JPH0138791B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（）で示される新規な２
−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ
ール誘導体及びその塩に関する。 （式中の記号は以下の意味を有する。 R¹；水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アル
コキシ基、フエニル低級アルコキシ基、カルボ
キシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルコキシ基、アシルオキシ基、アミ
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、
又はアシルアミノ基。 R²及びR³；同一又は異なつて、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、フエニ
ル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキ
シ基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフイニル基、低級アルキルス
ルホニル基、スルフアモイル基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトリル
基、カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、又はアシ
ルアミノ基。 R⁴及びR⁵；同一又は異なつて、水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコ
キシ基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフイニル基、低級アルキ
ルスルホニル基、チオシアナート基、アミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、又
はアシルアミノ基。 R⁶；水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロソ基、ニト
ロ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基、又はアシルアミノ基、又は式 【式】で示される基。 なお、R¹、R²及びR³のうち、隣接した任意の
二者は、一体となつてベンゼン環又は低級アルキ
レンジオキシ基を形成することがある。 但し、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶の組合せ
は、以下の条件のうち、少なくとも一つの条件を
充足するものである。 (1) R¹が、フエニル低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキイ基以外のアシルオキシ基、又
は低級アルコキシカルボニルアミノ基であるこ
と。 (2) R²及びR³のうち、少なくとも一者がヒドロ
キシ低級アルキル基、フエニル低級アルコキシ
基、低級アルカノイルオキシ基以外のアシルオ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、ス
ルフアモイル基、ニトリル基、カルバモイル基
又は低級アルキルスルホニルアミノ基であるこ
と。 (3) R¹、R²及びR³のうち、隣接した任意の二者
が、低級アルキレンジオキシ基を形成している
ものであること。 (4) R⁴及びR⁵が共に水素原子以外の置換基であ
ること。 (5) R⁴及びR⁵の一方が水素原子のとき、他方が
少なくともヒドロキシ低級アルキル基、水酸
基、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル低級アルコキシ基、アシルオキ
シ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基、又はアシルアミノ基であること。 (6) R⁶がヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフイニル基、又
は低級アルキルスルホニル基であること。） 本発明の一般式の定義において、「低級」なる
語は炭素数１〜５個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。従つて、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶
示す低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフイニル基、低級
アルキルスルホニル基の低級アルキル基としては
具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基等が、低級アルコキシ基や、フエ
ニル低級アルコキシ基、カルボニル低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキ
シ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基等が挙げられる。 また、アシルアミノ基やアシルオキシ基のアシ
ル基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基等の低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等の芳香族
アシル基、エトキシカルボニル基、メトキシオキ
ザリル基、エトキシオキザリル基、オキサロ基、
カルバモイル基、テトラゾール−５−イルカルボ
ニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル
基等が挙げられる。 さらに、ハロゲン原子としては、フツ素原子、
塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子が挙げられる。 さらに、R¹、R²、R³の隣接した任意の２者が
一体となつて形成する低級アルキレンジオキシ基
としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキ
シ基が挙げられる。 本発明によつて提供される上記一般式（）の
化合物は酸付加塩を形成し、あるいは置換基の種
類によつては塩基との塩を形成する。本発明は薬
理学上許容される一般式（）の化合物の塩をも
包含するものであり、かかる塩としては例えば塩
化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の鉱酸やメ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有
機酸との付加塩が、一般式（）の置換基の種類
によつて形成される塩としてはナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ
土類金属等との塩、アンモニウム塩、メチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙
げられる。 従来、２−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベ
ンゾチアゾール誘導体としては、例えば以下の化
合物が知られている。２−フエニルイミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール〔Chem.Abstr.、
34、5082（1940）〕、２−（４−ブロモフエニル、４
−クロロフエニル又は４−フルオロフエニル）イ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール、２−
（４−クロロフエニル又はフエニル）−７−エトキ
シ、メトキシ又はメチル）イミダゾ〔２，１−
ｂ〕ベンゾチアゾール〔Chem.Abstr.、65、
7164a（1966）〕、２−（４−ニトロフエニル）イミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール、２−（４
−ニトロフエニル）−３−ニトロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール、２−フエニル−３−
ニトロイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール
〔Chem.Abstr.、68、95754q（1968）〕、２−（４−
ニトロフエニル又はフエニル）−３−（ニトロ又は
ニトロソ）−５，６，７又は８−（メトキシ又はメ
チル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾー
ル、２−（４−ニトロフエニル又はフエニル）−
５，６，７又は８−（メトキシ又はメチル）イミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール〔Chem.
Abstr.、71、124309t（1969）〕、２−（４−メトキ
シフエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチア
ゾール〔Chem.Abstr.、72、100606g（1970）〕、２
−（４−ブロモフエニル、４−クロロフエニル又
はフエニル）−３−（ブロモ又はチオシアネート）
イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール
〔Chem.Abstr.、77、114304x（1972）〕、２−（４−
ビフエニル又は４−メチルフエニル）イミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール、２−（４−ビフ
エニル、４−メトキシフエニル、４−メチルフエ
ニル、４−ニトロフエニル又はフエニル）−７−
（ブロモ、エトキシ、メトキシ、メチル又はニト
ロ）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール
〔Chem.Abstr.、77、164598s（1972）〕。これらの
文献には、これ等の化合物はいずれも医薬として
の用途については全く開示されていない。しかし
ながら、J.Indian Chem.Soc.、51(12)1031（1974）
〔Chem.Abstr.、83164112c（1975）〕には で示される２−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕
ベンゾチアゾール誘導体は殺菌作用は認められた
が、抗ヒスタミン作用は認められなかつたと開示
されている。 即ち、従来、２−フエニルイミダゾ〔２，１−
ｂ〕ベンゾチアゾール誘導体としては上記の如く
種々の化合物が知られていたが、この種の化合物
が免疫系に作用し、強力な免疫調整作用を有する
ことは知られていなかつたのである。 本発明化合物は免疫調整作用を有しており、抗
アレルギー剤、抗喘息剤、抗リユーマチ剤、制癌
剤、自己免疫疾患の治療剤及び臓器移植や皮膚移
植の際の拒絶反応抑制剤として有用である。 本発明化合物は免疫調整作用を有するが、免疫
抑制作用を有するものと、免疫増強作用を有する
ものとがある。 免疫抑制作用を有する本発明化合物で、細胞性
免疫を抑制例えばタンパク抗原に対する細胞性免
疫の代表である遅延型アレルギー反応を抑制する
化合物は、抗アレルギー剤、抗リユーマチ剤、自
己免疫疾患の治療剤及び臓器移植や皮膚移植の際
の拒絶反応抑制剤として有用である。殊に、遅延
型アレルギー抑制剤、抗リユーマチ剤として有用
である。即ち、従来、抗アレルギー剤殊に遅延型
アレルギー抑制剤としてはステロイド剤が知られ
ているに過ぎない。抗リユーマチ剤にいても同様
である。しかし、ステロイド剤は長期連用すると
重篤な副作用を発現し、いわゆるステロイド依存
性が発現するため、副作用の少ない非ステロイド
系の抗アレルギー剤、抗リユーマチ剤の開発が望
まれているのである。強力な遅延型アレルギー抑
制作用を有する本発明化合物は、これらステロイ
ドの代替として使用でき、またステロイドと併用
することによりステロイドの使用量を軽減するこ
とができるのである。 免疫抑制作用を有する本発明化合物で、体液性
抗体産生抑制作用例えばIgE抗体産生を抑制する
化合物は、即時型アレルギーの本体であるIgE抗
体の産生を抑制するので抗アレルギー剤として有
用である。 免疫増強作用を有する本発明化合物で、細胞性
免疫を増強例えば遅延型アレルギー反応を増強し
たり、リンパ球を幼若化する作用を有していた
り、体液性抗体産生増強作用例えば血中抗体化を
上昇させる作用を有する化合物は制癌剤、抗腫瘍
剤としても有用であるとともに抗リユーマチ剤、
慢性肝炎治療剤としても有用である。 更に、本発明化合物は、受動的皮膚アナフイラ
キシー（PCA）試験で抑制を示す。即ち、抗ア
レルギー作用を有しており、抗アレルギー剤、抗
喘息剤として有用である。 そして、本発明化合物は、毒性が極めて弱いの
で上述した種々の用途の医薬として用いることが
出来るのである。 以下に本発明化合物の優れた薬理作用を示す実
験結果を示す。 Γマウス遅延型アレルギーに対する作用 ７週令の雄性ICR−SLCマウス（静岡実験動
物）に７％ピクリルクロライド
（Picrylchloride、PC）のエタノール溶液0.1ml
を、毛を刈つた腹部へ塗布することにより感作
した。このPCが折出するのを防ぐため加湿し
て使用した。７日後、１％PCのオリーブオイ
ル溶液を0.02mlずつ両耳朶の内側に塗布して誘
発した。誘発前と誘発24時間後に耳の厚さを２
回測定した。データは誘発前と誘発後の耳の厚
さの差として表わし、コントロール群と比較し
た。薬物は免疫日から３日間経口投与した。 その結果を表１に示す。 【表】 本発明化合物を主成分として含有する薬剤は任
意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用いて任意慣用
の方法で調製される。投与は錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注等
の注射剤、エアゾール剤、坐剤等の非経口投与の
いずれの形態であつてもよい。投与量は症状や投
与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応
じて適宜決定されるが、通常成人１当り経口投与
の場合50〜500mg、非経口投与の場合20〜300mgで
あり、これを１日２〜３回に分けて投与する。 本発明化合物は次のいずれかの方法によつて製
造される。 〔A〕 環化 （式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は前記の意
味を有する）。 本反応は、通常溶媒中で行なわれ、溶媒とし
ては例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、メトキシエタノール、メチルセロソ
ルブ、エチルセルソルブ、ジグリム、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭
素等が採用される。この反応は加温下、好適に
は加熱還流して行なわれる。 ここでR¹〜R⁵のいずれかがアシルオキシ基
である原料化合物（）を用いた場合には、本
反応中に加水分解され、R¹〜R⁵のいずれかが
水酸基である対応する本発明化合物（）とな
ることがある。 なお、この原料化合物（）は下記の反応式
に従つて製造され、単離することなく原料とし
て供することも可能である。 （上記反応式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は
前記の意味を有し、Ｙはハロゲン原子、例えば
ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等を意味す
る。） 〔B〕 加水分解 本発明化合物（）に於て、水酸基、カルボ
キシ基、又はアミノ基を有する化合物は、アシ
ルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は
アシルアミノ基を有する化合物を常法により加
水分解することによつて製造することができ
る。即ち、本発明化合物（）に於て、R¹〜
R⁵のうちの少なくとも一つの基が水酸基であ
る化合物は、R¹〜R⁵のうちの対応する基がア
シルオキシ基である化合物を常法によりアルカ
リ性条件下に加水分解することによつて、R²
〜R³のうちの少なくとも一つの基がカルボキ
シ基、あるいはR¹〜R³のうち少なくとも一つ
の基がカルボキシ低級アルコキシ基である化合
物は、R²〜R³あるいはR¹〜R³のうちの対応す
る基が低級アルコキシカルボニル基又は低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシ基である化
合物を常法によりアルカリ性条件下に加水分解
することによつて、R⁴〜R⁵のうちの少なくと
も一つの基がカルボキシ低級アルコキシ基であ
る化合物は、R⁴〜R⁵のうちの対応する基が低
級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基であ
る化合物を常法よりアルカリ性条件下に加水分
解することによつて製造することができる。ま
たR¹〜R⁶のうちの少なくとも一つの基がカル
ボキシ基を含むアシルアミノ基、例えばオキザ
ロアミド基（−NHCOCOOH）である化合物
は、低級アルコキシカルボニル基を含む化合物
例えばエトキシオキザリルアミド基（−
NHCOCOOC₂H₅）である化合物を常法により
アルカリ性条件下に加水分解することによつて
製造することができる。更に、R¹〜R⁶のうち
の少なくとも一つの基がアミノ基である化合物
は、R¹〜R⁶のうちの対応する基がアシルアミ
ノ基である化合物を常法により酸性条件下に加
水分解することによつて製造することが出来
る。 〔C〕 アルキル化 本発明化合物（）に於て、低級アルコキシ
基、フエニル低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級アルコキシ基カルボニル基
又はモノ又はジ低級アルキルアミノ基を有する
化合物は、水酸基、カルボキシ基又はアミノ基
を有する化合物を常法により、相応するアルキ
ル化剤と反応させてアルキル化することによつ
て製造することが出来る。即ち、本発明化合物
（）に於て、R¹〜R⁵の少なくとも一つの基が
低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニ
ル低級アルコキシ基である化合物は、対応する
基が水酸基である化合物を常法により相応する
アルキル化剤、例えば低級アルキルハライド、
低級アルコキシカルボニルアルキルハライドと
反応させてアルキル化することによつて、R¹
〜R³のうちの少なくとも一つの基がフエニル
低級アルコキシ基である化合物は対応する基が
水酸基である化合物を常法により相応するアル
キル化剤、例えばフエニル低級アルキルハライ
ドと反応させてアルキル化することによつて、
R¹〜R³の隣接した任意の２者が一体となつて
低級アルキレンジオキシ基を形成する化合物
は、対応するR¹〜R³の２者が隣接した水酸基
である化合物を常法により相応するアルキル化
剤、例えば低級アルキレンジハライドと反応さ
せてアルキル化することによつて製造すること
が出来る。また、本発明化合物（）に於て、
R¹〜R⁵のうちの少なくとも一つの基が低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基である化合
物は、対応するR¹〜R⁵がカルボキシ低級アル
コキシ基である化合物を常法により相応するア
ルキル化剤例えば低級アルキルハライドと反応
させてアルキル化させることによつて製造する
ことができる。更に、本発明化合物（）に於
て、R¹〜R⁶のうちの少なくとも一つの基がモ
ノ又はジ低級アルキルアミノ基である化合物
は、対応する基がアミノ基である化合物を常法
により相応するアルキル化剤例えば低級アルキ
ルハライドと反応させてアルキル化させること
によつて製造することができる。 〔D〕 アシル化 本発明化合物（）に於て、R¹〜R⁶のうち
の少なくとも一つの基がアシルオキシ基又は
R¹〜R⁵のうちの少なくとも一つの基がアシル
アミノ基である化合物は、R¹〜R⁶又はR¹〜R⁵
の対応する基が水酸基又はアミノ基である化合
物を常法により相応するアシル化剤例えばアシ
ルハライド、酸無水物と反応させてアシル化す
ることによつて製造することが出来る。 〔E〕 アミド化 本発明化合物（）於て、カルバモイル基を
有する化合物は、カルボキシ基又は低級アルコ
キシカルボニル基を有する化合物を常法により
アミド化することによつて製造することができ
る。即ち、本発明化合物（）に於て、R²〜
R³のうちの少なくとも一つの基がカルバモイ
ル基である化合物は、対応するR²〜R³がカル
ボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基であ
る化合物を常法によりアムモニアと反応させて
アミド化することによつて、R¹〜R⁶のうちの
少なくとも一つの基がカルバモイル基を含むア
シルアミノ基、例えばオキサミド基（−
NHCOCONH₂）である化合物は、対応するR¹
〜R⁶がカルボキシ基又は低級アルコキシカル
ボニル基を含むアシルアミノ基、例えばエトキ
シオキザリルアミド基（−NHCOCOOC₂H₅）
を常法によりアンモニアと反応させてアミド化
することによつて製造することができる。 〔F〕 ハロゲン化 本発明化合物（）に於て、R⁶がハロゲン
原子である化合物は、R⁶が水素原子である化
合物を常法によりハロゲン化剤、例えば臭素、
塩素、ヨウ素、スルフリルクロリド、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミドと反応させてハロゲン化する
ことによつて製造することができる。 〔G〕 ニトロ化 本発明化合物（）に於て、R⁶がニトロ原
子である化合物は、R⁶が水素原子である化合
物を常法によりニトロ化剤、例えば硝酸と反応
させてニトロ化することによつて製造すること
ができる。 〔H〕 ニトロソ化 本発明化合物（）於て、R⁶がニトロソ基
である化合物は、R⁶が水素原子である化合物
を常法によりニトロソ化剤、例えば亜硝酸と反
応させてニトロソ化することによつて製造する
ことができる。 〔I〕 還元 本発明化合物（）に於て、アミノ基又はヒ
ドロキシ低級アルキル基を有する化合物は、ニ
トロ基又は低級アルカノイル基あるいは低級ア
ルコキシカルボニル基を有する化合物を常法に
より還元することによつて製造することができ
る。即ち、本発明化合物（）に於て、R¹〜
R⁶のうちの少なくとも一つの基がアミノ基で
ある化合物は、対するR¹〜R⁶がニトロ基であ
る化合物を常法により還元することによつて、
またR¹〜R⁶のうちの少なくとも一つの基がヒ
ドロキシ低級アルキル基である化合物は、対応
するR¹〜R⁶が低級アルカノイル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を有する化合物を常法に
より還元することによつて製造することができ
る。 〔J〕 低級アルキルチオ化 本発明化合物（）に於て、R⁶が低級アル
キルチオ基である化合物は、R⁶が水素原子で
ある化合物を常法により低級アルキルチオ化
剤、例えば低級アルキルスルフイニルハライド
とを反応させて低級アルキルチオ化することに
よつて製造することができる。 〔K〕 酸化 本発明化合物（）に於て、R²〜R⁵のうち
の少なくとも一つの基が低級アルキルスルフイ
ニル基又は低級アルキルスルホニル基である化
合物は、対応するR²〜R⁵が低級アルキルチオ
基である化合物を常法により酸化することによ
つて製造することができる。 このようにして製造された目的化合物（）は
いずれも再結晶、抽出、各種クロマトグラフイー
等当該分野において任意慣用の化学操作によつて
単離精製される。 実施例 １ ２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール
３ｇとｐ−メトキシフエナシルブロマイド4.2ｇ
とをメチルエチルケトン60mlに加え、３時間加熱
還流する。反応終了後、反応液を冷却し、析出し
た結晶を濾取しメチルエチルケトンで洗つた後、
乾燥すると６−ヒドロキシ−２−イミノ−３−
（ｐ−メトキシベンジゾイルメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾチアゾール・臭化水素酸塩3.25ｇが
得られる。 次いで、この臭化水素酸塩の結晶3.25ｇをメチ
ルセロソルブ60ml中、130〜140℃で２時間かきま
ぜる。反応終了後反応液を約60℃に冷却し、次い
で５％のアンモニア水を加え、アルカリ性とした
後、氷冷し、生じた結晶を濾取し、７−ヒドロキ
シ−２−（ｐ−メトキシフエニル）イミダゾ〔２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール2.3ｇを得る。 融点287〜289℃ 元素分析値（C₁₆H₁₂N₂O₂Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 64.85 4.08 9.45 10.82 実験値 64.83 4.01 9.41 10.69 実施例 ２〜16 実施例１と同様にして以下の化合物を製造し
た。 実施例 ２ ２−（３，５−ジクロロ−４−エトキシカルボ
ニルアミドフエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベ
ンゾチアゾール 融点256〜258℃ 元素分析値 Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 53.21 3.22 10.34 7.89 実験値 53.05 3.12 10.34 7.79 Cl(%) 理論値 17.45 実験値 17.28 実施例 ３ ７−アセトアミド−２−フエニルイミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール・１水和物 融点267〜269℃ 元素分析値（C₁₇H₁₅N₃O₂Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 62.75 4.65 12.91 9.85 実験値 62.71 4.62 12.97 10.13 実施例 ４ ２−（ｐ−クロロフエニル）−７−ヒドロキシイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点300℃以上 元素分析値（C₁₅H₉N₂OSClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 59.90 3.02 9.31 10.66 実験値 59.80 2.92 9.25 10.52 Cl(%) 理論値 11.79 実験値 12.00 実施例 ５ ７−ヒドロキシ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール・
１／２水和物 融点300℃以上 元素分析値（C₁₅H₁₀N₂O₂S・1/2H₂Oとして） Ｓ(%) 理論値 11.00 実験値 11.27 実施例 ６ ７−ヒドロキシ−２−フエニルイミダゾ〔２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点234〜236℃ 元素分析値（C₁₅H₁₀N₂OSとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 67.65 3.78 10.52 12.04 実験値 67.76 3.73 10.66 11.96 実施例 ７ ２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）イ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点210〜212℃ 元素分析値（C₁₆H₁₀N₂O₂Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 65.29 3.42 9.52 10.89 実験値 65.34 3.35 9.55 10.74 実施例 ８ ２−（ｍ−メチルスルホニルアミドフエニル）
イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点194℃ 元素分析値（C₁₆H₁₃N₃O₂S₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 55.96 3.82 12.24 18.68 実験値 55.67 3.90 12.39 18.94 実施例 ９ ２−（３−メトキシスルフイニル−４−メチル
フエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ
ール 融点262〜264℃ 元素分析値（C₁₇H₁₄N₂O₂S₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 59.63 4.12 8.18 18.73 実験値 59.46 3.98 8.31 18.43 実施例 10 ２−（ｍ−シアノフエニル）イミダゾ〔２，１
−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点234℃ 元素分析値（C₁₆H₉N₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 69.80 3.29 15.26 11.64 実験値 69.78 3.27 15.18 11.63 実施例 11 ２−（ｍ−スルフアモイルフエニル）イミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点306℃ 元素分析値（C₁₅H₁₁N₃O₂S₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 54.70 3.37 12.76 19.47 実験値 54.54 3.51 12.44 19.32 実施例 12 ２−（４−メチル−３−メチルチオフエニル）
イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点130〜132℃ 元素分析値（C₁₇H₁₄N₂S₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 65.78 4.55 9.02 20.66 実験値 65.85 4.55 9.03 20.84 実施例 13 ２−（４−メチル−３−メチルスルフイニルフ
エニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾー
ル 融点220〜222℃ 元素分析値（C₁₇H₁₄N₂OS₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 62.55 4.32 8.58 19.64 実験値 62.37 4.27 8.35 19.49 実施例 14 ２−（４−メチル−３−メチルスルホニルフエ
ニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点261〜263℃ 元素分析値（C₁₇H₁₄N₂O₂S₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 59.63 4.12 8.18 18.73 実験値 59.56 4.05 8.02 18.55 実施例 15 ７−ヒドロキシ−２−（ｍ−メトキシカルボニ
ルフエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチア
ゾール・1/2水和物 融点210〜212℃ 元素分析値（C₁₇H₁₂N₂O₃S・1/2H₂Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 61.25 3.93 8.40 9.62 実験値 61.50 3.70 8.40 9.91 実施例 16 ７−ヒドロキシ−２−（ｍ−ヒドロキシフエニ
ル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール・
２／３水和物 融点 178〜180℃ 元素分析値（C₁₅H₁₀N₂O₂S・2/3H₂Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 61.21 3.88 9.52 10.89 実験値 61.36 3.81 9.35 10.61 実施例 17 ２−アミノベンゾチアゾール4.5ｇ、３，５−
ジベンジルオキシフエナシルブロマイド12.3ｇ、
大過剰の無水炭酸カリウム、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムブロマイド0.1ｇ及び100mlのメチルエ
チルケトンの混液を８時間加熱還流した。冷後、
過剰の炭酸カリウムを濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。残留物にトルエンを加え、水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。結晶性の残
留物をトルエン次いでトルエン−ｎ−ヘキサンの
混液で２回再結晶して、２−（３，５−ジベンジ
ルオキシフエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベン
ゾチアゾール3.75ｇを得た。 融点160〜161℃ 元素分析値（C₂₉H₂₂N₂O₂Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 75.30 4.79 6.06 6.93 実験値 75.41 4.73 5.87 7.08 実施例 18 ６−メトキシ−２−フエニル−７−チオシアナ
ートイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点217〜220℃ 元素分析値（C₁₇H₁₁N₃S₂Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 60.52 3.29 12.45 実験値 60.38 3.22 12.26 実施例 19 ７−ヒドロキシ−２−フエニルイミダゾ〔２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール1.7ｇ、モノクロル酢
酸エチルエステル１ｇ、無水炭酸カリウム1.3ｇ、
ヨウ化カリウム0.1ｇ、メチルエチルケトン50ml
の混液を12時間加熱還流した。冷後、過剰の炭酸
カリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物
に酢酸エチルを加え、希水酸化ナトリウム水溶液
で洗い、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
濃縮して７−エトキシカルボニルメチルオキシ−
２−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチア
ゾール1.7ｇ（融点114〜116℃）を得た。このも
のの１ｇをメタノール50ml、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液６mlの混液に加え、60℃で６時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残留物を水、イソプロパ
ノールで洗つたのち、水500ml、炭酸水素ナトリ
ウム２ｇを加え、撹拌した。不溶物を濾過して除
き、濾液に酢酸を加えて液性を酸性とした。生じ
た結晶を濾取し、イソプロピルアルコールより再
結晶して７−カルボキシメチルオキシ−２−フエ
ニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール1/
２水和物0.2ｇを得た。 融点240〜243℃ 元素分析値（C₁₇H₁₂N₂O₃S・1/2H₂Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 61.25 3.93 8.40 9.63 実験値 61.42 3.96 8.15 9.36 実施例 20 ７−アセトアミド−２−フエニルイミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール・１水和物8.5ｇ
を濃塩酸100mlとメチルセロソルブ300mlの混液に
加え、100〜110℃で４時間かきまぜる。反応液を
冷後、結晶を濾取する。この結晶をメチルセロソ
ルブ200mlに懸濁し、濃アンモニア水を加えてア
ルカリ性となした後、水80mlを加え冷却すると結
晶が析出する。析出した結晶を濾取し、乾燥して
７−アミノ−２−フエニルイミダゾ〔２，１−
ｂ〕ベンゾチアゾール5.76ｇを得る。 融点161〜163℃ 元素分析値（C₁₅H₁₁N₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 67.90 4.18 15.84 12.08 実験値 67.99 4.11 15.80 12.12 実施例 21 ７−ヒドロキシ−２−フエニルイミダゾ〔２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール1.7ｇ、モノクロル酢
酸エチル１ｇ、炭酸カリウム1.3ｇ、及びヨー化
カリウム0.1ｇをメチルエチルケトン50ml中でか
きまぜながら一夜加熱還流する。反応終了後反応
液を冷却し、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮す
る。残留物を酢酸エチル100mlで抽出する。抽出
液を希水酸化ナトリウム溶液で１回洗つたのち、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮
し得られる残留物をベンゼン−ｎ−ヘキサンより
再結晶し、７−エトキシカルボニルメトキシ−２
−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ
ール1.7ｇを得る。 融点114〜116℃ 元素分析値（C₁₉H₁₆N₂O₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 64.76 4.58 7.95 9.10 実験値 64.61 4.56 7.89 9.15 実施例 22 ７−アミノ−２−フエニルイミダゾ〔２，１−
ｂ〕ベンゾチアゾール２ｇをピリジン４ml、トリ
エチルアミン２ml、メチレンクロライド100mlの
混液に溶解し、エチルオキザリルクロライド1.2
ｇをメチレンクロライド10mlに溶解した溶液を10
℃以下で滴下する。室温に戻し３時間かきまぜた
後水200mlを加えると油状物が沈澱する。このも
のは放置すると結晶化する。結晶を濾取し、メチ
ルセロソルブ−水より再結晶して７−エトキシオ
キザリルアミド−２−フエニルイミダゾ〔２，１
−ｂ〕ベンゾチアゾール２ｇを得る。 融点238〜241℃ 元素分析値（C₁₉H₁₅N₃O₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 62.45 4.14 11.50 8.77 実験値 62.20 4.07 11.43 9.07 実施例 23 ２−（ｍ−ヒドロキシフエニル）イミダゾ〔２，
１−ｂ〕ベンゾチアゾール1.5ｇ、テトラヒドロ
フラン100ml、トリエチルアミン２mlの溶液に、
ｐ−トルオイルクロライド0.96ｇとテトラヒドロ
フラン10mlの溶液を10℃以下で加え、室温で一夜
かきまぜる。反応液にトルエン100mlを加え、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残留物をトルエン−ｎ−ヘキサンより再結晶
し、２−〔３−（ｐ−トルオイルオキシ）フエニ
ル〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール２
ｇを得る。 融点173〜175℃ 元素分析値（C₂₃H₁₆N₂O₂Sとして） Ｓ(%) 理論値 8.34 実験値 8.36 実施例 24 実施例23と同様に処理して以下の化合物を得
た。 ７−アセトキシ−２−（ｐ−メトキシフエニル）
イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点215℃ 元素分析値（C₁₈H₁₄N₂O₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 63.89 4.17 8.28 9.47 実験値 63.95 4.03 8.23 9.52 実施例 25 ２−（ｍ−メトキシカルボニルフエニル）イミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール3.2ｇをア
ンモニア９ｇを含むメタノール溶液50mlに加え、
封管中100〜110℃で一夜かきまぜる。冷後析出し
た結晶を濾取し、クロロホルムで洗つた後乾燥し
て２−（ｍ−カルバモイルフエニル）イミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾールの白色結晶２ｇ
を得る。 融点261℃ 元素分析値（C₁₆H₁₁N₃OSとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 65.51 3.78 14.32 10.93 実験値 65.26 3.65 14.18 10.97 実施例 26 ２−（ｐ−クロロフエニル）−３−ホルミルイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール２ｇ、クロ
ロホルム100ml、エタノール200mlの懸濁液に水素
化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、室温で一夜かき
まぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物にクロロホ
ルム900mlを加え不溶物を除き、水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた
残留物をイソプロピルアルコールより再結晶し
て、２−（ｐ−クロロフエニル）−３−ヒドロキシ
メチルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール
1.2ｇを得る。 融点218〜220℃ 元素分析値（C₁₆H₁₁N₂OSClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 61.05 3.52 8.90 10.18 実験値 60.90 3.42 8.97 10.24 Cl(%) 理論値 11.26 実験値 11.24 実施例 27 ２−（ｐ−クロロフエニル）イミダゾ〔２，１
−ｂ〕ベンゾチアゾール10ｇ、メチレンクロライ
ド70mlの溶液に、ジメチルスルフアイド４ｇとス
ルフルクロライド5.2ｇより得られたメチルスル
フリルクロライドの１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン溶液を氷冷下滴下する。滴下終了後、室
温で一夜かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残留
物をクロロホルム200mlで抽出する。抽出液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い次いで水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、残留物をメチルセロソルブで再結晶して２−
（ｐ−クロロフエニル）−３−メチルチオイミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール10.9ｇを得た。 融点190〜192℃ 元素分析値（C₁₆H₁₁N₂S₂Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 58.09 3.35 8.87 19.38 実験値 57.80 3.16 8.62 19.12 Cl(%) 理論値 10.72 実験値 11.01 実施例 28 ２−（ｐ−クロロフエニル）−３−メチルチオイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール1.5ｇと
クロロホルム50mlの溶液にｍ−クロロ過安息香酸
1.7ｇを加え、室温で一夜かきまぜる。反応液を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
残留物をメチルセロソルブで再結晶して２−（ｐ
−クロロフエニル）−３−メチルスルフイニルイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール1.25ｇを
得る。 融点185〜187℃（分解） 元素分析値（C₁₆H₁₁N₂S₂OClとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 55.41 3.20 8.08 18.49 実験値 55.28 3.25 7.92 18.32 Cl(%) 理論値 10.22 実験値 10.31 実施例 29 水素化リチウムアルミニウム0.2ｇを0.5℃に冷
却したテトラヒドロフラン20mlに加えた液に２−
（ｍ−メトキシカルボニルフエニル）イミダゾ
〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール1.2ｇをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解した溶液を徐々に滴下後、
さらに０〜５℃で10分間かきまぜる。反応液に10
％酢酸５mlを徐々に加えた後、酢酸エチル50mlを
加え、抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮して1.0ｇの固形物を得る。イソ
プロパノールから再結晶して２−（ｍ−ヒドロキ
シメチルフエニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベン
ゾチアゾール0.8ｇを得る。 融点159℃ 元素分析値（C₁₆H₁₂N₂OSとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 68.55 4.31 9.99 11.44 実験値 68.36 4.30 10.07 11.56 同様にして以下の化合物を製造した。 実施例 30 ７−（１−ヒドロキシエチル）−２−フエニルイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール 融点132℃ 元素分析値（C₁₇H₁₄N₂OSとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 69.36 4.79 9.52 10.89 実験値 69.20 5.01 9.49 10.75 実施例 31 ７−アミノ−２−フエニルイミダゾ〔２，１−
ｂ〕ベンゾチアゾール500mg、ヨー化メチル265
mg、無水炭酸カリウム260mg、エタノール50mlの
混液を激しくかきまぜながら、２日間、加熱還流
する。反応液を冷却したのち、減圧濃縮し残渣を
酢酸エチル50mlで抽出する。抽出液を水洗し無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒、トルエン：酢酸エチル＝４：
１）に付し、トルエン因り再結晶して７−メチル
アミノ−２−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベ
ンゾチアゾール50mgを得る。 融点175〜176℃ 元素分析値（C₁₆H₁₃N₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 68.79 4.69 15.04 11.48 実験値 68.85 4.57 14.93 11.59

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中の記号は以下の意味を有する。 R¹；水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アル
   コキシ基、フエニル低級アルコキシ基、カルボ
   キシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
   ニル低級アルコキシ基、アシルオキシ基、アミ
   ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、
   又はアシルアミノ基。 R²及びR³；同一又は異なつて、水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
   ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、フエニ
   ル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキ
   シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキ
   シ基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
   低級アルキルスルフイニル基、低級アルキルス
   ルホニル基、スルフアモイル基、カルボキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、ニトリル
   基、カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、モ
   ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、又はアシ
   ルアミノ基。 R⁴及びR⁵；同一又は異なつて、水素原子、低級
   アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸
   基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコ
   キシ基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ
   基、低級アルキルスルフイニル基、低級アルキ
   ルスルホニル基、チオシアナート基、アミノ
   基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、又
   はアシルアミノ基。 R⁶；水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロソ基、ニト
   ロ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
   アミノ基、又はアシルアミノ基、又は式 【式】で示される基。 なお、R¹、R²及びR³のうち、隣接した任意の
   二者は、一体となつてベンゼン環又は低級アルキ
   レンジオキシ基を形成することがある。 但し、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶の組合せ
   は、以下の条件のうち、少なくとも一つの条件を
   充足するものである。 (1) R¹が、フエニル低級アルコキシ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基以外のアシルオキシ基、又
   は低級アルコキシカルボニルアミノ基であるこ
   と。 (2) R²及びR³のうち、少なくとも一者がヒドロ
   キシ低級アルキル基、フエニル低級アルコキシ
   基、低級アルカノイルオキシ基以外のアシルオ
   キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
   ルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、ス
   ルフアモイル基、ニトリル基、カルバモイル
   基、又は低級アルキルスルホニルアミノ基であ
   ること。 (3) R¹、R²及びR³のうち、隣接した任意の二者
   が、低級アルキレンジオキシ基を形成している
   ものであること。 (4) R⁴及びR⁵が共に水素原子以外の置換基であ
   ること。 (5) R⁴及びR⁵の一方が水素原子のとき、他方が
   少なくとしヒドロキシ低級アルキル基、水酸
   基、カルボキシ低級アルコキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル低級アルコキシ基、アシルオキ
   シ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
   アミノ基、又はアシルアミノ基であること。 (6) R⁶がヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
   キルチオ基、低級アルキルスルフイニル基、又
   は低級アルキルスルホニル基であること。） で示される新規な２−フエニルイミダゾ〔２，１
   −ｂ〕ベンゾチアゾール誘導体又はその塩。