JPS62427A - 抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は（２，Ｊ−ａ）チェノビ９ミジン誘導体または
その坦を有効成分とする抗うつ仲１および脳機能改善剤
に関する。

（発明の目的） 本発明者らは、向精神作用を有する化合物を見出すぺ（
種々検討を行い、２位にピペラジニル基またはホモピペ
ラジニル基を有し、４位にフェニル基またはチェニル基
を有する〔コ、、？−ａｌチェノビ１んン誘導体が抗う
つ作用訃よび脳機能障害改善作用を有することを見出し
、本発明に到達した。

すなわち、本発明の装旨は、 下記一般式（１）： 〔上記一般式（１）中で、Ｒ１およびＨｌ　／ｆｉ水素
原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
または０１〜Ｃ，−（好ましくは０１〜Ｃ４）のアルキ
ル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル等）を表わし
　ＲＬとＲ″は結合して！またはル員申のアルキレン申
を形成しても良い。

Ｒ１およびＲ４は水素原子また＃−ｔＯ＋〜’ｓ（好ま
しくはＣ１〜Ｃ６）のアルキル基（メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル′４）を表わす。

Ｒ１１Ｆｉ■水素原子もしくはＣ３〜０．（好ましくは
０、〜Ｃ４）のアルキル基（メチル、エチル、プロピル
、ブチル等）、 Ｈ （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン原 子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等） を表わす。

または■−０−ＮＨ−Ｒ１（Ｒ’　ｉｊ　Ｏ，〜Ｏｓ（
好まし器 ０　　　　〈けｃ、、ａ、　）のアルキル基（メチル、
エチル、 プロピル、ブチル等） を表わす） を表わす。

Ａｙは置換基を有していてもよいフェニル基またはコー
もしくは３−チェニル基を表わす。

ｎけ２ｔｆｃはＪの整数を表わす。〕 で示される〔λ、Ｊ−ａ〕チェノピリミジン誘導体また
はその地を有効成分とする抗うつ剤および脳機能抜書剤
に存する。

（発明の構成） 本発明に係る〔λ、Ｊ−ａ）チェノピリミジン９尋体は
前記一般式（１）で表わされ、Ｒ１、、Ｈａ、ｎお工び
ＡｒＩＩ′ｉ先に定義したとおりであるが、Ａｒが置侯
されたフェニル基である場合、置換基としては、たとえ
ば、フッ素、塩業、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子二メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル尋のＣ８〜
Ｃ６のアルキル基；エトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等のＣ９〜０６　のアルコキシ屓；水酸基；ニ
トロ基；アミノ基ニジアノ基；およびメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のアル
キルｒｊＩＬ換アミノ基等が挙げられる。

本発明に係る〔λ、、７−ｄ〕チェノピリジン誘導体は
、たとえば下記式に示されるような方法により製造し得
る。

ａｔ ＲＩ　ＲＩ ハｒ （上記反応式中　Ｈ１〜Ｒ６、ａｒ　およびｎは先に定
義したとおりであり％ｘＢハロゲン原子　Ｒ？はアミノ
基の保護基を表わす。） すなわち、一般式（１１）で示される化合物と一般式（
ＩＩ）又は（ＩＶ）で示されるアミン類とを反応させ、
一般式（ＩＶ）で示されるアミン類を用いる場合には反
応後アミノ基の保ｌ基を除去することにより目的化合＠
（１）が得られる。Ｒ７の具体例としては、たとえば、
ベンジル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。

アミン類（１）またｒｆｉ（４Ｖ）との反応においては
、７当誂のアミン類が、生成するハロゲン化水素の脱離
に使用されるので、少くともλ当槍のアミンａを加える
のが好ましいが、反応を促進するために、しばしば−〇
当吋までの鎗で過剰にアミン類を使用するのが好ましい
。

ｌ当社のアミン類を用いて反応を行う場合にＦｉ、第３
級アミン類または、炭酸カリウムある１事 い〆炭酸ナトリウムを酸結合剤として加える。

アミン類を過剰に用いる場合は、無溶諜でも反応は可能
であるが、浴媒を便用する場合、不活性な有機ｄ媒、た
とえば、０１〜Ｃ６のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハ
ロゲン置換ベンゼン、クロロホルム、ジもしくハトリク
ロロエチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の、単独もしくは混合塔ηが
使用される。反応は一般に２００〜．２０θ℃、好まし
くは５θ０〜ｌθθ℃の範囲で行われる。

化合物は％Ｏｈｅｍ−Ｐｈａｒｎｎ、　Ｂｕｌｌ−＋　
２ｇ　（’ｌ）彦、７／７コ（／？ｇｏ）の方法に従っ
て合成することができる。

アミン類として一般式（１ｖ）で示される化合物を用い
る場合には、反応終了債、更にアミノ基シ゛′ の保護４に除去するが、たとえば、Ｒ７がペンザル基ア
ルいはベンジルオキシカルボニル基である場合ｒｃ　ｉ
−ｔ、パラジウムカーボンを触媒とする接触水市により
、また、Ｒ７が、ホルミル基あるいはアセチル基である
場合には、酸加水分解により、Ｈ？を除去することがで
きる。

（Ｖ） （上記反応式中％Ｒ１、、、Ｒ１１、ｎおよびＡｒ　　
ｕ先に定義したとおりであり、２は）・ロダン原子を示
す。Ｒ５’　ｔｉ前記ＲＩ　Ｏ■又け■で定義したと同
義であり　ａｌｌは前記Ｒ１＋の■で定義したとおりで
ある。） すなわち、（ａｌ法で得られる化合物（Ｖ）と一般式（
Ｖｌ）又は（■）で示される化合物とを反応させること
により、目的化合物（１）を得ることができる。

−ｐＨ式（■）で示される化合物との反応は、アセトン
、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の溶媒中で。

炭酸カリあるいは炭酸ナトリウムを、酸結合剤として用
いて１行うことができる。

−Ｍ　＜　（１・ｉりで示されるアルキルイソシアナー
トとの反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒
中、室温で行われるっ Ｉｃ）　　前記（ａ）″′またば＋’ｂｔ法によって得
られる一般式（１）で示される化合物は、その置換基ａ
ｒまたは♂を史に句の１筐贋基に変換することにより一
般式（Ｊ）で示される別の化合物ヲ爬造することができ
る。

たとえば、置換基Ａｒ上のａ換基の変換として、ニトロ
基の鉄粉−酢酸によるアミノ基への？Ｊ　換％　ブロモ
基のジメチルホルムアミド中でのシアン化第−銅による
シアノ基への変換等が挙げられ、ば換基Ｒ６の変換とし
ては、パラフルオロフェナシル基の水素化硼素ナトリウ
ムによる２−（＆−フルオロフェニル）−２−ヒドロキ
ジエチル基への変換等が挙げられる。

上記のような方法で製造される、本発明に係７、（ｓ、
、ｙ−ａ）チェノピリミジン誘導体として好適な化合物
を以下に例示する。

６−）ｆルーｌ−フェニルーコービペラジニルー〔コ、
、７−ａ）チェノピリミジンｓ、ｂ−ジメチル−ｑ−フ
ェニルーコービペラジニルー〔コ、Ｊ−ａ）チェノピリ
ミジンｊ−メチルーｑ−フェニルーコーピペラジニルー
（２，、ｙ−ａ）チェノピリミジン６−クロロ−ｑ−フ
ェニルーーーヒベラシニル−〔コ、、？−ａ）チェノピ
リミジンｇ−（ニーフルオロフェニル）−ｂ−メチル−
一−ピペラジニル−〔コ、、ｙ−ａ）チェノピリミジン ４−（２−ブロモフェニル）−６−メチルーーーピベラ
ジニルー（２，３−ａ）チェノピリミジン ６−メチル−弘−（−一メチルフェニル）−λ−ピペラ
ジニルー〔ユ、、？−４３チェノピリミジン ４＝−（ニーシアノフェニル）−６−メチル＝コービベ
ラジニルー〔コ、、７−ａ）チェノピリミジン また、一般式（りで示される〔２１．７　　ａ）チェノ
ピリミジン誘導体の薬剤として許容され得る酸付加塩も
本発明の範囲に含まれる。該酸付加塩としては、塩酸、
リン酸、（＃Ｌ酸等の無機酸及び酢酸、ギ酸、クエン酸
、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等との塩が卒げら
れる。

本発明に係る（ｘ、Ｊ−（１］チ工ノピリミジン誘尋体
は、治療上有用な活性を有し、特に、中枢神経系に対し
て有用な作用を示す。すなわち、レセルピンによる体温
下降作用に強力に拮抗し、記憶障害モデルである。′Ｉ
ＩＣ気ショックによる受動的回避反応の低下を改舌する
。これ等の活性のために、本発明に係る化合物は、抑う
つ状態の改善ならびに知的機能障害の改善のために使用
しうる医薬品として有用である。

本発明に係る化合物を治療剤として用いる場合、単８ま
たは薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組
成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計
画等によって決定される。

たとえば、化合物を非経口的に筋肉内注射。

静脈内注射、皮下注射で投与する場合、浴液を等張にす
るために食塩あるいはグルコース等の他の浴質を添ａｎ
し九無菌溶液として１更用される。

また化合物は、でんぷん、乳糖、白糖等の＞ｍ当な賦形
剤を言む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投与
される。また化合物に糖、コーンシロップ、香料、色素
等をｎｏえて脱水成型し固型化して、トローチまたはロ
ゼンジのような口中錠として使用する。また溶液として
経口投与する場合は、Ｎ色剤および香料を加える。

投与量は投与法、化合物の種頌、患者の状態により医師
によって決定される。

治療量は一般に、非経口投与で０．／　−、ｔ　Ｏり／
に９／日、経ロ投与でｏ、ｓ〜ｓｏｏ〜／　ｋｇ　／日
である。

（−＾［施０２リ　） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
１本発明は、その要旨を超えない限り以下の実施例に限
定されない。

参Ｊ例／　　＜ｔ、−メチル−４−フェニルーコービベ
ラジニルー〔コ、、７−　ａ）チェノピリミジン＞　（
（ａ）法〕 〃０温したクロロホルムｑθ−に浴解したコーククロー
６−メチルーｑ−フエニル−〔コ、、７−ａ）チェノピ
リミジンｔｓ、ｂｌｌｆｓエタノールｔｏｏｍｔにｍ水
ピペラジン＆２１１ｆｌ加温して溶かした溶成中に、還
派下旙下し、さらにｌ＠間ＤＤ熱還流する。クロロホル
ムとエタノールを減圧留去し、クロロホルム、？　００
１４ト水３００ｍｌを加え、生成物をクロロホルム層に
佃出する。

クロロホルム層をさらに水コθＱ−で２回洗浄し、飽和
食塩水で洗滌後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。

クロロホルムを改組し、クロロホルム−シクロヘキサン
から結晶化すると、融点ｌＫ４〜７℃ｌり、／　？　／
の遊！！？！塩基の目的物が得られる。これを、６０ゴ
のクロロホルムに、加温して溶かし、へｌ当汝の一〇％
塩化水素エタノール溶液を力Ωえ、さらにエタノール３
ＳＯ−をＤＯえた後、１００ｗｔを減圧留去し放冷する
と結晶が析出し、Ｐ取するとｉｇ、２ｏｇのｌ−塩酸塩
が得られる。融点２７００〜２ｇθ℃（分解）。

同様の方法で下記４−／に示す化合物が、対応スルλ−
クロロ−（Ｘ、３−ａ）チェノピリミジン類とピペラジ
ン類あるいはホモピペラジン参考例、２２　〈６−メチ
ル−２−（２−メチルピペラジニル）−４−フェニル −〔コ、Ｊ−ａ〕チェノピリミジ ン＞　（（ａ）法（アミノ基の保腰基 除去法）〕 コーククロー６−メチルーｑ−フエニル（２’ｌＪ　　
ａ　］チェノピリミジン、ｔｙ、ｉ−ベンジル−３−メ
チルピペラジ７２．２１７およびＲ酸ナトリウムへｉｇ
をジメチルホルムアミド１ｍｔと混合し、加熱還流下３
時間反応させる。冷却後、ベンゼンｇＯｄおよび水にＱ
　ｍｌ　ｆカロえて分漱シ、ベンゼンＮを水ｉｏθ−で
２回洗浄する。

さらに、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。ベンゼンを留去し、シリヵゲぐ ルクロＩトゲラフイー（シリカゲル／１０９゜ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（ｌｏ：〕））で精製スると、油状の
２御（弘−ペンジルーコーメチルピペラジニル）−６−
メチル−ターフェニル−〔コＩＪ−ａ）チェノピリミジ
ンが４’−７Ｎ　ｉられる。これを酢酸９Ｑ−および炭
塩酸１０ｍｔに尋解し、パラジウムブラックθ、ｓｌを
触媒として、り０℃で４時間、７気圧で接触水添する。

触媒をＰ去後、酢酸および塩酸を減圧留去し、酢酸エチ
ル／りＯ−および１０％炭酸カリウム水溶Ｑ　／　００
　ａｍ！　ｔ−加えて分液する。酢酸エチル層を水洗後
、飽和食増水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。酢酸エチルを留去し、クロロホルム−ｎ−へキサンか
ら再結晶スルト、ｔ、ｔｒ　ｓ　ｇの目的物が得られる
。融点／　Ａ　ｆ’〜／９０　　℃ 参考例：ｉＪ　＜コー（＝＝−（４＝−フルオロフェナ
シル）−ピペラジニル〕−６ 一メチルーダーフェニル〔コ、Ｊ −ａ）チェノピリミジン〉 〔（ｂ）法〕 ６−メチル−ｑ−７エニルー２−ピペラジニル−〔コ、
ｊ−ａ）チェノピリミジンコ、０Ｊｌｉ。

弘−フルオロフエナシルクロリドへコＳＩおよびトリエ
チルアミンｏ、？　ｊ　、１７をメチルエチルケトン６
ｄ中で７Ｊ［Ｉ熱還流下Ｓ時間反応きせる。冷却後、ク
ロロホルム層Ｏｍｔを加え、水１００ｍ１で一回洗浄し
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。クロロホルムを留去後、ジエチルエーテル−メタ
ノールから結晶化させると、目的物２．４ｆｆ、９７５
！得られる。融点ＩＵ／　　〜　／　ダ　λ　℃ 参考例コｑ　くコー〔ｑ−（コー（−一フルオロフェニ
ル）−コーヒドロキシ エチル）−ピペラジニル〕−６ 一メチルーｑ−フェニルー 〔λ、Ｊ−４）チェノピリミジン〉 Ｃｔｃｌ法（Ｒ５のｆ換）〕 ２御〔ダー（４＝−フルオロ７エナシル〕−ピヘラシニ
ル〕−６−メチルーｑ−７エニルー［ｘ、Ｊ−ａ］チェ
ノピリミジン八へａｉｔクロロホルム／　Ｏｒ４　（！
：エタノールｉ　ｏ　ｔｓｔ　Ｆ（８％　Ｌ、水素化硼
素ナトリウムθ、２３ｇを室温で加えて。

１時間反応きせる。クロロホルムｔ、ｏｍｔｓｉ−よび
水／　００　ｍ１ｔ−力Ｃえて分液し、クロロホルム層
を水１００ｍ１で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後。

無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルム？留去し
、メタノールから結晶化させると、目的物へコクｙが得
られる。融点１ｇｏ−１ｔｉ、ｚ”ｃ参ｊＨＦ’１Ｊ２
ｊ＜ダー（ニーアミノフェニル）−６−メチルーコービ
ペラジニル ー　Ｃ２，３−ａ）チェノピリミジン〉〔（Ｃ）法（Ａ
ｒ基のに換基の変換）〕〕６−メチルーｑ−２−二トロ
フェニル）−コービペラジニルー（ｘ、、ｙ−ａ）チェ
ノピリきジノハコｓｙをエタノールｆｍ／、水、？、ｊ
−および８酸４を−に浴解し、９ｇ℃で鉄粉へｓｇを、
１時間かけて少しづつＤΩえる。さらにλθ分間？θ℃
で反応波、エタノール２ｊｉと水６−を加え１反応ｇを
セライトの層でＰ逸する。セライトを熱いエタノールで
洗浄し、洗額を戸板とあわぜて誠圧苗去する。残留物を
７０％炭酸ナトリウム水ｆ４　准２０　Ｍｔ及びクロロ
ホルムｇｏｔｗｔで処Ｊ里し、セライトの７ｍで濾過後
、クロロホルム層を分液する。無水硫酸ナトリウムで乾
・燥鎌。

クロロホルム′！ｌｉ″ｆｉｍｔ、、クロロホルム−シ
クロヘキサ７から結晶化すると、目的物０．９　ｊ　、
９が得られる。融点コ３コ〜６℃ 実施例 Ａ　レセルピンによる体温下降作用知対する拮抗作用 （２−〜−ｓｇ）を用いる。レセルピン、ｔｔＷ／　／
ｃｇを腹腔内投与すると、マウスの体温が、投与前の約
３ｔ℃から、弘時間後には、平均チリ−ｇ℃低下する。

この際、試験化合物を、レセルピンと同時に経口的に投
与しておき、レセルピンによる体温下降作用が、どの程
度拮抗されるかを、検討する。本試験は従来よシ。

抗うつ効果の評価法として％最も汎用されているもので
ある。レセルピンによる体温下降作用が、完全に抑制さ
れた場合を、拮抗作用１００％とし、各試験化合物の用
吋を種々変えて、そのときの拮抗作用を％で算出した。

（Ｊ、　　Ｐｎａｒｍａｃｏｌ　　ｊｉｊｘｐ、　　Ｔ
ｈｅｒ、、　　９ｂ、９ｑ、／９ａデ）Ｋより、ＥＤ５
゜値として算出した。

本発明に係る（、−ｒ、３−ａ〕チェノピリミジン酌導
体のうち、代！２例としてｔつの化合物のｙ、ｂ住全表
−２に示す。対照として、既存抗うつ畑であるγミトリ
ブチリンの活性を示す。

なお、併せて、急性毒性値（ＬＤ、□）（雄性マウス）
を示す。

畏　−２ ＢｖＩＬ気ショックによる。受動性回避反応障害モデル
（記憶障害モデル） 記憶障害モデルとして　ｄｕａａｎ　Ｊ、５ａｒａの方
法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ：ｒ；ａａｃａｌｃｇｙ、　６
ｇ　、　２Ｊｓ−２（Ｉ／　。

ｉｑｇｏ）ｋ用い−ｈ、　試＝装ａはＴＷＯＯｏｍｐａ
ｒｔ−塗りの１通気の灯いた明るい大箱と、それに述な
る、贋、流を曲するとと０できる格子の床勿有する暗い
φ箱からなる。Ｗｌｓｔａｒ　　糸雄性ラット（１７０
〜２コｏｇ）を大１らに入れると、ａｍに速やかに、小
箱に入る性λｆ：；Ｗ（、でいる。しかし、小箱に入っ
た際、入口を閉じて、床の格子に電流（ＪｍＡ１ｊ秒間
）を通じてやると、３時間以上ｖｋ、・再び同じラット
を大箱に入れた線、小箱に入るまでの時間は著しく延長
式れる。との反応が「受動的回避反応」と旨−われるも
のである。しかしながら。

小爲に入シ床の格子よｐｍ流を通じた後、ラットの両耳
に電極を＆置し、′電気ショック（ｂＯｍＡＳ　２０ｔ
）Ｈｚ、０．１秒）ヲ与えると。

「受動的回避反応」は障害される。つまり、大袴小ら小
箱へ入るまでの時間（Ｌａｔθｎｃｙ）は塑帰される。

これは、床の格子から受ける電流刺激を、ラットが、″
Ｆｆｃ気ショックによす忘れるために居こる現象で、　
Ｌａｔｅｎ＝７の長さの・古棉分が、な（Ｌ；を記憶の
指標として使われるう記憶改善効果は、′に気ショック
を与え之ｉ、　、１１１：読比合物を水量口約に投与、
３時間以上経つ九仮のテストで、どの程度ＤａｔｅΩｃ
ｙが延畏されるか（％改善率）で示される。

本発明に係る〔コ、３−ａ）チェノピリミジン誘導体の
うち１代表例としてあげる３つの化合物の活性は、衣−
Ｊに示すとおりである。

劣らない活性を有している。

表　　−Ｊ （発明の効果） 本発明に係る化合物は、心身症、　ｔ＋うつ病をはじめ
とする也々の抑うつ症状に対する改′４！！ｒ剤として
、また、初老勘痴呆、論陣Ｖ後遺症による記憶障害など
の脳の高次機餌障菩の改嵜剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔上記一般式（１）中で、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原
   子、ハロゲン原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基を
   表わし、Ｒ＾１とＲ＾２は結合して５または６員環のア
   ルキレン環を形成してもよい。 Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６の
   アルキル基を表わす。 Ｒ＾５は（１）水素原子もしくはＣ＿１〜Ｃ＿６のアル
   キル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン原子を表わす） または（３）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾
   ６はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基を表わす。） を表わす。 Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基または２−
   もしくは３−チエニル基を表わす。 ｎは２または３の整数を表わす。〕で示される〔２，３
   −ｄ〕チエノピリミジン誘導体またはその塩を有効成分
   とする抗うつ剤および脳機能障害改善剤