド８．０９ｊ！とマロンアミド１．５３．Ｆをエタノ
−ｔｖ ３ Ｑ ｍｌに溶解し、ピペリジン０．２ｍｌ
。
酢酸０．６ ｍｌ！を加え、６時間加熱還流した。反応
液にクロロホルムを加えた後、水洗し、クロロホルム層
を分離し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲｌしを担体と
するカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム−
エタノ−／Ｌ／（４：１ ｖ／ｖ） にて溶出し、
化合物■を４５０ｍ、ｐ得た。
液にクロロホルムを加えた後、水洗し、クロロホルム層
を分離し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲｌしを担体と
するカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム−
エタノ−／Ｌ／（４：１ ｖ／ｖ） にて溶出し、
化合物■を４５０ｍ、ｐ得た。
実施例１
化合物［［１００，９，乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴しよ
澱粉４１．！；！の混合物を水２０ｍＪと練合した後、
１６メツシユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で
乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸マグネシウム
４ｙと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍ
にｌ中に１００ ｍ、９の化合物■を含む錠剤を得た。
澱粉４１．！；！の混合物を水２０ｍＪと練合した後、
１６メツシユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で
乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸マグネシウム
４ｙと均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ｍ
にｌ中に１００ ｍ、９の化合物■を含む錠剤を得た。
実施例２
実施例１の化合物■に代えて化合物■を用いて実施例１
と同様の方法で、１錠２００ｍ、９中にｉｏｏｍ、ｐの
化合物■を含む錠剤を得た。
と同様の方法で、１錠２００ｍ、９中にｉｏｏｍ、ｐの
化合物■を含む錠剤を得た。
実施例３
実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６ｇをステアリ
ン酸マグネシウム４ｙと混合した後、これを２００ｍｇ
ずつ、２号硬カプセルに充填し、１カプセルに化合物■
を１００ｍｇ含む硬カプセル剤とした。
ン酸マグネシウム４ｙと混合した後、これを２００ｍｇ
ずつ、２号硬カプセルに充填し、１カプセルに化合物■
を１００ｍｇ含む硬カプセル剤とした。
実施例４
実施例３の化合物■に代えて化合物■を用いて実施例３
と同様の方法で、１カプセルに化合物■をｔ ｏ ｏ
ｍｇ含む硬カプセル剤とした。
と同様の方法で、１カプセルに化合物■をｔ ｏ ｏ
ｍｇ含む硬カプセル剤とした。
実施例５
化合物Ｉ ｉｏ、ｏｇ乳 糖
８５．０．！７結晶セルロース
４．５１ステアリン酸マグネシウム
０．５ｇ上記成分をよく混合して１ｇ中に化合物■をｔ
ｏｏｍ５ｒ含む散剤を得た。
８５．０．！７結晶セルロース
４．５１ステアリン酸マグネシウム
０．５ｇ上記成分をよく混合して１ｇ中に化合物■をｔ
ｏｏｍ５ｒ含む散剤を得た。
実施例６
実施例５の化合物Ｈに代えて化合物■を用いて実施例５
と同様の方法で、ＩＩ中に化合物■を１ｏｏｒＢ含む散
剤を得た。
と同様の方法で、ＩＩ中に化合物■を１ｏｏｒＢ含む散
剤を得た。
特許出願人 鐘淵化学工業株式会社
代理人 弁理士 浅 野 真 −
手続補正書（（Ｐ３与り
昭和６１年３月２７日
昭和６０年 特 １午 願第１７８３５８ ＊２・発明
の名称 ｖＩｒ東 ｆ艮をを１’＆”１’ｇ
太販市北区中之島三丁目２番４号１電（名称）（
０９り鈍ＩＡ１！１１ヒ学工業株式会社代表者 新納眞
人 ４、代理人 氏 名 （６９３２）弁理士 浅 野 真 −４−
二１ ５、 補正命令の日付
の名称 ｖＩｒ東 ｆ艮をを１’＆”１’ｇ
太販市北区中之島三丁目２番４号１電（名称）（
０９り鈍ＩＡ１！１１ヒ学工業株式会社代表者 新納眞
人 ４、代理人 氏 名 （６９３２）弁理士 浅 野 真 −４−
二１ ５、 補正命令の日付
Claims (1)
- （１）下記の一般式（１）で表わされる３，５−ジイソ
プロピル−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはその生
理的に許容される塩を有効成分とするチロシンキナーゼ
阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （ここでＲ＾１は水素、シアノ基、アミドを表わし、Ｒ
＾２はアミド又はＣＯＮＨＣＯＮＨ＿２で表わされる基
を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60178358A JPH0641408B2 (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60178358A JPH0641408B2 (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239522A true JPS6239522A (ja) | 1987-02-20 |
| JPH0641408B2 JPH0641408B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=16047091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60178358A Expired - Lifetime JPH0641408B2 (ja) | 1985-08-13 | 1985-08-13 | 酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0641408B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01174805U (ja) * | 1988-05-30 | 1989-12-12 | ||
| US4971996A (en) * | 1987-03-11 | 1990-11-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US5089516A (en) * | 1987-03-11 | 1992-02-18 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity |
| US5202341A (en) * | 1987-03-11 | 1993-04-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity |
| US5514711A (en) * | 1991-10-15 | 1996-05-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
-
1985
- 1985-08-13 JP JP60178358A patent/JPH0641408B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971996A (en) * | 1987-03-11 | 1990-11-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US5057538A (en) * | 1987-03-11 | 1991-10-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5089516A (en) * | 1987-03-11 | 1992-02-18 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-phenyl-3,5-pyrazolidinedione hydroxystyrene compounds which have tyrosine kinase inhibiting activity |
| US5202341A (en) * | 1987-03-11 | 1993-04-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity |
| JPH01174805U (ja) * | 1988-05-30 | 1989-12-12 | ||
| US5514711A (en) * | 1991-10-15 | 1996-05-07 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0641408B2 (ja) | 1994-06-01 |
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