JPS6242953A - １，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フツ素−４−ヒドロキシ−フエニル）−エタンの新規誘導体、その製法およびこれを含有する抗癌剤 - Google Patents
１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フツ素−４−ヒドロキシ−フエニル）−エタンの新規誘導体、その製法およびこれを含有する抗癌剤Info
- Publication number
- JPS6242953A JPS6242953A JP61130455A JP13045586A JPS6242953A JP S6242953 A JPS6242953 A JP S6242953A JP 61130455 A JP61130455 A JP 61130455A JP 13045586 A JP13045586 A JP 13045586A JP S6242953 A JPS6242953 A JP S6242953A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- bis
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は式：
〔式中基均およびＲ２け同じかまたけ異なり、水素、ア
ミノカルボニル基、Ｃ〕〜０６−フルキルアミノカルボ
ニル基、ジ−Ｃ］〜Ｃ，−アルギルアミノカルボニル基
、基ＰＯ（ＯＨ）２、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル基また
は０３〜０８−アルケノイル基を表わす］の１．１，２
，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フッ素−４−ヒ
ドロギシーフェニル）−エタン、その製法およびこれを
含有する抗癌剤に関する。
ミノカルボニル基、Ｃ〕〜０６−フルキルアミノカルボ
ニル基、ジ−Ｃ］〜Ｃ，−アルギルアミノカルボニル基
、基ＰＯ（ＯＨ）２、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル基また
は０３〜０８−アルケノイル基を表わす］の１．１，２
，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フッ素−４−ヒ
ドロギシーフェニル）−エタン、その製法およびこれを
含有する抗癌剤に関する。
従来の技術
純粋な抗エストロゲン１，１，２．２−テトラメチ＃−
１，２−ビス（４−ヒＶロキシフェニル）エタン（Ｒ，
Ｗ、 Ｈａｒｔｍａｎｎ、 Ｅｕｒ、 Ｊ。
１，２−ビス（４−ヒＶロキシフェニル）エタン（Ｒ，
Ｗ、 Ｈａｒｔｍａｎｎ、 Ｅｕｒ、 Ｊ。
Ｃａｎｃｅｒ ０１ｉｎ、 ０ｎｃｏ１．１９８３．１
９．９５９）はエストロデン受容体にかなりの親和力を
有する（相対親和カー６．６）。この化合物はたとえば
若いマウスの、エストロンないしはエストラジオールに
より刺激された子宮生長の阻止により抗エストロゲンと
して強い作用を示し、７゜１２−ジメチル−ベンズアン
トラセン（ＤＭＢＡ ）により惹起された、その挙動が
ヒトの乳癌（ＭＯ）と非常に類似している実験的痛であ
る、ラット（スプラグ ダウレイ ラット）の乳癌の生
長全阻止する。
９．９５９）はエストロデン受容体にかなりの親和力を
有する（相対親和カー６．６）。この化合物はたとえば
若いマウスの、エストロンないしはエストラジオールに
より刺激された子宮生長の阻止により抗エストロゲンと
して強い作用を示し、７゜１２−ジメチル−ベンズアン
トラセン（ＤＭＢＡ ）により惹起された、その挙動が
ヒトの乳癌（ＭＯ）と非常に類似している実験的痛であ
る、ラット（スプラグ ダウレイ ラット）の乳癌の生
長全阻止する。
発明を達成するための手段
本発明による化合物は驚異的にもエストロゲン受容体に
者しく高められた親和力を有しく例１による化合物の相
対結合親和カー１１）、ＤＭＢＡ−癌で公知物質よりも
著しくより強い作用性を示す。
者しく高められた親和力を有しく例１による化合物の相
対結合親和カー１１）、ＤＭＢＡ−癌で公知物質よりも
著しくより強い作用性を示す。
本発明による物質は抗エストロゲンであり、たとえば若
いマウスでの子宮Ｎ景試験で強いエストロゲン拮抗作用
を有する。
いマウスでの子宮Ｎ景試験で強いエストロゲン拮抗作用
を有する。
本発明による化合物は、これがホルモン依存性癌で豊富
であるので、エスト０デン受容体−ポジチプ癌で強い抗
癌作用を有する。
であるので、エスト０デン受容体−ポジチプ癌で強い抗
癌作用を有する。
殊に本発明による化合物はホルモン依存性癌、殊にホル
モン依存性乳癌の治療のために適している；これはしか
しまた、マウスにおいて標的器官（たとえば精のう）の
１量を低下し、テストステロン濃度の強い低下全惹起す
るので、たとえば前立腺癌の治療のために好適である。
モン依存性乳癌の治療のために適している；これはしか
しまた、マウスにおいて標的器官（たとえば精のう）の
１量を低下し、テストステロン濃度の強い低下全惹起す
るので、たとえば前立腺癌の治療のために好適である。
本発明による化合物がわずかなエストロゲン作用を示し
、ないしは抗エストロゲンにさえも作用することも重要
である。Ｒ］および／またはＲ２が水素原子でない、式
Ｉの化合物では水溶性中間代謝物への代謝相が中止され
る。この化合物の半減時間は従って高まり、抗腫瘍作用
は従って長時間持続する。このような化合物は４７ｆｆ
−って殊に経口投与またはデボ−形としての投与のため
に殊に適を−でいる。基Ｒ１およびＲ２が基−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）２ ｋ表わす、弐Ｉの化合物は水溶性化合物として
殊に静脈内投与のために適している。
、ないしは抗エストロゲンにさえも作用することも重要
である。Ｒ］および／またはＲ２が水素原子でない、式
Ｉの化合物では水溶性中間代謝物への代謝相が中止され
る。この化合物の半減時間は従って高まり、抗腫瘍作用
は従って長時間持続する。このような化合物は４７ｆｆ
−って殊に経口投与またはデボ−形としての投与のため
に殊に適を−でいる。基Ｒ１およびＲ２が基−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）２ ｋ表わす、弐Ｉの化合物は水溶性化合物として
殊に静脈内投与のために適している。
有利に基Ｒ１およびＲ２は同じものである。置換基Ｒ］
およびＲ２の一方または双方がアルキル基を官有するか
、ないしは、アルカノイル基、ハロゲンアルカノイル基
またはアルケノイル基を表わす場合、これは直釦または
分枝であってよい。基Ｒ１および／またはＲ２が０２〜
Ｃ８−アルカノイル基金表わす場合、これは特に１〜４
のＯ−ｉ子から成る。殊にこれはアセチル基である。こ
のようなアルカノイル基がハロゲン原子を有する場合、
ハロゲン原子は１つのまたは種々のＣ−原子に存在して
いてよく、その際ハロゲン原子（殊に塩素または臭累）
の数は１〜３であってよい。ハロゲンアルカノイル基の
例は次のようなものである： ０ＨＯＩ２−００−１Ｃ
！Ｈ２Ｏ１−Ｃｏ、００１．−００−１ＣＨ２０１−Ｏ
Ｈ２−００。
およびＲ２の一方または双方がアルキル基を官有するか
、ないしは、アルカノイル基、ハロゲンアルカノイル基
またはアルケノイル基を表わす場合、これは直釦または
分枝であってよい。基Ｒ１および／またはＲ２が０２〜
Ｃ８−アルカノイル基金表わす場合、これは特に１〜４
のＯ−ｉ子から成る。殊にこれはアセチル基である。こ
のようなアルカノイル基がハロゲン原子を有する場合、
ハロゲン原子は１つのまたは種々のＣ−原子に存在して
いてよく、その際ハロゲン原子（殊に塩素または臭累）
の数は１〜３であってよい。ハロゲンアルカノイル基の
例は次のようなものである： ０ＨＯＩ２−００−１Ｃ
！Ｈ２Ｏ１−Ｃｏ、００１．−００−１ＣＨ２０１−Ｏ
Ｈ２−００。
０Ｈ２Ｂｒ ＯＨ２Ｃｏ 、 ０ＨＯ１２０Ｈ２Ｃｏ
−１ｃＨＢｒ２−（！Ｈ２−Ｏｏ−１ＯＨＱ０１−ＯＨ
ＯＩ−００−１ＯＨ２Ｂｒ−ＣＨＢｒ−Ｃ！０−１ＯＨ
ＯＩ ２−０ＨＯＩ−Ｃｏ−１ＯＨ２Ｂｒ ０ＨＢｒ
ｃｏ 、 Ｒ３および／″またはＲ２が０３〜０８−
アルケノイル基を表わす場合、これは殊に３〜６のＣ−
原子から成る。特にこれはこの場合、基０Ｈ２＝ＯＨ−
Ｃｏ−（アクロイル基）である。
−１ｃＨＢｒ２−（！Ｈ２−Ｏｏ−１ＯＨＱ０１−ＯＨ
ＯＩ−００−１ＯＨ２Ｂｒ−ＣＨＢｒ−Ｃ！０−１ＯＨ
ＯＩ ２−０ＨＯＩ−Ｃｏ−１ＯＨ２Ｂｒ ０ＨＢｒ
ｃｏ 、 Ｒ３および／″またはＲ２が０３〜０８−
アルケノイル基を表わす場合、これは殊に３〜６のＣ−
原子から成る。特にこれはこの場合、基０Ｈ２＝ＯＨ−
Ｃｏ−（アクロイル基）である。
本発明による化合物は、式■：
〔式中Ｒ３は０１〜Ｃ４−アルキル基である〕の化合物
中、この双方のアルキル基を分離し、場合により得られ
た式Ｉの化合物（式中双方の基Ｒ］およびＲ２は水素で
ある）を基Ｒ］およびＲ２（その除幕Ｒ］およびＲ２は
水素を除いて、式■のものを表わす）によりアシル化し
、場合により得られた化合物中に存在する０３〜Ｃ８−
ハロゲンアルカノイル基をハロゲン水素の分離により０
３〜Ｃ８−アルケノイル基に移行することにより製造す
る。
中、この双方のアルキル基を分離し、場合により得られ
た式Ｉの化合物（式中双方の基Ｒ］およびＲ２は水素で
ある）を基Ｒ］およびＲ２（その除幕Ｒ］およびＲ２は
水素を除いて、式■のものを表わす）によりアシル化し
、場合により得られた化合物中に存在する０３〜Ｃ８−
ハロゲンアルカノイル基をハロゲン水素の分離により０
３〜Ｃ８−アルケノイル基に移行することにより製造す
る。
本発明による方法は一７０〜＋２５０℃の温度範囲で行
う。
う。
Ｃ］〜Ｃ４−アルキル基（エーテル左）の分離はたとえ
ば溶剤なしでｌたは不活性浴剤中三某化ボウ素、三フッ
化ホウ累、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、三臭化ア
ルミニウム、ナトリウムエチルチオレート、（ＯＨ３）
３ＳｉＣ１＋ ＮａＪと、−７０〜２００℃の温度で行
う。このニーデル分離のための溶剤としてたとえば次の
ものが重要である：たとえば塩化メチレンのような脂肪
族ハロゲン炭化水素、ペンゾール、ドルオール、キジロ
ールのような芳香族炭化水素、クロルベンゾール、ジク
ロルペンゾール、ジメチルポルムアミげ、アセトニトリ
ル、ニトロペンゾール、二硫化炭素およびジオキサンの
ようなノヘロゲン化芳香族炭化水素。
ば溶剤なしでｌたは不活性浴剤中三某化ボウ素、三フッ
化ホウ累、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、三臭化ア
ルミニウム、ナトリウムエチルチオレート、（ＯＨ３）
３ＳｉＣ１＋ ＮａＪと、−７０〜２００℃の温度で行
う。このニーデル分離のための溶剤としてたとえば次の
ものが重要である：たとえば塩化メチレンのような脂肪
族ハロゲン炭化水素、ペンゾール、ドルオール、キジロ
ールのような芳香族炭化水素、クロルベンゾール、ジク
ロルペンゾール、ジメチルポルムアミげ、アセトニトリ
ル、ニトロペンゾール、二硫化炭素およびジオキサンの
ようなノヘロゲン化芳香族炭化水素。
さらにこのエーテル分離は、また、濃ヨウ化水素酸、臭
化水素酸（殊に酢酸および無水酢酸との混合物中）、ピ
リジン塩酸塩、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、クロ
ル−、メチル−２ｐ−）ルオールースルボン酸、ヨウ化
メチルマグネシウムを用いて、溶剤とまたは溶剤なしで
２０〜２５０ ℃の温度で行ってよい。最後に挙げられ
た分離のための溶剤と［７てたと女ば次のものが重要で
ある二１〜６のＣ−原子から成るアルキル基を有する脂
肪族エーテル、ドルオールおよびペンゾール。
化水素酸（殊に酢酸および無水酢酸との混合物中）、ピ
リジン塩酸塩、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、クロ
ル−、メチル−２ｐ−）ルオールースルボン酸、ヨウ化
メチルマグネシウムを用いて、溶剤とまたは溶剤なしで
２０〜２５０ ℃の温度で行ってよい。最後に挙げられ
た分離のための溶剤と［７てたと女ば次のものが重要で
ある二１〜６のＣ−原子から成るアルキル基を有する脂
肪族エーテル、ドルオールおよびペンゾール。
製法によるアシル１ヒは式Ｒ＝ＯＨ，式中Ｒはアミノカ
ルボニル基、Ｃ］〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基
、ジ−Ｃ］〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基、卑二
１）Ｏ（叶ｉ）３、Ｃ２〜０８− アルシカノイル基捷
たばＣ２〜Ｃ８−ハロゲンアルカノイル基である、の醇
により行ない、このような酸１種を有利に活性化する。
ルボニル基、Ｃ］〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基
、ジ−Ｃ］〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基、卑二
１）Ｏ（叶ｉ）３、Ｃ２〜０８− アルシカノイル基捷
たばＣ２〜Ｃ８−ハロゲンアルカノイル基である、の醇
により行ない、このような酸１種を有利に活性化する。
アシル化のためにこのようｔ、ｃＫ’６化された酸を使
用する場合、これｄ特に式Ｒ−Ｘ、式中Ｒは前記のもの
全表わ［−７、Ｘはハロケ゛ン原子、式−ＯＲ’、−８
Ｒ’の基または式−０８ｏ３）（ｆたは−ｏｃｏ−ｕ″
の基を表わし−７、Ｒ′は０１〜Ｃ６−アルキル基また
は＝ＯＲ’ないｌ、 −８Ｒ’の場合、フェニル基、ニ
トロ基、Ｃ〕〜Ｃ４−アルコキシ基、０１〜０４−アル
キル基’！たはノｈロケゞン原Ｌ−ｆ−（塩素、フッ素
、臭素）により置換されたフェニル基、シアンメチル基
またはカルボキシメチル基金表わＩ〜、Ｒ“はＩＩたけ
分枝０１〜Ｃフーアルキル基、Ｃ］〜Ｃ６−２１０デン
アルキル基、Ｃ７〜Ｃ６−アルコキシ基、フェノキシ基
またはベンゾイル基金表わし、その際Ｘがハロゲンであ
る場合ＲはまたＣＯＣｌ、Ｉ）００１２またはシアノ基
であってよく、これがＣｏｏｌの場合ＮＨ３、Ｃ〕〜Ｃ
６−アルキルアミンまたはジ−０１〜Ｃ６−アルキルア
ミンとの常法での引続く反応が接続し７、およびＰｏｏ
ｌ。またはシアノ基である場合には鉱酸（硫酸または塩
酸ない１〜は双方の酸の混合物）を用いるケン化がなお
接続する、の化合物である。このようなケン化はたとえ
ば水性媒体中５０〜８０℃の温度で行う。Ｘがハロゲン
原子を表わす場合、これは特に塩素、臭素またはヨウ素
であり；Ｒ′ないしＲ″がアルキル基、ハロゲンアルキ
ル基またはアルコキシ基金表わす場合、これは特に低分
子であり、１〜４の炭素原子から成る。
用する場合、これｄ特に式Ｒ−Ｘ、式中Ｒは前記のもの
全表わ［−７、Ｘはハロケ゛ン原子、式−ＯＲ’、−８
Ｒ’の基または式−０８ｏ３）（ｆたは−ｏｃｏ−ｕ″
の基を表わし−７、Ｒ′は０１〜Ｃ６−アルキル基また
は＝ＯＲ’ないｌ、 −８Ｒ’の場合、フェニル基、ニ
トロ基、Ｃ〕〜Ｃ４−アルコキシ基、０１〜０４−アル
キル基’！たはノｈロケゞン原Ｌ−ｆ−（塩素、フッ素
、臭素）により置換されたフェニル基、シアンメチル基
またはカルボキシメチル基金表わＩ〜、Ｒ“はＩＩたけ
分枝０１〜Ｃフーアルキル基、Ｃ］〜Ｃ６−２１０デン
アルキル基、Ｃ７〜Ｃ６−アルコキシ基、フェノキシ基
またはベンゾイル基金表わし、その際Ｘがハロゲンであ
る場合ＲはまたＣＯＣｌ、Ｉ）００１２またはシアノ基
であってよく、これがＣｏｏｌの場合ＮＨ３、Ｃ〕〜Ｃ
６−アルキルアミンまたはジ−０１〜Ｃ６−アルキルア
ミンとの常法での引続く反応が接続し７、およびＰｏｏ
ｌ。またはシアノ基である場合には鉱酸（硫酸または塩
酸ない１〜は双方の酸の混合物）を用いるケン化がなお
接続する、の化合物である。このようなケン化はたとえ
ば水性媒体中５０〜８０℃の温度で行う。Ｘがハロゲン
原子を表わす場合、これは特に塩素、臭素またはヨウ素
であり；Ｒ′ないしＲ″がアルキル基、ハロゲンアルキ
ル基またはアルコキシ基金表わす場合、これは特に低分
子であり、１〜４の炭素原子から成る。
アシル化はたとえば、常用の浴剤筐たは水のような懸濁
剤中、場合により溶解助剤（たとえば低級脂肪族アルコ
ール、低級脂肪族ケトン、ジメチルホルムアミケ）甘た
は不活性剤の添加下に実施する。溶剤ないしは懸濁剤と
１．てたとえば次のものが重要である：低分子脂肪族エ
ーテル（たとえば４〜１ＤＣ−原子）；低分子脂肪族ケ
トン（たとえば６〜６Ｃ−原子）；テトラヒドロフラン
、ジオキサンのような飽和塊状エーテル、クロロホルム
、塩化メチレンのような１〜５のＣ−原子金有する低分
子飽和塩化−およびフッ化炭化水素、その際個々のＣ−
原子は１−または数回（２〜３回）塩素および／または
フッ素により置換されていてよい；ペンゾール、トルメ
ール、キジロール、クロルベンゾール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシＩＦ、テトラメチル尿素、
ピリジン、Ｎ−メチルピロリドンのような場合により塩
素または臭素により置換された芳香族炭化水素。もちろ
んこれらの挙げられた溶剤の混合物も使用できる。アシ
ル化はたとえば０〜２００℃、特に１５〜１５０℃の温
度で実施する。
剤中、場合により溶解助剤（たとえば低級脂肪族アルコ
ール、低級脂肪族ケトン、ジメチルホルムアミケ）甘た
は不活性剤の添加下に実施する。溶剤ないしは懸濁剤と
１．てたとえば次のものが重要である：低分子脂肪族エ
ーテル（たとえば４〜１ＤＣ−原子）；低分子脂肪族ケ
トン（たとえば６〜６Ｃ−原子）；テトラヒドロフラン
、ジオキサンのような飽和塊状エーテル、クロロホルム
、塩化メチレンのような１〜５のＣ−原子金有する低分
子飽和塩化−およびフッ化炭化水素、その際個々のＣ−
原子は１−または数回（２〜３回）塩素および／または
フッ素により置換されていてよい；ペンゾール、トルメ
ール、キジロール、クロルベンゾール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシＩＦ、テトラメチル尿素、
ピリジン、Ｎ−メチルピロリドンのような場合により塩
素または臭素により置換された芳香族炭化水素。もちろ
んこれらの挙げられた溶剤の混合物も使用できる。アシ
ル化はたとえば０〜２００℃、特に１５〜１５０℃の温
度で実施する。
しばしば、殊にＸがハロゲン原子または基−０ＣＯＲ″
を表わす場合、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩、ア
ルカリ炭酸水素塩、アルカリ酢酸塩、アルカリ土類金属
炭酸塩、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、ピリ
ジンおよびそのようなもののような、酸結合物質が有利
である。その際酸結合試薬も同時に単独でまたは溶剤と
して他の常用の剤との混合物で（たとえハヒＩＪジン）
使用されてよい。
を表わす場合、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩、ア
ルカリ炭酸水素塩、アルカリ酢酸塩、アルカリ土類金属
炭酸塩、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、ピリ
ジンおよびそのようなもののような、酸結合物質が有利
である。その際酸結合試薬も同時に単独でまたは溶剤と
して他の常用の剤との混合物で（たとえハヒＩＪジン）
使用されてよい。
アシル化の際、反応すべき化合物をジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ペンゾールまたはドルオールのような
不活性溶剤中、アルカリ金属塩、アルカリ水素化物また
はアルカリアミド（殊にナトリウムまたはナトリウム化
合物）と０〜１５０℃の温度で反応させ、たとえばその
後アシル化試薬（化合物Ｒ−Ｘ、Ｘ−ハロゲン）を添加
することにより、該化合物から最初にアルカリ化合物を
製造するというようにも行なわれる。
ルホルムアミド、ペンゾールまたはドルオールのような
不活性溶剤中、アルカリ金属塩、アルカリ水素化物また
はアルカリアミド（殊にナトリウムまたはナトリウム化
合物）と０〜１５０℃の温度で反応させ、たとえばその
後アシル化試薬（化合物Ｒ−Ｘ、Ｘ−ハロゲン）を添加
することにより、該化合物から最初にアルカリ化合物を
製造するというようにも行なわれる。
遊離酸Ｒ−ＯＨを使用する場合、そこでジシクロへキシ
ルカルボジイミド、テトラエチルピロ亜ＩＪ ンｅｓ、
５−（３’−スルホンフェニル）−エチルイソオキサゾ
ール、亜硫酸−ビス−アルキルアミド（たとえばＢＯＣ
Ｎ（ＯＨ３）２〕２）、Ｎ。
ルカルボジイミド、テトラエチルピロ亜ＩＪ ンｅｓ、
５−（３’−スルホンフェニル）−エチルイソオキサゾ
ール、亜硫酸−ビス−アルキルアミド（たとえばＢＯＣ
Ｎ（ＯＨ３）２〕２）、Ｎ。
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよびその他のような
縮合剤の存在によるその活性化が必扱である（オルガニ
ック リアクションズ （○ｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ） Ｖｏｌ、
ｉ ２．１９６２、第２０５および２６９ページ）。
縮合剤の存在によるその活性化が必扱である（オルガニ
ック リアクションズ （○ｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ） Ｖｏｌ、
ｉ ２．１９６２、第２０５および２６９ページ）。
Ｒ１およびＲ２がＣ３〜０８−アルケノイル基を表わす
、式■の化合物は、塩基（たとえばトリエチルアミン、
トリプロピルアミンのような第３アミン、Ｎ−メチルピ
ロリドンおよびピリジン）を用いてハロゲン原子を二重
結合（たとえばα−β−位）の形成下に分離することに
より、塩素または臭累原子を含有する（％にβ−位で）
この基の１方または双方がＣ３〜Ｃ８−アルカノイル基
を表わす、相当する化合物■からも得られる。この反応
はたとえば１００〜１５０℃の温度で不活性溶剤中（ド
ルオール、キジロールおよびクロルベンゾールのような
芳香族炭化水素または塩化メチレンまたはクロロホルム
のようなハロゲン水素）で行う。
、式■の化合物は、塩基（たとえばトリエチルアミン、
トリプロピルアミンのような第３アミン、Ｎ−メチルピ
ロリドンおよびピリジン）を用いてハロゲン原子を二重
結合（たとえばα−β−位）の形成下に分離することに
より、塩素または臭累原子を含有する（％にβ−位で）
この基の１方または双方がＣ３〜Ｃ８−アルカノイル基
を表わす、相当する化合物■からも得られる。この反応
はたとえば１００〜１５０℃の温度で不活性溶剤中（ド
ルオール、キジロールおよびクロルベンゾールのような
芳香族炭化水素または塩化メチレンまたはクロロホルム
のようなハロゲン水素）で行う。
式■の化合物中のアシル化は加溶媒分離的に再び分離で
き、それにより相当する式■の遊離ヒドロキシ化合物が
得られる。この加溶媒分離はたとえば希釈酸または塩基
性物質（炭酸カリウム、ソーダ、アルカリ水溶液、アル
コール性アルカリ溶液、ＮＨ３）を用いる１０〜１５０
℃、殊に２０〜１００℃でのケン化により行なう。
き、それにより相当する式■の遊離ヒドロキシ化合物が
得られる。この加溶媒分離はたとえば希釈酸または塩基
性物質（炭酸カリウム、ソーダ、アルカリ水溶液、アル
コール性アルカリ溶液、ＮＨ３）を用いる１０〜１５０
℃、殊に２０〜１００℃でのケン化により行なう。
アシル基（Ｒ１またはＲ２）のみが分離することにより
、選択的分離も可能である。この種の選択的分離はたと
えば相当するジエステルの、アルカリ水酸化物との１＝
１のモル比で、５０℃より下の温度での反応により可能
である。
、選択的分離も可能である。この種の選択的分離はたと
えば相当するジエステルの、アルカリ水酸化物との１＝
１のモル比で、５０℃より下の温度での反応により可能
である。
式■の化合物の製造は、式■：
ｒ式中Ｒ，はＣ１〜Ｃ６−アルキル基、殊にメチル基を
表わす〕の化合物を三塩化チタンおよび錯水素化アルカ
リの存在でまたは相当する塩化物（［Ｉ［Ｉ中ヒドロギ
シ基の代わりに０１ ’ｉｉ表わす）を臭化エチルマグ
ネシウムを用いて、二塩化コバルトの存在で還元的にカ
ップリングすることにより行なう。
表わす〕の化合物を三塩化チタンおよび錯水素化アルカ
リの存在でまたは相当する塩化物（［Ｉ［Ｉ中ヒドロギ
シ基の代わりに０１ ’ｉｉ表わす）を臭化エチルマグ
ネシウムを用いて、二塩化コバルトの存在で還元的にカ
ップリングすることにより行なう。
出発物質Ｈのこの製法は、飽和低分子脂肪族または環状
脂肪族エーテル（ジメトキシエタン、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン）のような溶剤−ま
たは懸濁剤の存在で、３０〜１００℃の温度で実施する
。反応時間はたとえば６〜１８時間である。Ｔ ｉ Ｃ
１，、の使用下の還元カップリングの場合、たとえば次
のように方法を行う：三塩化チタンおよび錯水嵩化アル
カリ（たとえば水嵩化リチウムアルミニウム）から最初
に、懸濁剤中で、チタン（ｎ）−含有カッブリング試薬
をジャーナル オプ オルガニック ケミストリー（Ｊ
、 Ｏｒｇ、 １ｍ！ｈθｍ、 ）第４０巻、Ｎｒ％１
８．１９７５、第２６８７〜２６８８ページに記載され
たマリ−（Ｍａｒｒｙ ）およびシルベス） ＩＪ （
５ｉｌｖｅｓｔｒｉ ）の方法により製造する。懸濁剤
としてたとえば次のものが重要であるニジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのような低分子脂肪族または環状脂肪族エーテル。
脂肪族エーテル（ジメトキシエタン、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン）のような溶剤−ま
たは懸濁剤の存在で、３０〜１００℃の温度で実施する
。反応時間はたとえば６〜１８時間である。Ｔ ｉ Ｃ
１，、の使用下の還元カップリングの場合、たとえば次
のように方法を行う：三塩化チタンおよび錯水嵩化アル
カリ（たとえば水嵩化リチウムアルミニウム）から最初
に、懸濁剤中で、チタン（ｎ）−含有カッブリング試薬
をジャーナル オプ オルガニック ケミストリー（Ｊ
、 Ｏｒｇ、 １ｍ！ｈθｍ、 ）第４０巻、Ｎｒ％１
８．１９７５、第２６８７〜２６８８ページに記載され
たマリ−（Ｍａｒｒｙ ）およびシルベス） ＩＪ （
５ｉｌｖｅｓｔｒｉ ）の方法により製造する。懸濁剤
としてたとえば次のものが重要であるニジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのような低分子脂肪族または環状脂肪族エーテル。
錯水素化アルカリとしてたとえば、ホウ水素化アルカリ
またはアルカリアルミニウムヒｒリドがＮ賛である。酸
アルカリ原子と（７てたとえばリチウム、ナトリウムが
重要である。
またはアルカリアルミニウムヒｒリドがＮ賛である。酸
アルカリ原子と（７てたとえばリチウム、ナトリウムが
重要である。
式■のアルコールをその後溶剤、殊に上述のようなエー
テル中、チタン（Ｉ）−含有カッブリング試薬の懸濁液
に与え、このようにして得られた混合物をより長時間９
３℃に加熱する。
テル中、チタン（Ｉ）−含有カッブリング試薬の懸濁液
に与え、このようにして得られた混合物をより長時間９
３℃に加熱する。
美化エチルマグネシウムを使用する場合、たとえばアル
コール■から得られた塩化物を予め無水０ｏ０１２を添
加した、飽和低分子脂肪族または環状脂肪族エーテル（
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）
中の臭化エチルマグネシウムの溶液に添加する。この方
法は特に室温で実施する（このためにジャーナルオプ
メディカル ケミストリー（；ｒ、 Ｍｅｄ。
コール■から得られた塩化物を予め無水０ｏ０１２を添
加した、飽和低分子脂肪族または環状脂肪族エーテル（
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）
中の臭化エチルマグネシウムの溶液に添加する。この方
法は特に室温で実施する（このためにジャーナルオプ
メディカル ケミストリー（；ｒ、 Ｍｅｄ。
Ｃ！ｈｅｍ、 ） １９８１、第２４巻、第１１９２〜
１１９７ベージ参照）。
１１９７ベージ参照）。
発明の効果
本発明（でよる化合物はスプラグ−ダウ１／イ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ） （ＳＤ ）ラットのＤＭ
ＢＡ −惹起乳癌、ＢＤ２Ｆ１−マウスのＭＸＴ−乳癌
またはホルモン依存性前立腺癌（Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ６
３２７Ｈ）で良好な抗癌作用を示す。
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ） （ＳＤ ）ラットのＤＭ
ＢＡ −惹起乳癌、ＢＤ２Ｆ１−マウスのＭＸＴ−乳癌
またはホルモン依存性前立腺癌（Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ６
３２７Ｈ）で良好な抗癌作用を示す。
たとえばスプラグ−ダウレイ−ラットのＤＭＢＡ −Ｗ
Ｘ起乳癌では、５ｍ９／ラツト体Ｍｋｇの配量で、癌の
７４係で完全な寛解を達成する。
Ｘ起乳癌では、５ｍ９／ラツト体Ｍｋｇの配量で、癌の
７４係で完全な寛解を達成する。
前記動物実験での最も低い、既に作用性の配量けたとえ
ば次のようなものである： ２ ＋Ｖ ／ ｋｇ 経口 １１ｎ９／に！９ 静脈内 ’Ｉｍ９／に９ 皮下 作用（前記動物実験）のための一般的配址単位としてた
とえば次のようなものが知、要である：５〜１５ｍ９／
ｋｇ 経口 ６〜６■／ｋｆｉｌ 静脈内 ６〜６ｍ９／に９ 皮下 本発明による化合物の作用方向は、公知薬剤タモキシフ
ェン（Ｔａｍｏｘｉｆθｎ）と比較可能である。
ば次のようなものである： ２ ＋Ｖ ／ ｋｇ 経口 １１ｎ９／に！９ 静脈内 ’Ｉｍ９／に９ 皮下 作用（前記動物実験）のための一般的配址単位としてた
とえば次のようなものが知、要である：５〜１５ｍ９／
ｋｇ 経口 ６〜６■／ｋｆｉｌ 静脈内 ６〜６ｍ９／に９ 皮下 本発明による化合物の作用方向は、公知薬剤タモキシフ
ェン（Ｔａｍｏｘｉｆθｎ）と比較可能である。
本発明による化合物の適応症として次のものが重要であ
る：乳癌ならびに全エストロデン依存性癌（たとえば子
宮内膜癌）、前立腺癌、良性前立腺過形成。
る：乳癌ならびに全エストロデン依存性癌（たとえば子
宮内膜癌）、前立腺癌、良性前立腺過形成。
医薬製剤は一般に本発明による活性成分２５〜１００、
特に４０〜６０１ｎ９を含有する。
特に４０〜６０１ｎ９を含有する。
投与はたとえば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、座薬、
軟膏、ゼＩＪ−、クリーム、粉剤、撒布剤、エーロゾル
または液状形で行うことができる。液状適用形としてた
とえば次のものが重要である二油性溶ｇまたはアルコー
ル溶液ないし水溶液ならびに懸濁液およびエマルジョン
。
軟膏、ゼＩＪ−、クリーム、粉剤、撒布剤、エーロゾル
または液状形で行うことができる。液状適用形としてた
とえば次のものが重要である二油性溶ｇまたはアルコー
ル溶液ないし水溶液ならびに懸濁液およびエマルジョン
。
有利な適用形は４０〜６０〜または活性物質５〜１０％
を含有する溶液を有する、錠剤である。
を含有する溶液を有する、錠剤である。
本発明による活性成分の個々の配、針はたとえば次のよ
うなものである： ａ）経口医薬形で４、Ｃ〜６０、特に５０Ｔｎ９ｂ）腸
管外医薬形で（たとえば静脈内、筋肉内）２０〜３０．
特に２５Ｔ９ Ｃ）皮膚および粘膜への局所適用のための医薬形（ｔ、
＝ トｔハ溶液、ローション、エマルジョン、軟膏およ
びその他の形で）で５〜１０係、特に７．５ ｑ６ −（配量°はそのつど遊離塩基に関する）−たとえば作
用物質４０〜６０〜の含量を有する錠剤１〜２錠を１日
当り６回またはたとえば静脈内注入では物質２０〜３０
ｍ１；’ｅ有する、内容量１０〜３３ｍＡ！のアンプル
１本を１日当り１〜３回が推奨される。経口投与では最
低１日配量はたとえば５０■；経口投与では最高１日配
量は４００■を越えてはならない。
うなものである： ａ）経口医薬形で４、Ｃ〜６０、特に５０Ｔｎ９ｂ）腸
管外医薬形で（たとえば静脈内、筋肉内）２０〜３０．
特に２５Ｔ９ Ｃ）皮膚および粘膜への局所適用のための医薬形（ｔ、
＝ トｔハ溶液、ローション、エマルジョン、軟膏およ
びその他の形で）で５〜１０係、特に７．５ ｑ６ −（配量°はそのつど遊離塩基に関する）−たとえば作
用物質４０〜６０〜の含量を有する錠剤１〜２錠を１日
当り６回またはたとえば静脈内注入では物質２０〜３０
ｍ１；’ｅ有する、内容量１０〜３３ｍＡ！のアンプル
１本を１日当り１〜３回が推奨される。経口投与では最
低１日配量はたとえば５０■；経口投与では最高１日配
量は４００■を越えてはならない。
マウスでの本発明による化合物の急性毒性は（ＬＤ ５
０ ｍ９／に９で表わす；ミラー（Ｍｉ：１．１ｅｒ
）およびティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ ）の方法による
；ゾロシーデインダス オプ ず ンサイエテイー ン
オー エクスペリメンタル バイオロジ− アンド メ
ディシン（Ｐｒｏｃ、 Ｅｌｏｃ、 Ｅｘｐｅｒ。
０ ｍ９／に９で表わす；ミラー（Ｍｉ：１．１ｅｒ
）およびティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ ）の方法による
；ゾロシーデインダス オプ ず ンサイエテイー ン
オー エクスペリメンタル バイオロジ− アンド メ
ディシン（Ｐｒｏｃ、 Ｅｌｏｃ、 Ｅｘｐｅｒ。
Ｂｔｏｌ、 ａ、 Ｍｅｄ、 ） ５７ （１９４４）
２６１ ）たとえば経口投与で２０００〜／に９より
高い。
２６１ ）たとえば経口投与で２０００〜／に９より
高い。
本発明による化合物の適用は経口および静脈内または筋
肉内または皮下に、有利に行う。
肉内または皮下に、有利に行う。
実施例
例 １
２．３−ビス−（２−フッ素−４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−２，３−ジメチル−ブタン乾燥二塩化メチレン２
５０ｍ１中の２，６−ビス（２−フッＸ−４−メトキシ
−フェニル）３．３４ 、ｌｉ’ （０，０１モル）の
溶液を一６０℃に冷却する。窒素雰囲気でこの溶液に攪
拌しなから三臭化ホウ素７．５２．９ （０，０３モル
）を添加する。６０分後凍結混合物を除去し、反応混合
物を室温で４時間保つ。その後メタノール５０ｃｒｎ”
を添加し、２ｎＮａＯＨと振とうし、水相を３ ｎ Ｈ
ＯＩを用いる中和後ジエチルエーテルで抽出する。エー
テルの除去後得られた残渣を数回ペンゾールから再結晶
する。融点１６８〜１６９℃（収率：８８係）。
ル）−２，３−ジメチル−ブタン乾燥二塩化メチレン２
５０ｍ１中の２，６−ビス（２−フッＸ−４−メトキシ
−フェニル）３．３４ 、ｌｉ’ （０，０１モル）の
溶液を一６０℃に冷却する。窒素雰囲気でこの溶液に攪
拌しなから三臭化ホウ素７．５２．９ （０，０３モル
）を添加する。６０分後凍結混合物を除去し、反応混合
物を室温で４時間保つ。その後メタノール５０ｃｒｎ”
を添加し、２ｎＮａＯＨと振とうし、水相を３ ｎ Ｈ
ＯＩを用いる中和後ジエチルエーテルで抽出する。エー
テルの除去後得られた残渣を数回ペンゾールから再結晶
する。融点１６８〜１６９℃（収率：８８係）。
出発物質の製造：
ヨウ化メチル１７．７５．９ｆｆｉジエチルエーテルに
溶解］２、攪拌しながら乾燥エーテル１５Ｉｌｌ中のマ
グネシウム屑３、Ｃ４．９に与える。混合物全６０分間
還流下に加熱し、引続きこれに攪拌しナカラジエチルエ
ーテル中の２−フッ素−４−メトキシ−アセトフェノン
１６．８２９ （０，１％ル）の溶液を滴加する。還流
下に２時間加熱した後反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、
相尚する沈殿をＮＨ，０１−水溶液の添加により溶解す
る。
溶解］２、攪拌しながら乾燥エーテル１５Ｉｌｌ中のマ
グネシウム屑３、Ｃ４．９に与える。混合物全６０分間
還流下に加熱し、引続きこれに攪拌しナカラジエチルエ
ーテル中の２−フッ素−４−メトキシ−アセトフェノン
１６．８２９ （０，１％ル）の溶液を滴加する。還流
下に２時間加熱した後反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、
相尚する沈殿をＮＨ，０１−水溶液の添加により溶解す
る。
エーテル相を分離し、水相をエーテルで抽出し、一つに
されたエーテル相分ＮａＨ８Ｏ３、ＮａＨＣＯ２の水溶
液および引続き純粋な水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、エーテルを除去する。高度真空下の残留する油状
物の蒸留が２−（２−フッ素−４−メトキシ−フェニル
）−２−プロパツール１４．９１を生じる。三塩化チタ
ン４．６３９（０，０３％ル）を窒素下に乾燥ジメトキ
シエタン（グライム） （ｇｌｙｍｅ ） １５０ ｃ
ｍ３に懸濁し、これにＬｔＡＩＨ，０，３８１（０，０
１モル）を急速に水冷下に添加する。このようにして得
られた暗色の懸濁１ｉ１ｏ分間攪拌する。その後乾燥ジ
メトキシエタン１０α３に溶解された、２−（２−フッ
素−４−メトキシ−フェニル）−２−プロパツール１．
８４Ｉ（０，０１モル）を攪拌しながら滴加し、混合物
を還流下に１６時間加熱する。その後冷却し、２．ｎ
Ｈｏｌ ｆ加え、水で希釈し、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出物を洗浄しく ＮａＨＣＯ２、Ｈ２Ｏ）およ
びＭｇＳＯ４上で乾燥する。エーテルの除去後得られた
２、６−ビス−（２−７ツ素−４−メトキシ−フェニル
）−２，６−シメチルーブタンをドルオール／リグロイ
ンから再結晶する。
されたエーテル相分ＮａＨ８Ｏ３、ＮａＨＣＯ２の水溶
液および引続き純粋な水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、エーテルを除去する。高度真空下の残留する油状
物の蒸留が２−（２−フッ素−４−メトキシ−フェニル
）−２−プロパツール１４．９１を生じる。三塩化チタ
ン４．６３９（０，０３％ル）を窒素下に乾燥ジメトキ
シエタン（グライム） （ｇｌｙｍｅ ） １５０ ｃ
ｍ３に懸濁し、これにＬｔＡＩＨ，０，３８１（０，０
１モル）を急速に水冷下に添加する。このようにして得
られた暗色の懸濁１ｉ１ｏ分間攪拌する。その後乾燥ジ
メトキシエタン１０α３に溶解された、２−（２−フッ
素−４−メトキシ−フェニル）−２−プロパツール１．
８４Ｉ（０，０１モル）を攪拌しながら滴加し、混合物
を還流下に１６時間加熱する。その後冷却し、２．ｎ
Ｈｏｌ ｆ加え、水で希釈し、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出物を洗浄しく ＮａＨＣＯ２、Ｈ２Ｏ）およ
びＭｇＳＯ４上で乾燥する。エーテルの除去後得られた
２、６−ビス−（２−７ツ素−４−メトキシ−フェニル
）−２，６−シメチルーブタンをドルオール／リグロイ
ンから再結晶する。
例 ２
２．６−ビス（２−フッ素−４−アセトキシ−フェニル
）−２，５−ジメチル−ブタンピリジン６０ｍ１中の２
，６−ビス（２−７ツ！−４−ヒドロキシ−フェニル）
−２，３−１メチル−ブタン（６０６ｍｙ；１ｍモル）
の水冷溶液に攪拌しながら無水酢酸（３０６ｍ９；３ｍ
モル）を滴加する。反応混合物を６時間沸騰まで加熱し
、氷／Ｈ２０で冷却後加水分解する。
）−２，５−ジメチル−ブタンピリジン６０ｍ１中の２
，６−ビス（２−７ツ！−４−ヒドロキシ−フェニル）
−２，３−１メチル−ブタン（６０６ｍｙ；１ｍモル）
の水冷溶液に攪拌しながら無水酢酸（３０６ｍ９；３ｍ
モル）を滴加する。反応混合物を６時間沸騰まで加熱し
、氷／Ｈ２０で冷却後加水分解する。
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後１つにされた有機抽出物を連続し
て数回１ｎ ＨＯＩ、飽和ＮａＨＯＯ３−溶液およびＨ
２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。真空中での溶
剤の除去後、エタノールから再結晶する。
て数回１ｎ ＨＯＩ、飽和ＮａＨＯＯ３−溶液およびＨ
２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。真空中での溶
剤の除去後、エタノールから再結晶する。
無色の結晶；融点１６０〜１６１℃（収率：８４係）。
例 ６
２．６−ビス（２−フッ素−４−ジクロルアセトキシ−
フェニル）−２，３−ジメチルブタン ２．６−ビス（２−フッ累−４−ヒドロキシ−フェニル
）−２，３−ジメチル−ブタン（１，５３，！ｉｔ；５
ｍモル）およびジクロル無水酢酸（６，０，９，２５ｍ
モル）から成る装入された混合物に攪拌および冷却しな
がら無水ピリジン１５罰を添加する。反応パッチを室温
で６０分間攪拌した後、５０％水性エタノール約１５０
ｍ１全添加し；沈殿全吸引濾過し、冷５０係水性エタノ
ールで数回洗浄する。その後極度に強い加熱を避けるた
めに、生成物を慎重にエタノールから再結晶する。無色
の結晶：融点１２５．５〜１２６．５℃（収率４０％）
。
フェニル）−２，３−ジメチルブタン ２．６−ビス（２−フッ累−４−ヒドロキシ−フェニル
）−２，３−ジメチル−ブタン（１，５３，！ｉｔ；５
ｍモル）およびジクロル無水酢酸（６，０，９，２５ｍ
モル）から成る装入された混合物に攪拌および冷却しな
がら無水ピリジン１５罰を添加する。反応パッチを室温
で６０分間攪拌した後、５０％水性エタノール約１５０
ｍ１全添加し；沈殿全吸引濾過し、冷５０係水性エタノ
ールで数回洗浄する。その後極度に強い加熱を避けるた
めに、生成物を慎重にエタノールから再結晶する。無色
の結晶：融点１２５．５〜１２６．５℃（収率４０％）
。
例 ４
２．３−ビス（２−フッ素−４−カルバモイルオキシ−
フェニル）−２，３−ジメチル−ブタン 無水アセトｙ ４３ ｍｌ中の２，３−ビス（２−フッ
１−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジメチル−
ブタン（１，５３ｇ；５ｍモル）の溶液に水冷下にブロ
ムシアン（１，２７９；１２ｍモル）を添加する。強力
に攪拌しながら、トリエチルアミン（１゜２１．９；１
２ｍモル）を温石し、その際温度はｉｏ′Ｃｉ越えるべ
きでない。室温で１０分間攪拌した後、沈殿し７たトリ
エチルアミン臭化水素を吸引濾過し、アセトン各々２０
ｍ１で３同後洗浄する。真空中での溶剤の除去後、得ら
れた中間生成物（シアナート）す をアセトンから再結晶する３、シアメートに加水分解の
ために半濃縮Ｈ（！１３ （］ｍｌおよび濃Ｈ２ＧＯ４
２ｍｌを加え、混合物を溶液にうすいバラ色の着色が生
じるまで、０．５〜１時間加熱する。急速な冷却後、粗
生成物を吸引濾過し、大証の■（２゜で後洗浄する。カ
ルバノーｌ−全エタノール／Ｈ２ｏから再結晶する。
フェニル）−２，３−ジメチル−ブタン 無水アセトｙ ４３ ｍｌ中の２，３−ビス（２−フッ
１−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジメチル−
ブタン（１，５３ｇ；５ｍモル）の溶液に水冷下にブロ
ムシアン（１，２７９；１２ｍモル）を添加する。強力
に攪拌しながら、トリエチルアミン（１゜２１．９；１
２ｍモル）を温石し、その際温度はｉｏ′Ｃｉ越えるべ
きでない。室温で１０分間攪拌した後、沈殿し７たトリ
エチルアミン臭化水素を吸引濾過し、アセトン各々２０
ｍ１で３同後洗浄する。真空中での溶剤の除去後、得ら
れた中間生成物（シアナート）す をアセトンから再結晶する３、シアメートに加水分解の
ために半濃縮Ｈ（！１３ （］ｍｌおよび濃Ｈ２ＧＯ４
２ｍｌを加え、混合物を溶液にうすいバラ色の着色が生
じるまで、０．５〜１時間加熱する。急速な冷却後、粗
生成物を吸引濾過し、大証の■（２゜で後洗浄する。カ
ルバノーｌ−全エタノール／Ｈ２ｏから再結晶する。
無色の結晶；融点１８５．５〜１８７℃（収率：８５係
、出発フェノールに対１〜）。
、出発フェノールに対１〜）。
例 ５
２．３−ビス（２−フッ素−４−ポスフェート−フェニ
ル）−２，３−ジメチルブタン２．６−ビス（２−フッ
素−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−Ｉメチル−
ブタン（３，［］ ６ ｇ； ０、Ｃ１モル）、ＰＯＣ
ｌ２ （７，７５ｇ：［１，０５モ＃）、ビリジｙ ２
ｒｎｌおよびＨ２Ｏ［］、１１ｍ１を５時間沸騰する
まで加熱する。過剰のＰＯＣｌ２を真空中で完全に除去
する。Ｈ２Ｏ２０ｍｌおよび氷１５，９を装入し、ホス
ホリル化バッチを熱時に攪拌混入する。１．５時間十分
にｆｆ拌１〜だ後、粗生成物を吸引濾過する。なお湿っ
た生成物をＨ２Ｏ約１５ｍ１ＫＮ濁し、２０℃で１時間
攪拌する。７０℃に加熱Ｌ７だ後、熱時に吸引濾過する
。
ル）−２，３−ジメチルブタン２．６−ビス（２−フッ
素−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−Ｉメチル−
ブタン（３，［］ ６ ｇ； ０、Ｃ１モル）、ＰＯＣ
ｌ２ （７，７５ｇ：［１，０５モ＃）、ビリジｙ ２
ｒｎｌおよびＨ２Ｏ［］、１１ｍ１を５時間沸騰する
まで加熱する。過剰のＰＯＣｌ２を真空中で完全に除去
する。Ｈ２Ｏ２０ｍｌおよび氷１５，９を装入し、ホス
ホリル化バッチを熱時に攪拌混入する。１．５時間十分
にｆｆ拌１〜だ後、粗生成物を吸引濾過する。なお湿っ
た生成物をＨ２Ｏ約１５ｍ１ＫＮ濁し、２０℃で１時間
攪拌する。７０℃に加熱Ｌ７だ後、熱時に吸引濾過する
。
Ｈ２Ｏ５ｕｌ中の生成物の新たな懸濁液を４ηＮａｌで
ｐＨ７，８に調節し、その際温度は最高４０℃であって
よい。得られた溶液を濾過し、濾液に５分間内に８０℃
に加熱された５ｎＨ（Ｊ１５ｍ７を添加する。このよう
にして得られた粗生成物を強く吸引濾過し、真空中で５
０℃で乾燥する。
ｐＨ７，８に調節し、その際温度は最高４０℃であって
よい。得られた溶液を濾過し、濾液に５分間内に８０℃
に加熱された５ｎＨ（Ｊ１５ｍ７を添加する。このよう
にして得られた粗生成物を強く吸引濾過し、真空中で５
０℃で乾燥する。
メタノール／エーテルから化合物の再沈殿後、Ｈ２Ｏか
ら再結晶する。
ら再結晶する。
無色の結晶：融点１９１〜１９３℃（収率：４２優）。
薬学組成物の例
カプセル例
２．６−ビス（２−フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル
）−２，３−ジメチルブタン１０ｇ（マイクロ化）、リ
ン酸水素カルシウム１０６．７９ （ｐＨ，Ｆｏｕｒ、
Ｊｌｌ ）ｉふるい（１ｉ＋ｍ目＠）を通し、混合
する。この混合物を水２０．７９中のゼラチン（ＤＡＢ
８ ）２．３．９およびポリソルベート（８Ｑ Ｐｈ
、 Ｋｕｒ、 ｍｌ ） １、Ｃ９から成る溶液で湿潤
し、目幅２龍のふるいを通し〜て顆粒化［７，４０℃で
乾燥する。この顆粒に０．８ｍｍ−ふるい全弁してとう
もろこしでんぷん（Ｐｈ、 Ｅｕｒ、 ｍ ） ２０９
ｋ与え、均質化する。
）−２，３−ジメチルブタン１０ｇ（マイクロ化）、リ
ン酸水素カルシウム１０６．７９ （ｐＨ，Ｆｏｕｒ、
Ｊｌｌ ）ｉふるい（１ｉ＋ｍ目＠）を通し、混合
する。この混合物を水２０．７９中のゼラチン（ＤＡＢ
８ ）２．３．９およびポリソルベート（８Ｑ Ｐｈ
、 Ｋｕｒ、 ｍｌ ） １、Ｃ９から成る溶液で湿潤
し、目幅２龍のふるいを通し〜て顆粒化［７，４０℃で
乾燥する。この顆粒に０．８ｍｍ−ふるい全弁してとう
もろこしでんぷん（Ｐｈ、 Ｅｕｒ、 ｍ ） ２０９
ｋ与え、均質化する。
好適なカプセル装置でこの材料を大ぎさ６の硬ゼラチン
挿入カプセルに１４０Ｉｎ９まで充填する。
挿入カプセルに１４０Ｉｎ９まで充填する。
１つのカプセルは作用物質１０〜を含有する。
錠剤例
２．３−ビス（２−フッ素−４−カルバモイルオキシ−
フェニル）−２，３−ジメチルブタン（マイクロ化）１
０Ｉおよびリン酸水素カルシウム（ｐｈ、 Ｅｕｒ、
ｍ ） １０７．６ ｇを混合し、水２０．６ ｇ中の
ゼラチン（ＤＡＢ ８ ） ２．６１およびポリソルベ
ート（８０ｐｈ、ｘｕｒ、 Ｉｌｌ ） ０．１１１か
ら成る溶液で湿潤する。この材相分２朋−ふるいを通し
て顆粒にし、４０℃で乾燥する。引続きこの顆粒、とう
もろこしでんぷん（ｐｈ。
フェニル）−２，３−ジメチルブタン（マイクロ化）１
０Ｉおよびリン酸水素カルシウム（ｐｈ、 Ｅｕｒ、
ｍ ） １０７．６ ｇを混合し、水２０．６ ｇ中の
ゼラチン（ＤＡＢ ８ ） ２．６１およびポリソルベ
ート（８０ｐｈ、ｘｕｒ、 Ｉｌｌ ） ０．１１１か
ら成る溶液で湿潤する。この材相分２朋−ふるいを通し
て顆粒にし、４０℃で乾燥する。引続きこの顆粒、とう
もろこしでんぷん（ｐｈ。
Ｂｕｒ、 ＩＩＩ ） ３５９およびタルク（ｐｈ、
Ｅｕｒ、 ■）５、！９をふるい（０，８ｍｖｔ目幅）
に通し、均質化する。常法でこの材料を好適な装置で重
量１６０■および直径７關の錠剤如圧縮する。１錠剤は
作用物質１０■を含有する。
Ｅｕｒ、 ■）５、！９をふるい（０，８ｍｖｔ目幅）
に通し、均質化する。常法でこの材料を好適な装置で重
量１６０■および直径７關の錠剤如圧縮する。１錠剤は
作用物質１０■を含有する。
注入溶液例
注入用の水１．８１に腸管外適用のための塩化ナトリウ
ム（Ｐｈ、 Ｆｕｒ、 ｌ ） １８ ｇおよび２゜３
−ビス（２−フッ素−４−ホスフェート−フェニル）−
２，３−ジメチル−ブタン５ｇを窒素吹込み下に溶解し
、注入用水で２１！に充填する。無菌条件下に孔径肌２
μｍの濾膜を介して滅菌濾過する。結局この溶液を無菌
条件下に窒素吹込み下に２．１５Ｍまで滅菌２ ｍｌ−
アンプルに充填する。１アンプルは作用物質５■を含有
する。
ム（Ｐｈ、 Ｆｕｒ、 ｌ ） １８ ｇおよび２゜３
−ビス（２−フッ素−４−ホスフェート−フェニル）−
２，３−ジメチル−ブタン５ｇを窒素吹込み下に溶解し
、注入用水で２１！に充填する。無菌条件下に孔径肌２
μｍの濾膜を介して滅菌濾過する。結局この溶液を無菌
条件下に窒素吹込み下に２．１５Ｍまで滅菌２ ｍｌ−
アンプルに充填する。１アンプルは作用物質５■を含有
する。
＋ ＤＡＢ ８：ドイツチェス アルツナイブ−７８版
＋ Ｐｈ、 Ｅｕｒ、：オイロペーイツシエ アルツナ
イプーフ 第■、■または■巻
イプーフ 第■、■または■巻
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中基Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、水
素、アミノカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
ミノカルボニル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
ノカルボニル基、基ＰＯ（ＯＨ）＿２、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
−アルカノイル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿８−ハロゲンアルカノ
イル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基を表わす
］ で示される１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビ
ス−（フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタンの
新規誘導体。 ２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中基Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、水
素、アミノカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
ミノカルボニル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
ノカルボニル基、基ＰＯ（ＯＨ）＿２、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
−アルカノイル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿８−ハロゲンアルカノ
イル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基を表わす
〕 で示される１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビ
ス−（フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタンの
新規誘導体の製法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基である〕の
化合物中、この双方のアルキル基を分離し、場合により
式 I の得られた化合物〔式中双方のＲ＿１およびＲ＿
２は水素である〕を基Ｒ＿１およびＲ＿２、その際基Ｒ
＿１およびＲ＿２は水素を除き、上記のものを表わす、
によりアシル化し、場合により得られた化合物中に存在
するＣ＿３〜Ｃ＿８−ハロゲンアルカノイル基をハロゲ
ン水素の分離によりＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基に
移行することを特徴とする、新規誘導体の製法。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中基Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、水
素、アミノカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
ミノカルボニル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
ノカルボニル基、基ＰＯ（ＯＨ）＿２、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
−アルカノイル基、Ｃ＿２−Ｃ＿８−ハロゲンアルカノ
イル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基を表わす
〕 で示される１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビ
ス−（フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタンの
新規誘導体を常用の担持剤および／または希釈剤ないし
助剤と同時に含有する抗癌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3520622.5 | 1985-06-08 | ||
| DE3520622 | 1985-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6242953A true JPS6242953A (ja) | 1987-02-24 |
Family
ID=6272805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61130455A Pending JPS6242953A (ja) | 1985-06-08 | 1986-06-06 | １，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フツ素−４−ヒドロキシ−フエニル）−エタンの新規誘導体、その製法およびこれを含有する抗癌剤 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745233A (ja) |
| EP (1) | EP0206021B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6242953A (ja) |
| AT (1) | ATE36312T1 (ja) |
| AU (1) | AU5847386A (ja) |
| CA (1) | CA1273953A (ja) |
| DD (1) | DD260490A5 (ja) |
| DE (1) | DE3660489D1 (ja) |
| DK (1) | DK268386A (ja) |
| ES (1) | ES8705357A1 (ja) |
| FI (1) | FI862431L (ja) |
| GR (1) | GR861480B (ja) |
| HU (1) | HUT43552A (ja) |
| IL (1) | IL79055A0 (ja) |
| NO (1) | NO862279L (ja) |
| PT (1) | PT82726B (ja) |
| SU (1) | SU1676459A3 (ja) |
| YU (1) | YU95986A (ja) |
| ZA (1) | ZA864262B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01155753A (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-19 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 留守番電話機 |
| JP2003534375A (ja) * | 2000-05-26 | 2003-11-18 | フィッチ，ハリー | 選択性抗エストロゲン薬を用いた男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7737185B2 (en) | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| AU2002318225B2 (en) | 2001-07-09 | 2007-12-13 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men |
| BRPI0609389A2 (pt) | 2005-03-22 | 2010-03-30 | Repros Therapeutics Inc | tablete, composição e respectivos usos |
| BRPI0818637A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Repros Therapeutics Inc | Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| HK1216502A1 (zh) | 2012-11-02 | 2016-11-18 | Repros Therapeutics Inc. | 用於癌症治療的反式-克羅米芬 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2021588B (en) * | 1978-04-05 | 1983-03-30 | Biorex Laboratories Ltd | Bibenzyl derivatives the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2927050A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-01-15 | Biorex Laboratories Ltd | Bibenzylderivate |
| US4427697A (en) * | 1980-11-18 | 1984-01-24 | Biorex Laboratories Limited | 1,2-Diphenylethane derivatives |
| US4467121A (en) * | 1980-12-31 | 1984-08-21 | General Electric Company | Fluorinated diphenols and method for their preparation |
-
1986
- 1986-06-04 AT AT86107568T patent/ATE36312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DE DE8686107568T patent/DE3660489D1/de not_active Expired
- 1986-06-04 EP EP86107568A patent/EP0206021B1/de not_active Expired
- 1986-06-05 YU YU00959/86A patent/YU95986A/xx unknown
- 1986-06-06 ZA ZA864262A patent/ZA864262B/xx unknown
- 1986-06-06 GR GR861480A patent/GR861480B/el unknown
- 1986-06-06 NO NO862279A patent/NO862279L/no unknown
- 1986-06-06 HU HU862404A patent/HUT43552A/hu unknown
- 1986-06-06 DK DK268386A patent/DK268386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-06 ES ES555785A patent/ES8705357A1/es not_active Expired
- 1986-06-06 IL IL79055A patent/IL79055A0/xx unknown
- 1986-06-06 CA CA000511010A patent/CA1273953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-06 AU AU58473/86A patent/AU5847386A/en not_active Abandoned
- 1986-06-06 FI FI862431A patent/FI862431L/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-06 DD DD86291079A patent/DD260490A5/de unknown
- 1986-06-06 PT PT82726A patent/PT82726B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-06 JP JP61130455A patent/JPS6242953A/ja active Pending
- 1986-06-09 US US06/871,892 patent/US4745233A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-06 SU SU874028942A patent/SU1676459A3/ru active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01155753A (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-19 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 留守番電話機 |
| JP2003534375A (ja) * | 2000-05-26 | 2003-11-18 | フィッチ，ハリー | 選択性抗エストロゲン薬を用いた男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1273953A (en) | 1990-09-11 |
| EP0206021A1 (de) | 1986-12-30 |
| SU1676459A3 (ru) | 1991-09-07 |
| US4745233A (en) | 1988-05-17 |
| HUT43552A (en) | 1987-11-30 |
| ES8705357A1 (es) | 1987-05-01 |
| ATE36312T1 (de) | 1988-08-15 |
| GR861480B (en) | 1986-10-07 |
| YU95986A (en) | 1988-02-29 |
| ZA864262B (en) | 1987-02-25 |
| AU5847386A (en) | 1986-12-11 |
| NO862279D0 (no) | 1986-06-06 |
| PT82726B (pt) | 1988-12-15 |
| PT82726A (de) | 1986-07-01 |
| DE3660489D1 (en) | 1988-09-15 |
| ES555785A0 (es) | 1987-05-01 |
| NO862279L (no) | 1986-12-09 |
| DK268386D0 (da) | 1986-06-06 |
| FI862431A7 (fi) | 1986-12-09 |
| FI862431A0 (fi) | 1986-06-06 |
| FI862431L (fi) | 1986-12-09 |
| IL79055A0 (en) | 1986-09-30 |
| DD260490A5 (de) | 1988-09-28 |
| DK268386A (da) | 1986-12-09 |
| EP0206021B1 (de) | 1988-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104817605A (zh) | 2-(1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基)-1,3,4,6-o-乙酰基-d-葡萄糖及其制备方法和应用 | |
| JPS6023102B2 (ja) | 新規エピニンエステル、その製法及び医薬組成物 | |
| JPS6242953A (ja) | １，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フツ素−４−ヒドロキシ−フエニル）−エタンの新規誘導体、その製法およびこれを含有する抗癌剤 | |
| JPH0150698B2 (ja) | ||
| JPS5973579A (ja) | ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法 | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| CN111471080B (zh) | ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法 | |
| JPH0370698B2 (ja) | ||
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| SU1053749A3 (ru) | Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| AU2019388805B2 (en) | Solid form, crystalline form, and crystal form A of FXR agonist, and preparation method therefor and application thereof | |
| JPH10511641A (ja) | ジアリールエチレンメタロセン誘導体、その製法及びその誘導体を含有する医薬組成物 | |
| PT95791A (pt) | Processo para a preparacao de derivados 4-amidino cromano e 4-amidino pirano {3,2-c} piridina | |
| US5130308A (en) | Method of treating hormone dependent tumors with diamine-platinum (ii) complex compounds | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS61197558A (ja) | 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法 | |
| EP0147174B1 (en) | Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents | |
| US3567713A (en) | Derivatives of 2alpha,3alpha-epithioandrostane and process for preparing them | |
| JPH02145572A (ja) | Ｎ−置換アミド類 | |
| US3681383A (en) | 2-phenylpyrazalinones and process therefor | |
| EP0378706A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| JP2655003B2 (ja) | ５―置換ウリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| JPH0725771B2 (ja) | ２−アミノエタンスルホン酸亜鉛錯化合物 | |
| JPS63295581A (ja) | ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体 |