JPS6253948A - ２−アシル−３，４−ジアルコキシアニリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アシル−３，４−ジアルコキシア二＋７ン
類の製造方法に関する。

本発明の主題である２−アシル−３，４−ジアルコキシ
フニリン類は下記式を有する：式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ
３は炭素原子１〜５個を有する低級アルキルであり、そ
してＲ２及びＲ３はいっしょになってフルキレンを形成
することができる。

２−７シルー３，４−りフルクキシアニリン類の製造は
次の反応式で説明される： 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は炭素原子１〜５個を有する
低級アルキルであり、Ｒはし一ブチル、し−ブチル又は
Ｌ−ブチルであす及ｖＸは塩素又は臭素の如きハロゲン
である。

上記方法の各段階において、生成物は表示されていると
ころで単離され、当業者に知られた方法によって同定さ
れる。

上記反応式かられかるように、２−アシル−３゜４−ジ
アルコキシアニリン類の合成における最初の段階は３．
４−ジアルコキシアニリン（１）をピパリン酸ハロゲン
化物又は無水物、例えばピバロイルクロライド、ピパロ
イルブロマイド、ピパロイルフルオライド、又は無水ピ
パリン酸と反応して３′，４′−シフルコキンー２，２
−ジフルキループ口ビオン７ニリド（２）を形成するこ
とである。反応は、例えばメチレンクロライド又はテト
ラヒドロ７ランの如き適当な溶媒中で、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又はトリエチルアミンの如き適当な
塩基の存在下で実施される０反応は５℃から室温の間の
温度で実施できる０次いでアニリド（２）を、例えばし
−ブチルリチウム、Ｌ−プ°チルリチウム又はＬ−ブチ
ルリチウムの如き有機リチウム試薬と反応させて、対応
するニリチウム（ｄｉｌｉｔｌ＋ｉｏ）中間体をその場
で形成し、次いでこのものを二酸化炭素と反応して対応
する２′−カルボキシ−３′，４′−ジアルコキシ−２
゜２−ジアルキルプロピオンアニリド（３）を得る。

反応はテトラヒドロ７ラン、ジオキサン又はジエチルエ
ーテルの如き適当な溶媒中で、例えば０℃から室温まで
の温度範囲で実施される１次いで陵（３）を無水酢酸、
無水プロピオン酸又は無水酪酸の如き酸無水物を用いて
、例えば酢酸、プロピオン酸又は酪酸の如き適当な溶媒
中で環化し、２−フルキル−５，６−ジアルコキシ−１
，３−ベンゾオキサジン−４−オン（４）を形成する０
反応は溶媒混合物の還流温度で実施するのが好ましい。

１．３−ベンゾオキサノン−４−オン（４）をアルキル
リチウム試薬、例えばメチルリチウム、又は例えばメチ
ルマグネシウムブロマイドの如訃アルキルマグネシウム
へロデン化物、の如き有機金属試薬を用いて処理すると
２′−ア、シルー３′，４′−ノアルコキシ−２，２−
ジアルキルプロピオンアニリド（５）が得られる。反応
はテ）ラヒドロフランの如き適当な溶媒中で一５℃から
室温の間の温度で実施される。アニリド（５）を陵で加
水分解すると２−アシル−３，４−ジアルコキシアニリ
ン（６）が得られる。使用できる適当な酸は硫酸及び塩
酸である。

明細書中で他に何も記してない場合は、低級アルキルは
炭素原子１〜４個を有するアルキル基を意味する。

２−７シルー３，４−ジアルコキシアニリン頚は米国特
許第４，４９０，３７４号の主題である５゜６−ジアル
コキシ−４−フルキル−２（ＩＨ）−キナゾリノンｊｌ
（５，６−ｄｉａｌｋｏｘｙ−４−ａｌｋｙｌ−２（１
１１）−ｑｕｉｎａｚｏｌ　１ｎｏｎｅｓ）の製造にお
ける中間体として有用である。上記米国特許の関連する
部分を参照されたい、５，６−ジアルコキシ−４−フル
キル−２（ＩＨ）−キナゾリノン類は強心剤として有用
である。

本発明の製造方法は、米国特許第４，４９０，３７４号
に開示された５、６−ジアルコキシ−４−アルキル−２
（ＩＨ）−キナゾリノン類の製造に伴うレギオアイソマ
−（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の問題を解消していると
同時にその合成経路を短縮している。

２−７シルー３．４−ジアルコキシアニリン類合成にお
いて製造される中間体に１士新規な化合物もあり、それ
自体本発明の一部である。

本方法に使用される総ての出発物質は公知物質であるか
又は当業者に公知の化合物から容易につくることがで塾
るものである。

次の実施例において本発明を更に詳細に述べるが、これ
ら実施例は説明の一手段であって本発明を制限しようと
するものではない。

メチレンクロライド１４００論ｊ中の３．４−ジメトキ
シアニリン３６８＃（２，４モル）の溶液を調製し、２
５℃において２０分間グルコ（Ｄｉｒｃｏ）を用いて処
理した。バイア０（Ｈｙｆｌｏ）７１１を通して濾過し
た後、２Ｎ７ｊＣ酸化ナトリウム１３２０−を加えて反
応混合物を１０℃に冷却した。ピバロイルクロライド（
２，４モル−２９６ｍｊｌ）を１時間にわたって加え、
次いで反応混合物を更に１時間室温で攪拌した。メチレ
ンクロライド層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
モしてダルコで処理した。得られたメチレンクロライド
溶液を加熱して還流（４５℃）させ、１ｓｏｏ−βのへ
ブタンを加えた１次いで反応系を３０℃に冷却し、そし
て０℃に冷却しなからメチレンクロライド／ヘプタン１
０：９０を１０００−加えた。濾過すると４６７９（８
２％）の所望の生成物、ａｐ１２６−１２８℃が得られ
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ１．３０（ｓ　１９Ｈ，
Ｃ−ＣＨｚ）　、３．８３（ｓ　。

３Ｈ，ＱＣ旦−ｓ）　、３．８７（ａ　、３Ｈ，０ＣＨ
３）、６．８０（ｍ、２ｇ％ＡｒＨ）、７．２７（ｂｒ
３　　、　　ＩＨ，ＮＨ）　　　、　　７．４２（ｍ　
　　、　　Ｉ　　Ｈ，Ａｒ　　　Ｈ）。

テトラヒドロ７ラン１０００−中の３′，４′−ジメト
キシ−２，２−ジメチルプロピオンアニリド１００ｇ（
０，４２モル）の溶液を窒素雰囲気下でｉ！１ｍ！して
０℃に冷却した。ヘキサン又はヘプタン中のｎ−ブチル
リチウム溶液（０，８４４モル−５３８ｍｊｉ−１，５
７Ｍ）を加え、次いで反応混合物を０℃で１時間攪拌し
た１次いで二酸化炭素〃スを０．５時間吹き込み、次い
で反応混合物を室温に暖めた。水５００＋１で希釈し、
濃塩酸１゜Ｏ−で酸性化してｐＨを２にした後、この層
を分離し、水層を１２５０−のメチレンクロライドで抽
出した。有ａｍをいっしょにして硫酸マグネシウムで乾
燥し、ダルコで処理し、そして８０℃で蒸発させた。ヘ
プタン（５００ｍＪ）を加え溶液を冷却し生成物を結晶
化した。濾過すると９５ｇ（８０％）の所望の生成物、
ｍｐ９１−９５℃が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）
δ　１．３３（ｓ、９Ｈ，ＣＣｌ４５’）　、３、酸０
（ｓ　、３Ｈ，０ＣＲｓ）、４．０７（ｓ　、３８１０
ＣＨ３）　、７．１３（ｄ　。

ＩＨ１Ｊ＝１０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．５２（ｄ１１ＨＳ
Ｊ＝１０　　Ｈｚ、ＡｒＨ）、１０．８７（ｂｒ　　ｓ
　、　　ＩＨＳＮＨ又は　Ｃｏ、Ｈ）　、１１゜２５（
ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ又は　ＣＯ，Ｈ）。

無水部＠２５０ｄ及び酢＠１ｏｏ−中の２′−カルポキ
シ−３’、　４　’−ジメトキシー２．２−ジメチルプ
ロピオン７ニリド１４．１ｇ（５０ミリモル）の溶液を
２時間還流した６回松蒸発させると１２゜７ｇ（９７％
）の所望の生成物が油状で得られ、このものは放置する
と固化した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　１．３５（ｓ　
、　９１１．　ＣＣＨ３）　、３゜９０（ｓ　、３Ｈ，
ＯＣＨ，）　、３、酸５（ｓ　、３Ｈ。

０ＣＨ３）　、７．３０（ｓ　、２Ｈ，Ａｒ　Ｈ）。

窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン５０−中の
２−ｔ−ブチル−５，６−ノノトキシベンゾオキサノン
ー４−オン１２．４ＦＩ（４７ミリモル）の溶液をｉ５
１製し一５℃に冷却した。エチルエーテル中のメチルマ
グネシウムブロマイド（３６゜７ｖｓｌ−１１８ミリモ
ル）の３．２Ｍ溶液を１５〜２５℃の温度を保ちながら
ゆっくり加えた。攪拌を０℃で３０分間続け、次いで１
０−の飽和アンモニウムクロライド溶液を加えた０反応
混合物を１００ｍ１のエーテル及び９０−の飽和７ンモ
ニウムクロライドに加えた。アンモニウムクロライド層
を１００−のエーテルでそれぞれ２回抽出し、次いで有
８１層をいっしょにして５０−の飽和炭酸ナトリウムで
それぞれ２１ｇ１ｌ抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し回転蒸発させると１２゜４ｇ（９４％）の所
望の生成物が油状で得られ１、　このものは放置すると
固化した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δ　１，２８（ｓ　
、’　９ｇ％ＣＣＨ３）　、２゜６２（８，３Ｈ，Ｃ−
Ｃ旦、）　、３．８８（ｓ　、　６Ｈ１Ｏ−ＣＨｓ）　
、７．０２’（ｄ　、　Ｉ　Ｈ１Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）
　、８．０７（ｄ　、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ　、Ａｒ　Ｈ
）、９．８８（ｓ　、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）。

叉ｊｌＡＪ！Ｌ５； ２５％硫酸２５ＩＩＩＮ及びメタ／−ル２ＳｍＪ中の２
′−アセチル−３′，４′−ジメトキシ−２，２−ツメ
チルプロピオンアニリド４．０ｇ（１４ミリモル）の溶
液を調製し、２０時間遠流した。反応物を室温に冷却し
、１００−の水で希釈し、次いで１００−の／チレンク
ロライドで抽出した。水層をｐＨ９１こ１ｌｌｌａＬ、
１００−のメチレンクロ２イドで抽出した。このメチレ
ンクロライド溶液を硫酸す）　＋７ウム上で乾燥し、木
炭で脱色した。蒸発させると２．４ｇ（８５％）の生成
物が茶色の固体として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）
δ　２．６０（ｓ　、３Ｈ，Ｃ−Ｃ旦−：ｌ）　、３．
８０（ｓ　、３Ｈ。

０ＣＨ３）　、３．８７（ｓ　、３Ｈ，０ＣＨ３）　、
５゜００（ｓ　、２Ｈ，ＮＨ２）　、６．３３（ｄ　、
ＩＨ。

Ｊ＝８　　Ｈｚ　、Ａｒ　Ｈ）　、６、酸０（ｄ　、Ｉ
Ｈ。

Ｊ＝８　　Ｈｚ　、Ａｒ　Ｈ）。

Ｃ３゜Ｈｌ　３　Ｎ　Ｏ−に対して、 計算値：　Ｃ，６１，５３；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、７
．１８実験イ直：　　ｅ、６１，５４；　　Ｈ，６，７
フ；　　Ｎ、７．１２２−アシル−３，４−ジアルコキ
シアニリンからの５，６−ジメトキシ−４−メチル−２
（ＩＨ）−キナゾリノンの製造 酢酸（３７５ｍｊｔ）中の２−アセチル−３，４−ジメ
トキシアコリン（１５，００，，０，０７７モル）を、
イソシアン酸カリウム（１５ｇ）を１〜３時闇にわたっ
て少しずつ加えて処理した。混合物′を窒素雰囲気下、
２５〜３５℃で１６時間Ｗ１件した。沈殿物をｔｒｓ遇
することによって集め、水（１００−）及び７セトン（
ｆ００ｓ＋Ｊ）で洗浄しそして空気乾燥すると固体（１
２，６，，７４％）が得られた。固体を水（１７５＋Ａ
）に懸濁し、７０　”Ｃに暖めそして濃塩酸（１７５ｍ
ｌ）を加えた。完全に溶液化するまで温度を上げ１１０
℃とした。熱濾過し、次いで攪拌しながら１５℃に冷却
しそして得られる沈殿物を濾過すると標題の化合物が黄
色の結晶として得られた。６Ｎの塩酸（３０ｄ）・及び
アセトン（１２０ａ＋Ｊ）で洗浄し乾燥すると１２．６
８．（７１％ンの５，６−ジメトキシ−４−メチル−２
（ＩＨ）−キナゾリノン塩酸塩の水和物、ｌｌ１ｐ２０
３〜２０５℃が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法において、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換アニリンを、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のピバリン酸誘導体と反応させて、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアニリドを形成し、このアニリドを下記式Ｒ−Ｌｉ の有機リチウム化合物とまず反応させ、そして得られた
   生成物を二酸化炭素と反応させて、下記式▲数式、化学
   式、表等があります▼ のアニリドを形成し、このアニリドを下記式（Ｒ＾５Ｃ
   Ｏ）＿２Ｏ の酸無水物と反応させて、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１，３−ベンゾオキサジン−４−オンを形成し、この
   １，３−ベンゾオキサジン−４−オンを下記式 Ｒ＾１Ｍ の有機金属試薬と反応させて、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアニリドを形成し、そしてこのアニリドを酸で加水分
   解する、 ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は低級アル
   キルであり、そしてＲ＾２及びＲ＾３はいっしょになっ
   てアルキレンを形成することができ、Ｒ＾４は塩素、臭
   素、弗素又はＯＣＯＣ（ＣＨ＿３）＿３であり、Ｒは￥
   ｎ￥−ブチル、￥ｓ￥−ブチル又は￥ｔ￥−ブチルであ
   り、ＭはＬｉ又はＭｇＸであり、ここでＸは塩素又は臭
   素で ある、 ことを特徴とする方法。 ２、酸ハロゲン化物がピバロイルクロライドである特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３、有機リチウム化合物が￥ｎ￥−ブチルリチウムであ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、酸無水物が無水酢酸である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５、有機金属試薬がメチルマグネシウムブロマイドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、酸が硫酸である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキルである、の化合
   物。 ８、￥ｔ￥−ブチル−５，６−ジメトキシ−１，３−ベ
   ンゾオキサジン−４−オンである特許請求の範囲第７項
   記載の化合物。 ９、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキルである
   、 の化合物。 １０、化合物が２′−アセチル−３′，４′−ジメトキ
   シ−２，２−ジメチル−プロピオンアニリドである特許
   請求の範囲第９項記載の化合物。