JPS625438B2 - - Google Patents
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- JPS625438B2 JPS625438B2 JP54102711A JP10271179A JPS625438B2 JP S625438 B2 JPS625438 B2 JP S625438B2 JP 54102711 A JP54102711 A JP 54102711A JP 10271179 A JP10271179 A JP 10271179A JP S625438 B2 JPS625438 B2 JP S625438B2
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本発明は、制がん性を有する新規な化合物に関
し、この化合物は、特定の分子が保有するデオキ
シリボ核酸すなわちDNAの間に挿入されうると
いう性質を使用するものである。 DNAの構造は、よく知られていて、ヘリツク
ス状のヌクレオチドの２個の鎖より構成されてお
り、これらの鎖の各々は、リン酸ジエステル橋に
より結合されたデオキシリボーゼの分子により形
成された骨格よりなつている。これらの鎖に塩基
が結合しており、これら塩基が水素結合を介して
鎖から鎖ヘペア（アデニン−チミンおよびグアニ
ン−シトシン）になつている。これらの関係が
DNAの特徴たる二重ヘリツクス構造の形成に役
立つている。 特定の分子をDNA中、特に、DNAの隣接する
塩基対間に形成される「スロツト」すなわちくぼ
みの中に挿入することができ、これらの挿入され
た分子が、同時に、分子構造およびこれらの塩基
対に対して充分な親和性を有するようにすること
ができることが既に知られている。 このタイプの種々の分子が既に知られており、
特に、エチジウムブロミド、フエナンスリジニウ
ムの塩およびアクリジンのような化合物は、充分
な偏平度を有し、これらの「スロツト」すなわち
くぼみに入り込むことができ、これらのスロツト
は、二重ヘリツクスの巻線の理論軸方向に3.4Å
程度の大きさ（DNAのヘリツクスの構造におけ
る隣接する２つの塩基対間の距離）を有している
といわれている。 また、DNA鎖中のこのような挿入について、
特定の抗生物質、特にアンチノマイシンやダウノ
マイシンが能力を有していることが知られてい
る。 DNA塩基対へのこれらの化合物の挿入の機構
については、多くの出版物に記載されている。一
例をあげると、ジヤイン（Jain）およびゾベル
（Sobell）によるアンチノマイシンＤ（J.Mol.
Biol.68巻，1972年，１頁および21頁）およびエ
チジウムブロミド（Proc.Nat.Acad.Sc.，アメリ
カ，72巻，1975年，628頁）についての結晶学的
研究によりこの挿入モデルが確認されている。 本発明によれば、ピリドカルバゾールのオリゴ
マー特に、ダイマーが提供されている。そのモノ
マー成分は下記一般式 又は 又は で表わされる。ダイマーは、上記のモノマーの２
つが、それぞれのピリジル環の窒素原子がある分
子鎖によりつながれてなるものである。このダイ
マーは該分子鎖が、特にその分子構造によるその
剛性のためにダイマーを構成するモノマー基が実
質上相互に平行な平面内に保持されるようなもの
であり、そして該鎖は相対するモノマーが位置す
る平行面間の距離が最低モノマー基の厚さに相当
するだけ充分長いことを特徴とする。 本発明のこれらの化合物は、その有効性および
治療活性との相関関係が今日までに専門家により
充分確認されている幾つかの薬理テストにおい
て、極めて著しい制がん作用を有し、化合物のう
ちの幾つかは、現在使用されている制がん薬剤よ
りも優れた制がん作用を有する。 本発明の好ましい生成物は、式のモノマー要
素より形成されたピリドカルバゾールダイマーに
より構成され、モノマーのピリジル環の窒素原子
は、２，３または４位のいずれであつてもよい
が、２位がより好ましく、ピリジル環の窒素原子
が他のモノマー要素のピリジル環の窒素原子の１
つと分子鎖Ｚによる結合に関与している。 これらのモノマー要素の各々の基本構造は、７
位の窒素原子上の置換基又は、８〜11位の置換基
が存在する場合は、これらの置換基の存在がデオ
キシリボ核酸ベースのペア間へのこれらのモノマ
ー要素の挿入の妨げとはならないものである。 これらのピリドカルバゾールは、DNA分子中
のビス−挿入を可能にする分子構造条件に合致し
なければならない。 本発明の化合物中好ましいものは、式 Ｍ−Ｚ−Ｍ （式中、Ｍは、既に定義したようにモノマー要
素の構造を有し、これらモノマー要素Ｍの各々
は、偏平であるために約3.4Åの厚さの「プレー
ト」を形成し、Ｚは、相対するＭ要素の窒素原子
の１つにその両端の各々により固定され、好まし
くは代謝安定な鎖であり、この鎖は、プレートＭ
が実質上相互に平行に保持されるように、その分
子構造から明らかな剛性を有し、また、自己会合
の可能性のない場合には、プレートの中程度の平
面間の距離が3.4Å単位のｎ倍に略等しく、ｎが
通常１〜６、あるいは、好ましくは２，３または
４の数であるような長さを有する。 ビス−挿入（bis−intercalation）の現象は
DNA分子を示す第ａ，ｂおよびｅ図によ
りさらに容易に理解することができる。第ａ，
ｂおよびIeで図示した塩基対および二重ヘリツ
クスがPBおよびＨによりそれぞれ表わされてい
る。ダイマーは、第ｃおよびｄ図においてＺ
で表わされる剛性もしくは半剛性の鎖で結合さ
れ、Ｍで表わされるモノマープレートにより図示
され、破線により表わされている。 呼吸機構により変形しうるDNA分子は、塩基
対PB間に不規則に配置され、第ｂ図により明
示されているようにＬにより表わされるスロツト
あるいは、第ｅ図の場合におけるように本発明
のダイマーがビス−挿入しうるくぼみにひずみを
生じさせ、ダイマーのプレートＭが各々くぼみＬ
に挿入される。 第ａおよびｂは、DNA分子上ランダムに
とつた２個の連続するスロツトが隣接するベース
の２個のペアにより分離されている特殊な場合を
示したものであり、このことは、２個の連続する
スロツトがベースの１個のペアまたはベースの２
個より多いペアにより分離されている場合を除外
するものでないことは明らかであり、このこと
は、ビス−挿入（bis−intercalation）を可能な
らしめるために分子鎖が応答しなければならない
上記の条件を説明するものである。 本発明のダイマーは、自己会合が避けられる如
きものである。第ｄ図に示される自己会合は、
各プレートにより相互に作用する相互の引力に由
来するものであり、１個のダイマーの２個のプレ
ート間の引力は２個のプレートを積み重ねるに充
分なものである。 本発明によれば、ダイマーは、また、２個のプ
レートが第ｃ図に示されるように相対的に平行
状態に保持されており、ビス−挿入（bis−
intercalation）の条件と矛盾する位置にないよう
になつている。 最も有利な場合において、鎖−プレート結合
は、下記のように構造Ｓにより、ピリジル環の窒
素に対して行なわれる。 構造 Ｓ 又は 又は 構造Ｓは、ダイマーが第４級塩を構成し、その
アニオンA-が好ましくは、生理学上許容しうる
酸から誘導されている場合に相当する。 本発明によれば、その化合物は、好ましくは次
式 又は 又は （式中、Ｒは、相当する核のどの位置にあつて
もよく、水素原子、OH基又はOCH3基である。
R′は水素原子又はCH3基である。）の２個のモノ
マーから形成されるダイマーによつて構成されて
いる。 上記の一般式で示したモノマーのうち、その置
換基の性質により、いくつかの好ましくは、特
に、ピリジル環の窒素が好ましくは、２位にあ
り、Ｒ残基が10位にあることが好ましい。 窒素が４級化されている本発明のダイマーの好
ましくは、生理学上許容しうる酸から誘導された
会合A-アニオンは、特に、Cl-，Br-もしくはI-
のようなハライド、アセテート、水溶解度もしく
は膜浸透性を改善しうる有機もしくは無機アニオ
ン特にラクテート、グリコネート、イソチオネー
トなどが好ましい。 本発明のダイマーは、アミノアルキルもしくは
アミノ環状基、あるいはまたアルキル、ヒドロキ
シアルキルもしくはヒドロキシアリール基であつ
てもよいそのＺ鎖の半剛性もしくは剛性に特徴が
ある。 本発明の好ましい実施態様において、Ｚ鎖は、
下記式で表わされる。 （CH2）o−Ｗ−（CH2）o′ ここでＷは下記の基から選択される基である。 −NH−（CH2）n−NH−、 −NH−（CH2）p−（CHOH）n−（CH2）p′−NH−、
−（CH2）n−、 −（CHOH）p′−、 ピペラジニル及び４，4′−ビス−ピペリジニル
基。 これらにおいて、ｍ，m′，ｐ，p′，ｎ及びn′は
それぞれ０〜６の値をとる。 本発明の好ましい化合物のクラスの１つは、次
式 （式中、特に、Ｒは好ましくは10位にあつて、
メトキシもしくはヒドロキシ基を表わし、ｎおよ
びn′は好ましくは相互に等しく、２もしくは３が
有利である。）で表わされる。 上記の発明の化合物のサブ−クラスにおいてＷ
基は、特に好ましくはピペリジン、 もしくはCH2−（CHOH）4−CH2基から選ばれ
る。 本発明の好ましい化合物のもう１つのサブ−ク
ラスは式 （式中、Ｒは好ましくは10位にあり、特にメト
キシもしくはヒドロキシ基を表わし、R′は好ま
しくは水素原子もしくはメチル基を表わし、Ｘは
好ましくはピペリジンを表わし、ｎおよびn′は好
ましくは等しく、有利には２もしくは３であ
る。）で表わされる化合物に相当する。 次に本発明におけるピリドカルバゾールダイマ
ーの合成を説明すると、この合成は２段階で行な
われ、第１の段階はモノマーの製造であり、第２
の段階は二量化である。 第１段階は式 又は 又は （式中、インドール誘導体に相当するＡおよび
Ｂ環はＤ環（ピリジン誘導体）を包含する化合物
と縮合される。 次いでＣ環は光環化により閉環される。 基本のテトラサイクル（４個の融合環を有する
構造）に到達までの以下の段階をＲがメトキシ基
であり、R′が水素原子である場合の下記の例に
より説明する。 出発物質は式 で表わされる７位をメトキシ基で置換したインド
ール−２−カルボン酸であり、これを無機の酸ク
ロリドと反応させると５−メトキシインドール−
２−カルボン酸が得られ、これを次いでＮ，Ｎ−
ジメチルアミドとする。このアミドをLiAlH4に
より還元してアミンとし、このアミンをヨウ化メ
チルで４級化し、その４級アンモニウムをトリフ
エニルホスフインで置換するとインドールのホス
ホニウム塩が得られる。このホスホニウム塩をウ
イチツヒ（Wittig）の方法により適当なピリジン
アルデヒドと反応させてそれぞれ式および の相当するシスおよびトランスインドリルピリジ
ルエチレンを得ることができる。 これらインドリルピリジルエチレンをオー・
デ・シルバ・エト・コール・シンセシス（1971
年），254〜255頁（O.De Silve et Coll.
Synthesis（1971）254−255）およびデイー・ペ
ラプラツト・エト・コール・シー・アール・アカ
デミツク・サイエンス・セリー・デイー，283巻
（1976年）1109頁（D.pelaprat et coll.C.R.Acad.
Sci.，Serie Ｄ，283（1976）1109）の方法によ
る酸化光環化によりピリドカルバゾールとする。 テトラサイクルへの各種の置換基の導入は、１
方において、適当に置換されたインドールを利用
することにより、また、他方においてこれらの置
換基を環自体に後で導入することにより行なわれ
る。 インドール−２カルボン酸は式 で表わされる市販の製品である。 他のインドール誘導体は、すべて文献に記載さ
れている方法により得られる。例えば式 で表わされる７−メトキシインドールの場合、出
発物質はｐ−メトキシアニリンであり、これをニ
トロソ化（nitrosation）する。 得られたジアゾニウム塩を酢酸ナトリウムの存
在下エチル ２−メチル マロネートの作用によ
り式、 で表わされる誘導体とし、これをエタノールの存
在下、酸媒質中で環化し、水酸化カリウムでけん
化後７−メトキシインドール酸を得る。 得られた化合物をホルミルピリジンで縮合し
て、式 又は 又は で表わされるシスおよびトランス−エチレン化合
物の混合物を得る。 この混合物を上記のように光環化して式 又は 又は で表わされる化合物を得る。 CN残基を次いで常法により水素原子とする。
10位へのＲ基の導入： テトラサイクルの10位のＲ基は、水素原子かヒ
ドロキシル基かメトキシ基であるが、テトラサイ
クルの出発物質として図に示すインドール−２
−カルボン酸を使用すれば、式 又は 又は のようなＲ基として水素原子を有するテトラサイ
クルが得られ、図に示す７位をメトキシ基で置
換したインドール−２−カルボン酸を使用すれ
ば、式 又は 又は のようなＲ基としてメトキシ基を有すテトラサイ
クルが得られる。ヒドロキシル基のＲ基としての
導入は、直接または間接の経路により行なうこと
ができる。直接の経路による場合にはヒドロキシ
ル基を置換しないでそのまま図のテトラサイ
クルの10位に導入することができ、間接の経路に
よる場合には図で表わされる化合物を、臭化
水素酸もしくは塩化水素酸−ピリジン混合物の作
用により式 又は 又は で表わされるヒドロキシ化合物が得られる。 上記のＲ基の導入及び置換は従来の方法により
行なうことができる。 構造Ｓのダイマーとするためには、前記したピ
リドカルバゾールのモノマーＭのうちの１つの２
当量を、高温の操作条件を可能にし、重合の危険
性が少く、ダイマーが溶解せず、そしてダイマー
を沈でんさせるような中性溶媒中で反応させるこ
とにより二量化する。このような溶媒の例として
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−ピロリドンおよびジメチルホルムアミドをあ
げることができる。 二量化反応は、式 Ｔ−（CH2）o−Ｗ−（CH2）o′−Ｔ （式中、Ｔは塩素、臭素、ヨウ素またはトシル
よりなる群から選ばれる。）の鎖のうち１つの１
当量について、約80℃〜約120℃、好ましくは約
95℃〜約105℃、さらに有利には100℃の温度で約
10〜約20時間、好ましくは約16時間行なわれる。 この鎖は、特に、４，4′−（クロロエチル）ビ
ス−ピペリジンの場合には市販品として、１，６
−ビス（２−クロロエチルアミン）−１，６−ジ
デオキシ−Ｄ−マニトール（デグラノール）の場
合には、ブルノーら（Bruneau et al）による
Bull.Soc.Chim.France（1968）No.３，P3275に記
載されている方法、ならびに英国特許第1173244
号（1969年）記載の方法にしたがい、合成によつ
て得られる。 他の場合、鎖は、次の方法により得られる、す
なわち、引き続いてHO−（CH2）o−ＴおよびHO
−（CH2）o′−Ｔで表わされる化合物をＷで表わさ
れる基を有する化合物で縮合することにより、す
なわち、ここにＷで表わされる基を有する化合物
は、有利には、脂肪族ジアミン（エチレンジアミ
ン乃至オクタンジアミン）、脂環式ジアミン（ピ
ペラジン、４，4′−ビス−ピペリジンまたはビス
−ピペリジル−アルカン）、芳香族アミン（１，
６−ジアミノベンゼンまたは４，4′−ジアミノビ
フエニル）または複素環式基（４，4′−ビピリジ
ン、ビピリジルアルカンまたはデカヒドロナフト
ピリジン）より構成され、この縮合により誘導体
HO−（CH2）o−Ｗ−（CH2）o−OHとすることによ
り、あるいは、先ず始めにJ.Med.Pharm.Chem.
（1959）１，P223およびJ.Med.Chem.，D.
Pelaparat et alに記載の方法にしたがつて先に
定義したＷ基をエチレンオキシドもしくはトリメ
チレンオキシドと縮合させることにより得られ
る。 次いで得られた化合物を、例えば、チオニルク
ロリドの作用によりクロル化して鎖 Cl−（CH2）o−Ｗ−（CH2）o′−Cl を得る。 上記した化合物の他に、合成に必要な製品は、
既に知られているか、あるいは既知の化合物から
既知の方法により、あるいは、実施例に記載した
方法により製造し、精製することもできる。 つぎの実施例は本発明を限定するものではな
く、より十分に説明することを可能とするもので
ある。本発明のダイマーを形成するモノマー成分
Ｍの中から選ばれた各モノマー成分は、特に、自
身の窒素原子によつて、その鎖との結合中に含ま
れない窒素原子を含むモノマー成分の各々の自由
位置の一つにおいて、置換基をできるだけもつて
いるこれらのモノマー成分の各々の基本的構造で
ある分子鎖Ｚ中に加わる。これら置換基はデオキ
シリボ核酸の基本的な対の間にモノマー成分を可
能的に挿入することを両立する。 参考例１−４はピリドカルバゾールモノマーの
合成に関し、また実施例１−14はそのモノマーか
ら得られたピリドカルバゾールダイマーの合成に
関する。 ７−Ｈ−ピリドカルバゾールの合成。 参考例 １ 10−メトキシ，７−Ｈピリド［４，３−ｃ］カ
ルバゾール、誘導体(1)の合成。 工程 (a) Ｎ，Ｎ−ジメチル５−メトキシ２−インドーラ
ミド、 ５−メトキシ２−インドールカルボン酸17.1ｇ
（89.5mM）のベンゼン245ml中への懸濁液に、10
分間で、20℃において、23.8ml（335mM）の精
製されたSOCl2が導入される。10分間撹拌され、
ついで57℃に２時間30分間加熱される。溶溶は透
明になり、ついで濁り、そして沈澱が生成され
る。 沈澱は３時間放置される。沈澱を液から分離
し、ベンゼン50mlで洗滌する。得られた黄色固体
は無水エーテル260ml中に溶解される。ベンゼン
母液は濃縮され、ついで得られた黄色固体をまた
エーテルに溶解される。黒みがかつた残渣がろ板
の上に残る。エーテル溶液が一緒にされ、かつ45
分間で、25−75℃において33％ジメチルアミンベ
ンゼン溶液60mlに添加される。撹拌しながら、15
分間放置し、水160mlを添加する。液から分離
し、ベーストを生成させて水で洗滌して洗滌水の
PHを中性に至らしめる。真空下に乾燥する。 重量15.4ｇ，収率97％，融点207℃。 工程 (b) Ｎ，Ｎ−ジメチル２−アミノメチル５−メトキ
シインドール。 113mlのテトラヒドロフラン（THF）に、５分
間で、10−15℃において水素化リチウムアルミニ
ウム5.65ｇ（145mM）が添加される。ついで冷
却浴から取出し、45分間で、Ｎ，Ｎ−ジメチル５
−メトキシ２−インドーラミド14.3ｇ
（65.5mM）をTHF385mlに懸濁して添加する。温
度は35℃に上昇する。温度を45−50℃に３時間保
つ。ついで−10℃に冷却し、水85mlを添加する。
液を分離しTHFで洗い、洗液を母液で蒸発す
る。2Nソーダ23mlが添加され、半水、半油の残
渣を得る。２度エーテルで抽出し、２度水で、１
度飽和食塩水で洗滌し、芒硝上で乾燥、濾過、真
空蒸発する。 重量13.35ｇ、ハニーブラウン、収率100％（粗
製品） 工程 (c) ２−トリメチルアミノメチル５−メトキシイン
ドール12.8ｇ（62.8mM）の酢酸エチル55ml中へ
の溶液に、30分間で27.5mlの酢酸エチル中へのヨ
ウ化メチル4.3ml（1.1×62.8mM）の溶液を添加
した。撹拌下に、45−55℃に１時間放置し、つい
で２時間室温で放置した。液を分離し、酢酸エチ
ル10mlで２度洗滌し、真空下に乾燥した。 重量19.25ｇ、融点184℃、２番目の製品を、母
液を濃縮して集めた。重量850mg、融点184℃、収
率92％。 工程 (d) ２−トリフエニルホスホニオメチル５−メトキ
シインドールヨウ化物。 無水ジメチルホルムアミド（DMF）190ml中に
２−トリメチルアンモニオメチル５−メトキシイ
ンドールヨウ化物20.1ｇ（58mM）およびトリフ
エニルホスフイン20ｇ（1.31×58mM）が注入さ
れた。この溶液を１時間で120−130℃に上昇さ
せ、撹拌下、窒素雰囲気中に24時間、130℃に放
置し、ついで室温に一晩放置した。 DMFを真空下に蒸発し、得られた油状物にベ
ンゼンを添加し、結晶が生長するように放置し
た。液を分離し、10mlのベンゼンで２度洗滌し、
真空下に乾燥した。 重量24.6ｇ、融点259−260℃、収率77％。 工程 (e) シスおよびトランス１−〔２−（５−メトキシ）
インドール〕−２−（４−ピリジル）エチレン。 60℃において、２−トリフエニルホスホホメチ
ル５−メトキシインドールヨウ化物8.1ｇを250ml
のメタノール中に溶解し、ついで直ちに65℃で、
ナトリムメチラート64ml（メタノール64ml中にナ
トリウム360mg）およびメタノール30ml中の４−
ホルミルピリジン1.7ml（18mM）を添加した。
24時間、窒素雰囲気において撹拌下に24時間放置
した。メタノールを400mlに濃縮し、結晶を生長
させた。 重量1.435ｇ、融点252℃、２番目の製品を、母
液を濃縮して得た。重量298mg、融点252℃。 ついで母液は乾涸され、再びメチレンクロリド
200ml中に取り、４回、水100mlで洗滌し、Ｎ
HCl250mlで４回抽出した。酸相をPH９とし、300
mlのメチレンクロリドで抽出した。芒硝上で乾燥
し、真空蒸発し、シリカ150mlによるクロマトグ
ラフにかけた。溶離剤はエーテル／クロロホルム
（＝1/2）およびエーテル／クロロホルム／アセト
ン（＝２／４／１）とした。 重量177mg、融点250℃（トランスエチレニツ
ク） 重量630mg、融点143℃（シスエチレニツク）
全収率70％ 工程 (f) 10−メトキシ、7Hピリド〔４，３−ｃ〕カル
バゾール。 Ｒ＝OCH3 R′＝Ｈ シスおよびトランス１−（２−インドリル）−２
−（４−ピリジルエチレン）1.2ｇの溶液およびヨ
ード250mgの無水アルコール１中への溶液は、
90時間“RAYONET”印の光反応器中で3500Å
において照射した。エタノールは弱真空において
濃縮され、結晶化された。 重量757mg、融点280℃。 母液は水200mlで処理され、ついで水20ml中へ
の炭酸ソーダ2.3ｇの溶液および水20ml中へのチ
オ硫酸ソーダ900mgの溶液で処理された。エタノ
ールは真空下に蒸発されクロロホルム100mlで抽
出された。沈澱した製品は液から分離され水20ml
で５度洗滌された。 重量167mg、融点285℃。 得られた固体をDMF中で再結晶した。 収率75％、融点288℃。 参考例 ２ 10−メトキシ、７−メチル−ピリド〔４，３−
ｃ〕カルバゾール、誘導体(3)の合成。 10−メトキシ，７−Ｈ，ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール1.2mgを５mlのDMF中に溶解した。
ついでナトリウムヒドリド210mgを油中の50％懸
濁液として添加した。ヨウ化メチル0.13mlを
DMF2ml中に稀釈して滴々添加した。撹拌しなが
ら一晩室温に放置し、DMFを蒸発した。メルク
印のシリカ上でクロマトグラフを行つた。シリカ
100ml、溶離剤クロロホルム／メタノール 9/1。 重量290ml、融点129℃、収率69％。 参考例 ３ 10−ヒドロキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−
ｃ〕カルバゾール、誘導体(5)の合成。 10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール515mgを48％無色臭化水素酸水溶液
４mlと混合した。懸濁液は加熱により溶解され
た。窒素雰囲気で撹拌下に110−120℃において５
時間加熱された。温溶液は水150ml中に注入され
た。Na2CO3の飽和水溶液で沈澱がなくなるまで
（PH＝９）処理された。沈澱は液と分離され、カ
ーボンブラツク上を通してのち、メタノール中で
乾燥することなしに再結晶した。 重量220mg、融点290℃、収率45％。 参考例 ４ ７−メチル、10ヒドロキシ、７−Ｈ、ピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾール、誘導体(6)の合成。 ７−メチル、10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾール6.3ｇをピリジニウム
ヒドロクロリド120ｇと混合し、混合物を２時
間、210℃において加熱した。混合物を冷却して
NaCl飽和水溶液300mlで稀釈した。得られた固体
をろ別しNaCl飽和水溶液で洗滌した。熱水500ml
中に溶解し、室温に戻るままに放置し、５％
NaHCO3溶液250ml中に注いだ。得られた沈澱を
濾過し、真空乾燥した。冷却して、この方法によ
り７−メチル、10−ヒドロキシ、７−Ｈ、ピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾールが得られた。 融点290℃、収率74％。 これらの一般的な方法により第表に集めた７
−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾールの誘導
体、第表に集めた７−Ｈ、ピリド〔３，４−
ｃ〕カルバゾールの誘導体および第表に集めら
れた７−Ｈ、ピリド〔２，３−ｃ〕カルバゾール
の誘導体が調整された。
し、この化合物は、特定の分子が保有するデオキ
シリボ核酸すなわちDNAの間に挿入されうると
いう性質を使用するものである。 DNAの構造は、よく知られていて、ヘリツク
ス状のヌクレオチドの２個の鎖より構成されてお
り、これらの鎖の各々は、リン酸ジエステル橋に
より結合されたデオキシリボーゼの分子により形
成された骨格よりなつている。これらの鎖に塩基
が結合しており、これら塩基が水素結合を介して
鎖から鎖ヘペア（アデニン−チミンおよびグアニ
ン−シトシン）になつている。これらの関係が
DNAの特徴たる二重ヘリツクス構造の形成に役
立つている。 特定の分子をDNA中、特に、DNAの隣接する
塩基対間に形成される「スロツト」すなわちくぼ
みの中に挿入することができ、これらの挿入され
た分子が、同時に、分子構造およびこれらの塩基
対に対して充分な親和性を有するようにすること
ができることが既に知られている。 このタイプの種々の分子が既に知られており、
特に、エチジウムブロミド、フエナンスリジニウ
ムの塩およびアクリジンのような化合物は、充分
な偏平度を有し、これらの「スロツト」すなわち
くぼみに入り込むことができ、これらのスロツト
は、二重ヘリツクスの巻線の理論軸方向に3.4Å
程度の大きさ（DNAのヘリツクスの構造におけ
る隣接する２つの塩基対間の距離）を有している
といわれている。 また、DNA鎖中のこのような挿入について、
特定の抗生物質、特にアンチノマイシンやダウノ
マイシンが能力を有していることが知られてい
る。 DNA塩基対へのこれらの化合物の挿入の機構
については、多くの出版物に記載されている。一
例をあげると、ジヤイン（Jain）およびゾベル
（Sobell）によるアンチノマイシンＤ（J.Mol.
Biol.68巻，1972年，１頁および21頁）およびエ
チジウムブロミド（Proc.Nat.Acad.Sc.，アメリ
カ，72巻，1975年，628頁）についての結晶学的
研究によりこの挿入モデルが確認されている。 本発明によれば、ピリドカルバゾールのオリゴ
マー特に、ダイマーが提供されている。そのモノ
マー成分は下記一般式 又は 又は で表わされる。ダイマーは、上記のモノマーの２
つが、それぞれのピリジル環の窒素原子がある分
子鎖によりつながれてなるものである。このダイ
マーは該分子鎖が、特にその分子構造によるその
剛性のためにダイマーを構成するモノマー基が実
質上相互に平行な平面内に保持されるようなもの
であり、そして該鎖は相対するモノマーが位置す
る平行面間の距離が最低モノマー基の厚さに相当
するだけ充分長いことを特徴とする。 本発明のこれらの化合物は、その有効性および
治療活性との相関関係が今日までに専門家により
充分確認されている幾つかの薬理テストにおい
て、極めて著しい制がん作用を有し、化合物のう
ちの幾つかは、現在使用されている制がん薬剤よ
りも優れた制がん作用を有する。 本発明の好ましい生成物は、式のモノマー要
素より形成されたピリドカルバゾールダイマーに
より構成され、モノマーのピリジル環の窒素原子
は、２，３または４位のいずれであつてもよい
が、２位がより好ましく、ピリジル環の窒素原子
が他のモノマー要素のピリジル環の窒素原子の１
つと分子鎖Ｚによる結合に関与している。 これらのモノマー要素の各々の基本構造は、７
位の窒素原子上の置換基又は、８〜11位の置換基
が存在する場合は、これらの置換基の存在がデオ
キシリボ核酸ベースのペア間へのこれらのモノマ
ー要素の挿入の妨げとはならないものである。 これらのピリドカルバゾールは、DNA分子中
のビス−挿入を可能にする分子構造条件に合致し
なければならない。 本発明の化合物中好ましいものは、式 Ｍ−Ｚ−Ｍ （式中、Ｍは、既に定義したようにモノマー要
素の構造を有し、これらモノマー要素Ｍの各々
は、偏平であるために約3.4Åの厚さの「プレー
ト」を形成し、Ｚは、相対するＭ要素の窒素原子
の１つにその両端の各々により固定され、好まし
くは代謝安定な鎖であり、この鎖は、プレートＭ
が実質上相互に平行に保持されるように、その分
子構造から明らかな剛性を有し、また、自己会合
の可能性のない場合には、プレートの中程度の平
面間の距離が3.4Å単位のｎ倍に略等しく、ｎが
通常１〜６、あるいは、好ましくは２，３または
４の数であるような長さを有する。 ビス−挿入（bis−intercalation）の現象は
DNA分子を示す第ａ，ｂおよびｅ図によ
りさらに容易に理解することができる。第ａ，
ｂおよびIeで図示した塩基対および二重ヘリツ
クスがPBおよびＨによりそれぞれ表わされてい
る。ダイマーは、第ｃおよびｄ図においてＺ
で表わされる剛性もしくは半剛性の鎖で結合さ
れ、Ｍで表わされるモノマープレートにより図示
され、破線により表わされている。 呼吸機構により変形しうるDNA分子は、塩基
対PB間に不規則に配置され、第ｂ図により明
示されているようにＬにより表わされるスロツト
あるいは、第ｅ図の場合におけるように本発明
のダイマーがビス−挿入しうるくぼみにひずみを
生じさせ、ダイマーのプレートＭが各々くぼみＬ
に挿入される。 第ａおよびｂは、DNA分子上ランダムに
とつた２個の連続するスロツトが隣接するベース
の２個のペアにより分離されている特殊な場合を
示したものであり、このことは、２個の連続する
スロツトがベースの１個のペアまたはベースの２
個より多いペアにより分離されている場合を除外
するものでないことは明らかであり、このこと
は、ビス−挿入（bis−intercalation）を可能な
らしめるために分子鎖が応答しなければならない
上記の条件を説明するものである。 本発明のダイマーは、自己会合が避けられる如
きものである。第ｄ図に示される自己会合は、
各プレートにより相互に作用する相互の引力に由
来するものであり、１個のダイマーの２個のプレ
ート間の引力は２個のプレートを積み重ねるに充
分なものである。 本発明によれば、ダイマーは、また、２個のプ
レートが第ｃ図に示されるように相対的に平行
状態に保持されており、ビス−挿入（bis−
intercalation）の条件と矛盾する位置にないよう
になつている。 最も有利な場合において、鎖−プレート結合
は、下記のように構造Ｓにより、ピリジル環の窒
素に対して行なわれる。 構造 Ｓ 又は 又は 構造Ｓは、ダイマーが第４級塩を構成し、その
アニオンA-が好ましくは、生理学上許容しうる
酸から誘導されている場合に相当する。 本発明によれば、その化合物は、好ましくは次
式 又は 又は （式中、Ｒは、相当する核のどの位置にあつて
もよく、水素原子、OH基又はOCH3基である。
R′は水素原子又はCH3基である。）の２個のモノ
マーから形成されるダイマーによつて構成されて
いる。 上記の一般式で示したモノマーのうち、その置
換基の性質により、いくつかの好ましくは、特
に、ピリジル環の窒素が好ましくは、２位にあ
り、Ｒ残基が10位にあることが好ましい。 窒素が４級化されている本発明のダイマーの好
ましくは、生理学上許容しうる酸から誘導された
会合A-アニオンは、特に、Cl-，Br-もしくはI-
のようなハライド、アセテート、水溶解度もしく
は膜浸透性を改善しうる有機もしくは無機アニオ
ン特にラクテート、グリコネート、イソチオネー
トなどが好ましい。 本発明のダイマーは、アミノアルキルもしくは
アミノ環状基、あるいはまたアルキル、ヒドロキ
シアルキルもしくはヒドロキシアリール基であつ
てもよいそのＺ鎖の半剛性もしくは剛性に特徴が
ある。 本発明の好ましい実施態様において、Ｚ鎖は、
下記式で表わされる。 （CH2）o−Ｗ−（CH2）o′ ここでＷは下記の基から選択される基である。 −NH−（CH2）n−NH−、 −NH−（CH2）p−（CHOH）n−（CH2）p′−NH−、
−（CH2）n−、 −（CHOH）p′−、 ピペラジニル及び４，4′−ビス−ピペリジニル
基。 これらにおいて、ｍ，m′，ｐ，p′，ｎ及びn′は
それぞれ０〜６の値をとる。 本発明の好ましい化合物のクラスの１つは、次
式 （式中、特に、Ｒは好ましくは10位にあつて、
メトキシもしくはヒドロキシ基を表わし、ｎおよ
びn′は好ましくは相互に等しく、２もしくは３が
有利である。）で表わされる。 上記の発明の化合物のサブ−クラスにおいてＷ
基は、特に好ましくはピペリジン、 もしくはCH2−（CHOH）4−CH2基から選ばれ
る。 本発明の好ましい化合物のもう１つのサブ−ク
ラスは式 （式中、Ｒは好ましくは10位にあり、特にメト
キシもしくはヒドロキシ基を表わし、R′は好ま
しくは水素原子もしくはメチル基を表わし、Ｘは
好ましくはピペリジンを表わし、ｎおよびn′は好
ましくは等しく、有利には２もしくは３であ
る。）で表わされる化合物に相当する。 次に本発明におけるピリドカルバゾールダイマ
ーの合成を説明すると、この合成は２段階で行な
われ、第１の段階はモノマーの製造であり、第２
の段階は二量化である。 第１段階は式 又は 又は （式中、インドール誘導体に相当するＡおよび
Ｂ環はＤ環（ピリジン誘導体）を包含する化合物
と縮合される。 次いでＣ環は光環化により閉環される。 基本のテトラサイクル（４個の融合環を有する
構造）に到達までの以下の段階をＲがメトキシ基
であり、R′が水素原子である場合の下記の例に
より説明する。 出発物質は式 で表わされる７位をメトキシ基で置換したインド
ール−２−カルボン酸であり、これを無機の酸ク
ロリドと反応させると５−メトキシインドール−
２−カルボン酸が得られ、これを次いでＮ，Ｎ−
ジメチルアミドとする。このアミドをLiAlH4に
より還元してアミンとし、このアミンをヨウ化メ
チルで４級化し、その４級アンモニウムをトリフ
エニルホスフインで置換するとインドールのホス
ホニウム塩が得られる。このホスホニウム塩をウ
イチツヒ（Wittig）の方法により適当なピリジン
アルデヒドと反応させてそれぞれ式および の相当するシスおよびトランスインドリルピリジ
ルエチレンを得ることができる。 これらインドリルピリジルエチレンをオー・
デ・シルバ・エト・コール・シンセシス（1971
年），254〜255頁（O.De Silve et Coll.
Synthesis（1971）254−255）およびデイー・ペ
ラプラツト・エト・コール・シー・アール・アカ
デミツク・サイエンス・セリー・デイー，283巻
（1976年）1109頁（D.pelaprat et coll.C.R.Acad.
Sci.，Serie Ｄ，283（1976）1109）の方法によ
る酸化光環化によりピリドカルバゾールとする。 テトラサイクルへの各種の置換基の導入は、１
方において、適当に置換されたインドールを利用
することにより、また、他方においてこれらの置
換基を環自体に後で導入することにより行なわれ
る。 インドール−２カルボン酸は式 で表わされる市販の製品である。 他のインドール誘導体は、すべて文献に記載さ
れている方法により得られる。例えば式 で表わされる７−メトキシインドールの場合、出
発物質はｐ−メトキシアニリンであり、これをニ
トロソ化（nitrosation）する。 得られたジアゾニウム塩を酢酸ナトリウムの存
在下エチル ２−メチル マロネートの作用によ
り式、 で表わされる誘導体とし、これをエタノールの存
在下、酸媒質中で環化し、水酸化カリウムでけん
化後７−メトキシインドール酸を得る。 得られた化合物をホルミルピリジンで縮合し
て、式 又は 又は で表わされるシスおよびトランス−エチレン化合
物の混合物を得る。 この混合物を上記のように光環化して式 又は 又は で表わされる化合物を得る。 CN残基を次いで常法により水素原子とする。
10位へのＲ基の導入： テトラサイクルの10位のＲ基は、水素原子かヒ
ドロキシル基かメトキシ基であるが、テトラサイ
クルの出発物質として図に示すインドール−２
−カルボン酸を使用すれば、式 又は 又は のようなＲ基として水素原子を有するテトラサイ
クルが得られ、図に示す７位をメトキシ基で置
換したインドール−２−カルボン酸を使用すれ
ば、式 又は 又は のようなＲ基としてメトキシ基を有すテトラサイ
クルが得られる。ヒドロキシル基のＲ基としての
導入は、直接または間接の経路により行なうこと
ができる。直接の経路による場合にはヒドロキシ
ル基を置換しないでそのまま図のテトラサイ
クルの10位に導入することができ、間接の経路に
よる場合には図で表わされる化合物を、臭化
水素酸もしくは塩化水素酸−ピリジン混合物の作
用により式 又は 又は で表わされるヒドロキシ化合物が得られる。 上記のＲ基の導入及び置換は従来の方法により
行なうことができる。 構造Ｓのダイマーとするためには、前記したピ
リドカルバゾールのモノマーＭのうちの１つの２
当量を、高温の操作条件を可能にし、重合の危険
性が少く、ダイマーが溶解せず、そしてダイマー
を沈でんさせるような中性溶媒中で反応させるこ
とにより二量化する。このような溶媒の例として
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−ピロリドンおよびジメチルホルムアミドをあ
げることができる。 二量化反応は、式 Ｔ−（CH2）o−Ｗ−（CH2）o′−Ｔ （式中、Ｔは塩素、臭素、ヨウ素またはトシル
よりなる群から選ばれる。）の鎖のうち１つの１
当量について、約80℃〜約120℃、好ましくは約
95℃〜約105℃、さらに有利には100℃の温度で約
10〜約20時間、好ましくは約16時間行なわれる。 この鎖は、特に、４，4′−（クロロエチル）ビ
ス−ピペリジンの場合には市販品として、１，６
−ビス（２−クロロエチルアミン）−１，６−ジ
デオキシ−Ｄ−マニトール（デグラノール）の場
合には、ブルノーら（Bruneau et al）による
Bull.Soc.Chim.France（1968）No.３，P3275に記
載されている方法、ならびに英国特許第1173244
号（1969年）記載の方法にしたがい、合成によつ
て得られる。 他の場合、鎖は、次の方法により得られる、す
なわち、引き続いてHO−（CH2）o−ＴおよびHO
−（CH2）o′−Ｔで表わされる化合物をＷで表わさ
れる基を有する化合物で縮合することにより、す
なわち、ここにＷで表わされる基を有する化合物
は、有利には、脂肪族ジアミン（エチレンジアミ
ン乃至オクタンジアミン）、脂環式ジアミン（ピ
ペラジン、４，4′−ビス−ピペリジンまたはビス
−ピペリジル−アルカン）、芳香族アミン（１，
６−ジアミノベンゼンまたは４，4′−ジアミノビ
フエニル）または複素環式基（４，4′−ビピリジ
ン、ビピリジルアルカンまたはデカヒドロナフト
ピリジン）より構成され、この縮合により誘導体
HO−（CH2）o−Ｗ−（CH2）o−OHとすることによ
り、あるいは、先ず始めにJ.Med.Pharm.Chem.
（1959）１，P223およびJ.Med.Chem.，D.
Pelaparat et alに記載の方法にしたがつて先に
定義したＷ基をエチレンオキシドもしくはトリメ
チレンオキシドと縮合させることにより得られ
る。 次いで得られた化合物を、例えば、チオニルク
ロリドの作用によりクロル化して鎖 Cl−（CH2）o−Ｗ−（CH2）o′−Cl を得る。 上記した化合物の他に、合成に必要な製品は、
既に知られているか、あるいは既知の化合物から
既知の方法により、あるいは、実施例に記載した
方法により製造し、精製することもできる。 つぎの実施例は本発明を限定するものではな
く、より十分に説明することを可能とするもので
ある。本発明のダイマーを形成するモノマー成分
Ｍの中から選ばれた各モノマー成分は、特に、自
身の窒素原子によつて、その鎖との結合中に含ま
れない窒素原子を含むモノマー成分の各々の自由
位置の一つにおいて、置換基をできるだけもつて
いるこれらのモノマー成分の各々の基本的構造で
ある分子鎖Ｚ中に加わる。これら置換基はデオキ
シリボ核酸の基本的な対の間にモノマー成分を可
能的に挿入することを両立する。 参考例１−４はピリドカルバゾールモノマーの
合成に関し、また実施例１−14はそのモノマーか
ら得られたピリドカルバゾールダイマーの合成に
関する。 ７−Ｈ−ピリドカルバゾールの合成。 参考例 １ 10−メトキシ，７−Ｈピリド［４，３−ｃ］カ
ルバゾール、誘導体(1)の合成。 工程 (a) Ｎ，Ｎ−ジメチル５−メトキシ２−インドーラ
ミド、 ５−メトキシ２−インドールカルボン酸17.1ｇ
（89.5mM）のベンゼン245ml中への懸濁液に、10
分間で、20℃において、23.8ml（335mM）の精
製されたSOCl2が導入される。10分間撹拌され、
ついで57℃に２時間30分間加熱される。溶溶は透
明になり、ついで濁り、そして沈澱が生成され
る。 沈澱は３時間放置される。沈澱を液から分離
し、ベンゼン50mlで洗滌する。得られた黄色固体
は無水エーテル260ml中に溶解される。ベンゼン
母液は濃縮され、ついで得られた黄色固体をまた
エーテルに溶解される。黒みがかつた残渣がろ板
の上に残る。エーテル溶液が一緒にされ、かつ45
分間で、25−75℃において33％ジメチルアミンベ
ンゼン溶液60mlに添加される。撹拌しながら、15
分間放置し、水160mlを添加する。液から分離
し、ベーストを生成させて水で洗滌して洗滌水の
PHを中性に至らしめる。真空下に乾燥する。 重量15.4ｇ，収率97％，融点207℃。 工程 (b) Ｎ，Ｎ−ジメチル２−アミノメチル５−メトキ
シインドール。 113mlのテトラヒドロフラン（THF）に、５分
間で、10−15℃において水素化リチウムアルミニ
ウム5.65ｇ（145mM）が添加される。ついで冷
却浴から取出し、45分間で、Ｎ，Ｎ−ジメチル５
−メトキシ２−インドーラミド14.3ｇ
（65.5mM）をTHF385mlに懸濁して添加する。温
度は35℃に上昇する。温度を45−50℃に３時間保
つ。ついで−10℃に冷却し、水85mlを添加する。
液を分離しTHFで洗い、洗液を母液で蒸発す
る。2Nソーダ23mlが添加され、半水、半油の残
渣を得る。２度エーテルで抽出し、２度水で、１
度飽和食塩水で洗滌し、芒硝上で乾燥、濾過、真
空蒸発する。 重量13.35ｇ、ハニーブラウン、収率100％（粗
製品） 工程 (c) ２−トリメチルアミノメチル５−メトキシイン
ドール12.8ｇ（62.8mM）の酢酸エチル55ml中へ
の溶液に、30分間で27.5mlの酢酸エチル中へのヨ
ウ化メチル4.3ml（1.1×62.8mM）の溶液を添加
した。撹拌下に、45−55℃に１時間放置し、つい
で２時間室温で放置した。液を分離し、酢酸エチ
ル10mlで２度洗滌し、真空下に乾燥した。 重量19.25ｇ、融点184℃、２番目の製品を、母
液を濃縮して集めた。重量850mg、融点184℃、収
率92％。 工程 (d) ２−トリフエニルホスホニオメチル５−メトキ
シインドールヨウ化物。 無水ジメチルホルムアミド（DMF）190ml中に
２−トリメチルアンモニオメチル５−メトキシイ
ンドールヨウ化物20.1ｇ（58mM）およびトリフ
エニルホスフイン20ｇ（1.31×58mM）が注入さ
れた。この溶液を１時間で120−130℃に上昇さ
せ、撹拌下、窒素雰囲気中に24時間、130℃に放
置し、ついで室温に一晩放置した。 DMFを真空下に蒸発し、得られた油状物にベ
ンゼンを添加し、結晶が生長するように放置し
た。液を分離し、10mlのベンゼンで２度洗滌し、
真空下に乾燥した。 重量24.6ｇ、融点259−260℃、収率77％。 工程 (e) シスおよびトランス１−〔２−（５−メトキシ）
インドール〕−２−（４−ピリジル）エチレン。 60℃において、２−トリフエニルホスホホメチ
ル５−メトキシインドールヨウ化物8.1ｇを250ml
のメタノール中に溶解し、ついで直ちに65℃で、
ナトリムメチラート64ml（メタノール64ml中にナ
トリウム360mg）およびメタノール30ml中の４−
ホルミルピリジン1.7ml（18mM）を添加した。
24時間、窒素雰囲気において撹拌下に24時間放置
した。メタノールを400mlに濃縮し、結晶を生長
させた。 重量1.435ｇ、融点252℃、２番目の製品を、母
液を濃縮して得た。重量298mg、融点252℃。 ついで母液は乾涸され、再びメチレンクロリド
200ml中に取り、４回、水100mlで洗滌し、Ｎ
HCl250mlで４回抽出した。酸相をPH９とし、300
mlのメチレンクロリドで抽出した。芒硝上で乾燥
し、真空蒸発し、シリカ150mlによるクロマトグ
ラフにかけた。溶離剤はエーテル／クロロホルム
（＝1/2）およびエーテル／クロロホルム／アセト
ン（＝２／４／１）とした。 重量177mg、融点250℃（トランスエチレニツ
ク） 重量630mg、融点143℃（シスエチレニツク）
全収率70％ 工程 (f) 10−メトキシ、7Hピリド〔４，３−ｃ〕カル
バゾール。 Ｒ＝OCH3 R′＝Ｈ シスおよびトランス１−（２−インドリル）−２
−（４−ピリジルエチレン）1.2ｇの溶液およびヨ
ード250mgの無水アルコール１中への溶液は、
90時間“RAYONET”印の光反応器中で3500Å
において照射した。エタノールは弱真空において
濃縮され、結晶化された。 重量757mg、融点280℃。 母液は水200mlで処理され、ついで水20ml中へ
の炭酸ソーダ2.3ｇの溶液および水20ml中へのチ
オ硫酸ソーダ900mgの溶液で処理された。エタノ
ールは真空下に蒸発されクロロホルム100mlで抽
出された。沈澱した製品は液から分離され水20ml
で５度洗滌された。 重量167mg、融点285℃。 得られた固体をDMF中で再結晶した。 収率75％、融点288℃。 参考例 ２ 10−メトキシ、７−メチル−ピリド〔４，３−
ｃ〕カルバゾール、誘導体(3)の合成。 10−メトキシ，７−Ｈ，ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール1.2mgを５mlのDMF中に溶解した。
ついでナトリウムヒドリド210mgを油中の50％懸
濁液として添加した。ヨウ化メチル0.13mlを
DMF2ml中に稀釈して滴々添加した。撹拌しなが
ら一晩室温に放置し、DMFを蒸発した。メルク
印のシリカ上でクロマトグラフを行つた。シリカ
100ml、溶離剤クロロホルム／メタノール 9/1。 重量290ml、融点129℃、収率69％。 参考例 ３ 10−ヒドロキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−
ｃ〕カルバゾール、誘導体(5)の合成。 10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール515mgを48％無色臭化水素酸水溶液
４mlと混合した。懸濁液は加熱により溶解され
た。窒素雰囲気で撹拌下に110−120℃において５
時間加熱された。温溶液は水150ml中に注入され
た。Na2CO3の飽和水溶液で沈澱がなくなるまで
（PH＝９）処理された。沈澱は液と分離され、カ
ーボンブラツク上を通してのち、メタノール中で
乾燥することなしに再結晶した。 重量220mg、融点290℃、収率45％。 参考例 ４ ７−メチル、10ヒドロキシ、７−Ｈ、ピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾール、誘導体(6)の合成。 ７−メチル、10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾール6.3ｇをピリジニウム
ヒドロクロリド120ｇと混合し、混合物を２時
間、210℃において加熱した。混合物を冷却して
NaCl飽和水溶液300mlで稀釈した。得られた固体
をろ別しNaCl飽和水溶液で洗滌した。熱水500ml
中に溶解し、室温に戻るままに放置し、５％
NaHCO3溶液250ml中に注いだ。得られた沈澱を
濾過し、真空乾燥した。冷却して、この方法によ
り７−メチル、10−ヒドロキシ、７−Ｈ、ピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾールが得られた。 融点290℃、収率74％。 これらの一般的な方法により第表に集めた７
−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾールの誘導
体、第表に集めた７−Ｈ、ピリド〔３，４−
ｃ〕カルバゾールの誘導体および第表に集めら
れた７−Ｈ、ピリド〔２，３−ｃ〕カルバゾール
の誘導体が調整された。
【表】
【表】
【表】
【表】
ダイマーの合成。
実施例 １
１，1′−ビス２−（２−メトキシ−10，７−
Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチ
ル４，4′−ビスピペリジンジクロリド、誘導体
（34） 10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール100mg（2eq.）をDMF3mlに溶解し
た。DMF1ml中の１，1′−ビス（２−クロロエチ
ル）４，4′−ビスピペリジン70mgを添加した。16
時間、撹拌下に100℃に、ついで４時間室温に放
置した。固体を液から分離し、５度、５mlのエチ
ルエーテルで洗滌した。真空乾燥を行なつた。 重量95mg、収率60％、融点292℃。 実施例 ２ Ｎ，N′−ビス２−（２−メトキシ−10，７−
Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチ
ルピペラジンジクロリド、誘導体（35）。 10−メトキシ ７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール100mg（2eq.）を100℃において
DMF3mlに溶解した。DMF1ml中へのＮ，N′−ビ
ステトラピペラジン50mg（1.2eq.）の溶液を添加
した。撹拌しながら、100℃において16時間放置
し、ついで室温に４時間放置した。固体を液から
分離し、５度、５mlのエチルエーテルで洗滌し、
真空乾燥した。 重量75mg、収率40％、融点185〜187℃。 実施例 ３ ２，３−ビスＮ−（２−（２−メトキシ−10，７
−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エ
チル）４−ピペリジルプロパンジクロリド、誘導
体（36）。 10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール100mg（2eq.）を100℃において
DMF3mlに溶解した。１，３−ビスＮ−（２−ク
ロロエチル）４−ピペリジルプロパン80mgの
DMF1ml中への溶液を添加した。撹拌しながら、
100℃において16時間放置し、ついで４時間室温
に放置した。固体を液から分離し、エチルエーテ
ル５mlにより５度洗滌した。ついで真空乾燥し
た。 重量90mg、収率67％、融点290℃。 実施例 ４ ジアザ３−10ドデカメチレン−２，2′−ビスメ
トキシ−10、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カル
バゾリウムクロライド（誘導体37）。 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを100℃で３ml
のDMFに溶解した。他方、70mg（1.7当量）の
１，６ジ（２−クロロエチルアミノ）ヘキサンジ
ハイドロクロライドを６mlの水に溶解しメチレン
クロライド（３ml）の存在下に0.05mlの10Nソー
ダで塩基性とした。これを５mlのメチレンクロラ
イドで抽出し、有機相を塩化カルシウム上で乾燥
し、濾過して熱DMF溶液中に注加した。メチレ
ンクロライドを蒸発させて100℃に一夜放置した
後、水気をとり、真空中で乾燥した。 重量74mg、収率50％、融点290℃。 実施例 ５ １，６ビス２−（２−メトキシ−10，７−Ｈ、
ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウムエチルアミ
ノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−マニトール（誘
導体39）。 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを60℃で３mlの
DMFに溶解した。次いで、70mgの１，６ビス
（２−クロロエチルアミノ）−１，６ジデオキシ−
Ｄ−マニトール（1.15当量）を添加した。これを
100℃に一夜放置し、次いで水をきつて真空中で
乾燥した。 重量90mg、融点290℃、収率52％。 実施例 ６ １，1′ビス２−（２−ヒドロキシ−10，７−Ｈ
ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチル
４，4′−ビスピペリジンジクロライド（誘導体
40） 100mg（２当量）の10−ヒドロキシ、７−Ｈ、
ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを100℃で３
mlのDMFに溶解した。これに１mlのDMFに稀釈
した70mg（1.15当量）の１，1′ビス（２−クロロ
エチル）４，4′ビスピペリジンを添加した。100
℃で16時間撹拌を続けた後に室温に４時間放置し
た。得られた固体を水きりして乾燥した。 重量105mg、融点290℃、収率66％。 実施例 ７ １，1′ビス２−（２−メチル−７−メトキシ−
10、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウ
ム）エチル４，4′ビスピペリジンジクロライド
（誘導体41） 100mg（２当量）の７−メチル、10メトキシ、
７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを95
〜100℃で３mlのDMFに溶解した。次いで、１ml
のDMF中に稀釈された67mg（1.2当量）の１，
1′ビス（２−クロロエチル）４，4′ビスピペリジ
ンを添加した。95〜100℃で16時間撹拌を続けた
後に、室温で４時間放置した。得られた溶液を５
mlのエーテルで２回洗滌し、得られた固体を乾燥
した。 重量86mg、融点250℃、収率55％。 実施例 ８ １，1′ビス２−ヒドロキシ３−（２−メトキシ
−10、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリ
ウム）プロピル４，4′ビスピペリジンジクロライ
ド（誘導体42） 100mg（２当量）の10−メトキシ７−Ｈピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾールを105℃で３mlの
DMFに溶解する。これを１mlのDMFと５mlのメ
タノール中に稀釈した１，1′ビス（２−ヒドロキ
シ−３クロロプロピル）４，4′ビスピペリジンを
添加する。これを105℃で16時間撹拌を続け、真
空下２mlに濃縮し、５〜10℃に冷却する。次い
で、２mlのアセトンを添加し、得られた沈澱を水
きりをする（68mg）。 この固体は、メタノールとPH６、0.1モルの酢
酸アンモニウム緩衝液の重量比30／70の混合液中
のサーバクローム（Servachrom）XAD−２樹脂
カラムでクロマトグラフによる分離をする。 重量44mg、融点＞290℃、収率25％。 実施例 ９ Ｎ，N′ジメチルジアザ３−９ノナメチレン−
２，2′ビスメトキシ−10、７−Ｈ、ピリド〔４，
３−ｃ〕カルバゾリウムジクロライド（誘導体
43） 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを85℃で３mlの
DMFに溶解する。他方、60mg（１当量）のＮ，
N′−ジメチル１，６ジ（２−クロロエチルアミ
ノ）ペンタンジヒドロクロライドを５mlの水に溶
解し、クロロホルム（５ml）の存在下に0.2mlの
10Nソーダで塩基性にする。有機相を塩化カルシ
ウム上で乾燥し、濾過してDMFの熱溶液中に注
加する。85℃に一夜放置し、DMFを真空下蒸発
させ、メタノールとPH６、0.1モルの酢酸アンモ
ニウム緩衝液の重量比50／60の混合液中のサーバ
クロームXAD−２の名称で知られる樹脂カラム
でクロマトグラフによる分離をする。 重量32mg、融点＞290℃、収率25％。 実施例 10 １，10ビス（２−メトキシ−10、７−Ｈ、ピリ
ド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）デカンジブロ
マイド（誘導体44） 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを10℃で３mlの
DMFに溶解した後、１mlのDMFに稀釈した45mg
（１当量）のジブロモデカンを添加する。これを
100℃で16時間撹拌を続け、次いで室温に４時間
放置する。固体は水をきつて、５mlのエチルエー
テルで５回洗滌し、真空で乾燥する。 重量66mg、融点＞290℃、収率47％。 実施例 11 １，1′−ビス２−（３−メトキシ−10、７−
Ｈ、ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾリウム）エチ
ル４，4′−ビスピペリジンジクロライド（誘導体
45） 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔３，２−ｃ〕カルバゾールを３mlのDMF
に溶解する。１mlのDMF中の70mg（1.2当量）の
１，1′ビス（２−クロロエチル）４，4′ビスピペ
リジンを添加する。これを100℃で16時間撹拌を
続け、エチルエーテルで５回洗滌し、真空で乾燥
する。 重量90mg、融点280℃、収率57％。 実施例 12 １，1′ビス２−（３−ヒドロキシ−10、７−
Ｈ、ピリドール〔３，２−ｃ〕カルバゾリウム）
エチル４，4′ビスピペリジンジクロライド、（誘
導体46） 100mg（２当量）の10−ヒドロキシ、７−Ｈ、
ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾールを100℃で３
mlのDMFに溶解する。１mlのDMF中に稀釈され
た70ml（1.15当量）の１，1′ビス（２−クロルエ
チル）４，4′−ビスピペリジンを添加する。これ
を100℃で16時間、次いで室温で４時間放置す
る。得られた固体は水をきつて乾燥する。 重量100mg、融点260℃、収率69％。 実施例 13 １，1′ビス２−（３−メチル−７−メトキシ−
10，７−Ｈ、ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾリウ
ム）エチル４，4′ビスピペリジンジクロライド、
（誘導体47） 100mg（２当量）の７−メチル10−メトキシ、
７−Ｈ、ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾールを95
−100℃で３mlのDMFに溶解し、これを１mlの
DMF中に稀釈された67mg（1.2当量）の１，1′ビ
ス（２−クロロエチル）４，4′ビスピペリジンを
添加する。これを95−100℃で16時間撹拌を続
け、次いで室温に４時間放置する。得られた固体
は水をきり、５mlのエーテルで２回洗滌して、真
空で乾燥する。 重量87mg、融点＞290℃、収率56％。 実施例 14 １，1′ビス２−（４−メチル−７、７−Ｈ、ピ
リド〔２，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチル４，
4′ビスピペリジン、ジクロライド、（誘導体48） 100mg（２当量）の７−メチル、７−Ｈ、ピリ
ド〔２，３−ｃ〕カルバゾールを100℃で３mlの
DMFに溶解する。１mlのDMF中に稀釈された70
mg（1.1当量）の１，1′ビス（２−クロロエチ
ル）４，4′ビスピペリジンを添加する。これを
100℃で16時間撹拌を続け、次いで室温に４時間
放置する。得られた固体は水をきつて乾燥する。 重量28mg、融点＞290℃、収率17％。 本発明による化合物は全てその融点によつて特
徴づけられ、その構造はNMRで確認され、その
微量分析値は理論値と一致する。 先行の対応する実施例に記載された技術によつ
て、表、およびに挙げた単量体誘導体全て
を調整した。これら単量体は一般式 −（CH2）o−Ｘ−Ｙ−Ｘ−（CH2）o′（式中、数字ｎ
とn′が等しいことは明らかである）のＺ鎖を通し
て二量化させた。鎖の例を表に挙げる。
Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチ
ル４，4′−ビスピペリジンジクロリド、誘導体
（34） 10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール100mg（2eq.）をDMF3mlに溶解し
た。DMF1ml中の１，1′−ビス（２−クロロエチ
ル）４，4′−ビスピペリジン70mgを添加した。16
時間、撹拌下に100℃に、ついで４時間室温に放
置した。固体を液から分離し、５度、５mlのエチ
ルエーテルで洗滌した。真空乾燥を行なつた。 重量95mg、収率60％、融点292℃。 実施例 ２ Ｎ，N′−ビス２−（２−メトキシ−10，７−
Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチ
ルピペラジンジクロリド、誘導体（35）。 10−メトキシ ７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール100mg（2eq.）を100℃において
DMF3mlに溶解した。DMF1ml中へのＮ，N′−ビ
ステトラピペラジン50mg（1.2eq.）の溶液を添加
した。撹拌しながら、100℃において16時間放置
し、ついで室温に４時間放置した。固体を液から
分離し、５度、５mlのエチルエーテルで洗滌し、
真空乾燥した。 重量75mg、収率40％、融点185〜187℃。 実施例 ３ ２，３−ビスＮ−（２−（２−メトキシ−10，７
−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エ
チル）４−ピペリジルプロパンジクロリド、誘導
体（36）。 10−メトキシ、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕
カルバゾール100mg（2eq.）を100℃において
DMF3mlに溶解した。１，３−ビスＮ−（２−ク
ロロエチル）４−ピペリジルプロパン80mgの
DMF1ml中への溶液を添加した。撹拌しながら、
100℃において16時間放置し、ついで４時間室温
に放置した。固体を液から分離し、エチルエーテ
ル５mlにより５度洗滌した。ついで真空乾燥し
た。 重量90mg、収率67％、融点290℃。 実施例 ４ ジアザ３−10ドデカメチレン−２，2′−ビスメ
トキシ−10、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カル
バゾリウムクロライド（誘導体37）。 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを100℃で３ml
のDMFに溶解した。他方、70mg（1.7当量）の
１，６ジ（２−クロロエチルアミノ）ヘキサンジ
ハイドロクロライドを６mlの水に溶解しメチレン
クロライド（３ml）の存在下に0.05mlの10Nソー
ダで塩基性とした。これを５mlのメチレンクロラ
イドで抽出し、有機相を塩化カルシウム上で乾燥
し、濾過して熱DMF溶液中に注加した。メチレ
ンクロライドを蒸発させて100℃に一夜放置した
後、水気をとり、真空中で乾燥した。 重量74mg、収率50％、融点290℃。 実施例 ５ １，６ビス２−（２−メトキシ−10，７−Ｈ、
ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウムエチルアミ
ノ）−１，６−ジデオキシ−Ｄ−マニトール（誘
導体39）。 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを60℃で３mlの
DMFに溶解した。次いで、70mgの１，６ビス
（２−クロロエチルアミノ）−１，６ジデオキシ−
Ｄ−マニトール（1.15当量）を添加した。これを
100℃に一夜放置し、次いで水をきつて真空中で
乾燥した。 重量90mg、融点290℃、収率52％。 実施例 ６ １，1′ビス２−（２−ヒドロキシ−10，７−Ｈ
ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチル
４，4′−ビスピペリジンジクロライド（誘導体
40） 100mg（２当量）の10−ヒドロキシ、７−Ｈ、
ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを100℃で３
mlのDMFに溶解した。これに１mlのDMFに稀釈
した70mg（1.15当量）の１，1′ビス（２−クロロ
エチル）４，4′ビスピペリジンを添加した。100
℃で16時間撹拌を続けた後に室温に４時間放置し
た。得られた固体を水きりして乾燥した。 重量105mg、融点290℃、収率66％。 実施例 ７ １，1′ビス２−（２−メチル−７−メトキシ−
10、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウ
ム）エチル４，4′ビスピペリジンジクロライド
（誘導体41） 100mg（２当量）の７−メチル、10メトキシ、
７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを95
〜100℃で３mlのDMFに溶解した。次いで、１ml
のDMF中に稀釈された67mg（1.2当量）の１，
1′ビス（２−クロロエチル）４，4′ビスピペリジ
ンを添加した。95〜100℃で16時間撹拌を続けた
後に、室温で４時間放置した。得られた溶液を５
mlのエーテルで２回洗滌し、得られた固体を乾燥
した。 重量86mg、融点250℃、収率55％。 実施例 ８ １，1′ビス２−ヒドロキシ３−（２−メトキシ
−10、７−Ｈ、ピリド〔４，３−ｃ〕カルバゾリ
ウム）プロピル４，4′ビスピペリジンジクロライ
ド（誘導体42） 100mg（２当量）の10−メトキシ７−Ｈピリド
〔４，３−ｃ〕カルバゾールを105℃で３mlの
DMFに溶解する。これを１mlのDMFと５mlのメ
タノール中に稀釈した１，1′ビス（２−ヒドロキ
シ−３クロロプロピル）４，4′ビスピペリジンを
添加する。これを105℃で16時間撹拌を続け、真
空下２mlに濃縮し、５〜10℃に冷却する。次い
で、２mlのアセトンを添加し、得られた沈澱を水
きりをする（68mg）。 この固体は、メタノールとPH６、0.1モルの酢
酸アンモニウム緩衝液の重量比30／70の混合液中
のサーバクローム（Servachrom）XAD−２樹脂
カラムでクロマトグラフによる分離をする。 重量44mg、融点＞290℃、収率25％。 実施例 ９ Ｎ，N′ジメチルジアザ３−９ノナメチレン−
２，2′ビスメトキシ−10、７−Ｈ、ピリド〔４，
３−ｃ〕カルバゾリウムジクロライド（誘導体
43） 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを85℃で３mlの
DMFに溶解する。他方、60mg（１当量）のＮ，
N′−ジメチル１，６ジ（２−クロロエチルアミ
ノ）ペンタンジヒドロクロライドを５mlの水に溶
解し、クロロホルム（５ml）の存在下に0.2mlの
10Nソーダで塩基性にする。有機相を塩化カルシ
ウム上で乾燥し、濾過してDMFの熱溶液中に注
加する。85℃に一夜放置し、DMFを真空下蒸発
させ、メタノールとPH６、0.1モルの酢酸アンモ
ニウム緩衝液の重量比50／60の混合液中のサーバ
クロームXAD−２の名称で知られる樹脂カラム
でクロマトグラフによる分離をする。 重量32mg、融点＞290℃、収率25％。 実施例 10 １，10ビス（２−メトキシ−10、７−Ｈ、ピリ
ド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム）デカンジブロ
マイド（誘導体44） 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾールを10℃で３mlの
DMFに溶解した後、１mlのDMFに稀釈した45mg
（１当量）のジブロモデカンを添加する。これを
100℃で16時間撹拌を続け、次いで室温に４時間
放置する。固体は水をきつて、５mlのエチルエー
テルで５回洗滌し、真空で乾燥する。 重量66mg、融点＞290℃、収率47％。 実施例 11 １，1′−ビス２−（３−メトキシ−10、７−
Ｈ、ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾリウム）エチ
ル４，4′−ビスピペリジンジクロライド（誘導体
45） 100mg（２当量）の10−メトキシ、７−Ｈ、ピ
リド〔３，２−ｃ〕カルバゾールを３mlのDMF
に溶解する。１mlのDMF中の70mg（1.2当量）の
１，1′ビス（２−クロロエチル）４，4′ビスピペ
リジンを添加する。これを100℃で16時間撹拌を
続け、エチルエーテルで５回洗滌し、真空で乾燥
する。 重量90mg、融点280℃、収率57％。 実施例 12 １，1′ビス２−（３−ヒドロキシ−10、７−
Ｈ、ピリドール〔３，２−ｃ〕カルバゾリウム）
エチル４，4′ビスピペリジンジクロライド、（誘
導体46） 100mg（２当量）の10−ヒドロキシ、７−Ｈ、
ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾールを100℃で３
mlのDMFに溶解する。１mlのDMF中に稀釈され
た70ml（1.15当量）の１，1′ビス（２−クロルエ
チル）４，4′−ビスピペリジンを添加する。これ
を100℃で16時間、次いで室温で４時間放置す
る。得られた固体は水をきつて乾燥する。 重量100mg、融点260℃、収率69％。 実施例 13 １，1′ビス２−（３−メチル−７−メトキシ−
10，７−Ｈ、ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾリウ
ム）エチル４，4′ビスピペリジンジクロライド、
（誘導体47） 100mg（２当量）の７−メチル10−メトキシ、
７−Ｈ、ピリド〔３，２−ｃ〕カルバゾールを95
−100℃で３mlのDMFに溶解し、これを１mlの
DMF中に稀釈された67mg（1.2当量）の１，1′ビ
ス（２−クロロエチル）４，4′ビスピペリジンを
添加する。これを95−100℃で16時間撹拌を続
け、次いで室温に４時間放置する。得られた固体
は水をきり、５mlのエーテルで２回洗滌して、真
空で乾燥する。 重量87mg、融点＞290℃、収率56％。 実施例 14 １，1′ビス２−（４−メチル−７、７−Ｈ、ピ
リド〔２，３−ｃ〕カルバゾリウム）エチル４，
4′ビスピペリジン、ジクロライド、（誘導体48） 100mg（２当量）の７−メチル、７−Ｈ、ピリ
ド〔２，３−ｃ〕カルバゾールを100℃で３mlの
DMFに溶解する。１mlのDMF中に稀釈された70
mg（1.1当量）の１，1′ビス（２−クロロエチ
ル）４，4′ビスピペリジンを添加する。これを
100℃で16時間撹拌を続け、次いで室温に４時間
放置する。得られた固体は水をきつて乾燥する。 重量28mg、融点＞290℃、収率17％。 本発明による化合物は全てその融点によつて特
徴づけられ、その構造はNMRで確認され、その
微量分析値は理論値と一致する。 先行の対応する実施例に記載された技術によつ
て、表、およびに挙げた単量体誘導体全て
を調整した。これら単量体は一般式 −（CH2）o−Ｘ−Ｙ−Ｘ−（CH2）o′（式中、数字ｎ
とn′が等しいことは明らかである）のＺ鎖を通し
て二量化させた。鎖の例を表に挙げる。
【表】
【表】
表にはＳ構造のいくつかの特定の化合物が挙
げられる。
げられる。
【表】
【表】
薬理試験方法
上述した化合物の抗腫瘍活性を試験するため
に、まずネズミの白血病P388およびL1210を使用
した。白血病P388は非常に敏感と考えられ、最
初の選択を許容した。白血病L1210はより抵抗が
あり、より選択的である。白血病L1210に高活性
を有する物質は人間の臨床試験で活性を有するか
なりの可能性がある〔J.M.ベンジテイ
（Venditti）、「移植性動物腫瘍系と癌化学療法の
薬理的基礎となる臨床試験のための新しい薬剤の
選択との関連性」テキサス大学編集、Willams
and Wilkins発行、米国バルチモア、1975年〕。 他方、はつかネズミにおける白血病L1210であ
る実験的腫瘍は、現在人類の治療に応用されてい
る全ての抵腫瘍化合物の評価に実際に使用されて
おり、これは例えば、C.C.ズブロド（C.C.
Zubrod）によつて米国ナシヨナルアカデミーサ
イエンス会報、69巻、1972年、1042〜1047ページ
に記載されている。このように実験的に構成され
た腫瘍系は試験化合物の活性の非常に正確な定量
的評価を可能にし、従つてまた、例えばR.E.ス
キツパー（R.E.Skipper）、F.M.シヤーベル（F.
M.Schabel）、およびW.S.ウイルコツクス（W.S.
Wilcox）によつて「癌化学療法報告」35巻1964
年、１〜111ページおよび45巻、1965年、５〜28
ページに記載されている方法によつて、種々の化
合物のそれぞれの活性間の客観的な否較をも可能
にする。 実際には、20〜22ｇのはつかネズミを使用し
て、一匹のはつかネズミに対して、白血病L1210
の105個の細胞を腹腔内注射して、その半分は上
記腫瘍接種後の24時間、試験すべき化合物の一つ
を等張の塩化ナトリウム溶液に分散させたものの
少量の腹腔内注射を行ない、はつかネズミの残り
の半分は対照区の役目をする不活性溶媒の同一量
の注射を受けさせる。はつかネズミは各実験シリ
ーズに無作為に分散させる。最初の日課的な実験
は毒性による死亡率および致死量の決定を可能に
した。 この技術分野で用いられている協定によつて、
腫瘍細胞接種後45日以上生き残つた動物は治瘉し
たものと認められる。 このようにして、化合物の一つの種々の量（致
死量、LD50およびLD100）の、１度の注射の影
響による毒性によつて死亡率を決定することおよ
び本発明による化合物の一つの致死量を単に注射
しただけの動物群の生き残り率を評価することが
可能であつた。 生き残り水準は実験結果をマンホイツテイー
（Mann−Whitey）およびウイルコクソン（Wil−
coxon）の公知の方法によつて対照シリーズで得
られた結果と比較することによつて計算した。投
与処理によつて殺された白血病細胞の百分率を
H.E.スキツパーらが前記の論文に記載した方法
によつて、場合に応じて、生存者のいない場合の
平均生き残り率の増加または生存在の割合の増加
を基礎にして計算した。 本発明の化合物の治療的活性を評価するため
に、この化合物の投与量を30日致死量に関連づけ
て表示し、これを１に等しいとセツトした。この
致死量は実際、本発明の化合物の方が、さらによ
り接近し、かつ抵腫瘍効果を有する化合物の治療
的活性の評価の参考として一般に取り上げられて
いるLD10よりも決定し易いことが判明した（H.
E.スキツパーの前述した論文を参照）。 はつかネズミの白血病P388に対する治療的活
性は、白血病L1210の同量について得られた活性
と匹敵し、状態は同一である。 更に、これらの化合物は黒色腫B16およびレビ
ス（LeWis）腫瘍に対し、同量で高活性を有し、
状態は同一である。実施例によれば、黒色腫B16
に対し、誘導体41は処理したはつかネズミの生存
を15日増加する。レビス腫瘍に対しては、同じ誘
導体で誘発される生存の増加は一匹の生存者に対
して８日間である。本発細書の最初の部分に合成
法が記載されているこれらの物質は全て、これら
の系で試験した。得られた結果から次の結論が導
き出される。 １ 単量体分子は、弱いけれど重大な抵腫瘍活性
を有している。 ２ ある二量体分子は非常に高い抵腫瘍活性を有
し、この活性は次の要因と関連がある。 ２つの核を連結する鎖の出発位置。７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム系列が最も活
性が大きい。 ２つの核を連結する鎖の種類と構造。半固定鎖
を有する分子が最も活性が大きいように思われ
る。 得られた活性の例を表に示す。
に、まずネズミの白血病P388およびL1210を使用
した。白血病P388は非常に敏感と考えられ、最
初の選択を許容した。白血病L1210はより抵抗が
あり、より選択的である。白血病L1210に高活性
を有する物質は人間の臨床試験で活性を有するか
なりの可能性がある〔J.M.ベンジテイ
（Venditti）、「移植性動物腫瘍系と癌化学療法の
薬理的基礎となる臨床試験のための新しい薬剤の
選択との関連性」テキサス大学編集、Willams
and Wilkins発行、米国バルチモア、1975年〕。 他方、はつかネズミにおける白血病L1210であ
る実験的腫瘍は、現在人類の治療に応用されてい
る全ての抵腫瘍化合物の評価に実際に使用されて
おり、これは例えば、C.C.ズブロド（C.C.
Zubrod）によつて米国ナシヨナルアカデミーサ
イエンス会報、69巻、1972年、1042〜1047ページ
に記載されている。このように実験的に構成され
た腫瘍系は試験化合物の活性の非常に正確な定量
的評価を可能にし、従つてまた、例えばR.E.ス
キツパー（R.E.Skipper）、F.M.シヤーベル（F.
M.Schabel）、およびW.S.ウイルコツクス（W.S.
Wilcox）によつて「癌化学療法報告」35巻1964
年、１〜111ページおよび45巻、1965年、５〜28
ページに記載されている方法によつて、種々の化
合物のそれぞれの活性間の客観的な否較をも可能
にする。 実際には、20〜22ｇのはつかネズミを使用し
て、一匹のはつかネズミに対して、白血病L1210
の105個の細胞を腹腔内注射して、その半分は上
記腫瘍接種後の24時間、試験すべき化合物の一つ
を等張の塩化ナトリウム溶液に分散させたものの
少量の腹腔内注射を行ない、はつかネズミの残り
の半分は対照区の役目をする不活性溶媒の同一量
の注射を受けさせる。はつかネズミは各実験シリ
ーズに無作為に分散させる。最初の日課的な実験
は毒性による死亡率および致死量の決定を可能に
した。 この技術分野で用いられている協定によつて、
腫瘍細胞接種後45日以上生き残つた動物は治瘉し
たものと認められる。 このようにして、化合物の一つの種々の量（致
死量、LD50およびLD100）の、１度の注射の影
響による毒性によつて死亡率を決定することおよ
び本発明による化合物の一つの致死量を単に注射
しただけの動物群の生き残り率を評価することが
可能であつた。 生き残り水準は実験結果をマンホイツテイー
（Mann−Whitey）およびウイルコクソン（Wil−
coxon）の公知の方法によつて対照シリーズで得
られた結果と比較することによつて計算した。投
与処理によつて殺された白血病細胞の百分率を
H.E.スキツパーらが前記の論文に記載した方法
によつて、場合に応じて、生存者のいない場合の
平均生き残り率の増加または生存在の割合の増加
を基礎にして計算した。 本発明の化合物の治療的活性を評価するため
に、この化合物の投与量を30日致死量に関連づけ
て表示し、これを１に等しいとセツトした。この
致死量は実際、本発明の化合物の方が、さらによ
り接近し、かつ抵腫瘍効果を有する化合物の治療
的活性の評価の参考として一般に取り上げられて
いるLD10よりも決定し易いことが判明した（H.
E.スキツパーの前述した論文を参照）。 はつかネズミの白血病P388に対する治療的活
性は、白血病L1210の同量について得られた活性
と匹敵し、状態は同一である。 更に、これらの化合物は黒色腫B16およびレビ
ス（LeWis）腫瘍に対し、同量で高活性を有し、
状態は同一である。実施例によれば、黒色腫B16
に対し、誘導体41は処理したはつかネズミの生存
を15日増加する。レビス腫瘍に対しては、同じ誘
導体で誘発される生存の増加は一匹の生存者に対
して８日間である。本発細書の最初の部分に合成
法が記載されているこれらの物質は全て、これら
の系で試験した。得られた結果から次の結論が導
き出される。 １ 単量体分子は、弱いけれど重大な抵腫瘍活性
を有している。 ２ ある二量体分子は非常に高い抵腫瘍活性を有
し、この活性は次の要因と関連がある。 ２つの核を連結する鎖の出発位置。７−Ｈ、ピ
リド〔４，３−ｃ〕カルバゾリウム系列が最も活
性が大きい。 ２つの核を連結する鎖の種類と構造。半固定鎖
を有する分子が最も活性が大きいように思われ
る。 得られた活性の例を表に示す。
【表】
治瘉した動物数
投与量の変化による治療効果（白血病L1210の
105細胞の腫瘍接種用ピリドカルバゾールの異な
る二量体誘導体の腹腔内ルートによる単一注射） これらの表から次のことが観察される。 誘導体19，24および25の化学療法指数は極めて
大きい。 致死量の1/50の等供与量（化合物19および24）
に対して、より大きい活性さえ観察されており、
場合によつて白血病細胞の94〜98％が殺されてい
る。 致死量の1/5以下の投与量に対して誘導体19お
よび24は、白血病細胞の99.97％が殺されるよう
な活性を有している。 人間の癌の療法は現在公知で使用されている物
質の中には、このように有望な化学療法指数を有
するものはない（前述のベンジテイおよびスキツ
パー参照）。 致死量の約半分に等しい投与量では、白血病細
胞の99.999％が殺されており、すなわち数字は非
常に大きい。 これらの製品の白血病L1210に対する活性を関
連ずけるため、誘導体19で処理後に生き残つてい
る細胞数（この数の小さいほど、療法活性は大き
い）を現在知られているL1210に最も活性のある
２つの製品、シクロホスフアミドすなわちエンド
キサンおよびビオクロルエチル−ニトロソユリヤ
（BCNU）で得られた結果と比較した。第２図は
誘導体19、エンドキサンおよびBCNUの比較活性
値を示したもので、それぞれブラフ中のDIE，Ｅ
およびＢで表示されている。 処理後の生き残り細胞の割合Ｎ／Noが縦座標
に、横座標に致死量（DDp）の割合として表示さ
れた処理に使用された供与量の関数としてプロツ
トされている。 シクロホスフアミドすなわちエンドキサン(E)お
よびビスクロロエチルニトロソユリヤ（BCNU）
(B)両者は、誘導体19（DIE）よりも供与量が非常
に多い場合にのみ活性であることが明らかであ
る。 従つて、本発明による結果は、種々の人間の
癌、特に化学癌法に敏感な癌に適している。ま
た、この条件に感応する多くの種類の癌の処理に
適しており、このことはすでに記載した刊行物で
確認されている。 本発明は、また上記の新規の化合物と投与の特
殊の態様に適した薬の賦形剤とからなる医薬組成
物にも関する。本発明は、特に注射用または皮内
注射、筋肉注射または皮下注射による投与に適し
た即座の注射液の準備用として好適な消毒または
消毒液に関する。本発明は特に等張食塩溶液のよ
うな明らかに等張である生理学上の水溶液に関す
る。これらの例は、もちろん注射用等張溶液を生
成するのに使用可能な物質に限定するものではな
い。 毎日の投与量は、化学療法に向けられる多くの
種類の癌のいずれかで苦しんでいる比較的大部分
の患者を少なくとも観察できる作業に十分な量で
なければならないが、その化合物があまりに有毒
になる量を超過してはならない。 普通のルート、特に潅流によつて投与される毎
日の量は身長が170cmで体重が70Kgの人の場合、
約0.26〜2.6mg／Kg／dayであるが、これは実施例
によるもので、本発明の範囲を限定するものでは
ない。 本発明は、もちろん他の形式の投与、特に径口
投与（固体または液体組成物）または直腸投与
（グリセリン、本投与に適した組成物など）にも
関する。 これらの特に大きい活性によつて、薬学研究に
おける参考製品として、特に参考製品について研
究した製品の抵腫瘍性の比較するために、これら
は有用である。 以上の記載から明らかなように、本発明は、よ
り詳細に観察してきた応用と実施態様の形式に限
定されるものでなく、逆に、全ての修正を包含す
る。 毒性試験結果 本発明のピリドカルバゾールのオリゴマー（
105細胞の腫瘍接種用ピリドカルバゾールの異な
る二量体誘導体の腹腔内ルートによる単一注射） これらの表から次のことが観察される。 誘導体19，24および25の化学療法指数は極めて
大きい。 致死量の1/50の等供与量（化合物19および24）
に対して、より大きい活性さえ観察されており、
場合によつて白血病細胞の94〜98％が殺されてい
る。 致死量の1/5以下の投与量に対して誘導体19お
よび24は、白血病細胞の99.97％が殺されるよう
な活性を有している。 人間の癌の療法は現在公知で使用されている物
質の中には、このように有望な化学療法指数を有
するものはない（前述のベンジテイおよびスキツ
パー参照）。 致死量の約半分に等しい投与量では、白血病細
胞の99.999％が殺されており、すなわち数字は非
常に大きい。 これらの製品の白血病L1210に対する活性を関
連ずけるため、誘導体19で処理後に生き残つてい
る細胞数（この数の小さいほど、療法活性は大き
い）を現在知られているL1210に最も活性のある
２つの製品、シクロホスフアミドすなわちエンド
キサンおよびビオクロルエチル−ニトロソユリヤ
（BCNU）で得られた結果と比較した。第２図は
誘導体19、エンドキサンおよびBCNUの比較活性
値を示したもので、それぞれブラフ中のDIE，Ｅ
およびＢで表示されている。 処理後の生き残り細胞の割合Ｎ／Noが縦座標
に、横座標に致死量（DDp）の割合として表示さ
れた処理に使用された供与量の関数としてプロツ
トされている。 シクロホスフアミドすなわちエンドキサン(E)お
よびビスクロロエチルニトロソユリヤ（BCNU）
(B)両者は、誘導体19（DIE）よりも供与量が非常
に多い場合にのみ活性であることが明らかであ
る。 従つて、本発明による結果は、種々の人間の
癌、特に化学癌法に敏感な癌に適している。ま
た、この条件に感応する多くの種類の癌の処理に
適しており、このことはすでに記載した刊行物で
確認されている。 本発明は、また上記の新規の化合物と投与の特
殊の態様に適した薬の賦形剤とからなる医薬組成
物にも関する。本発明は、特に注射用または皮内
注射、筋肉注射または皮下注射による投与に適し
た即座の注射液の準備用として好適な消毒または
消毒液に関する。本発明は特に等張食塩溶液のよ
うな明らかに等張である生理学上の水溶液に関す
る。これらの例は、もちろん注射用等張溶液を生
成するのに使用可能な物質に限定するものではな
い。 毎日の投与量は、化学療法に向けられる多くの
種類の癌のいずれかで苦しんでいる比較的大部分
の患者を少なくとも観察できる作業に十分な量で
なければならないが、その化合物があまりに有毒
になる量を超過してはならない。 普通のルート、特に潅流によつて投与される毎
日の量は身長が170cmで体重が70Kgの人の場合、
約0.26〜2.6mg／Kg／dayであるが、これは実施例
によるもので、本発明の範囲を限定するものでは
ない。 本発明は、もちろん他の形式の投与、特に径口
投与（固体または液体組成物）または直腸投与
（グリセリン、本投与に適した組成物など）にも
関する。 これらの特に大きい活性によつて、薬学研究に
おける参考製品として、特に参考製品について研
究した製品の抵腫瘍性の比較するために、これら
は有用である。 以上の記載から明らかなように、本発明は、よ
り詳細に観察してきた応用と実施態様の形式に限
定されるものでなく、逆に、全ての修正を包含す
る。 毒性試験結果 本発明のピリドカルバゾールのオリゴマー（
【表】
毒性は、影響があらわれるまでの時間（２〜７
週間という長期間）と、白血球よりも赤血球に強
く結果のあらわれる血液学的影響（脾臓中の尿素
の増加、肝臓中のトランスアミナーゼの増加）に
より判断された。 上記のように本発明のピリドカルバゾールのオ
リゴマー19は、有害でない投薬量の最大値は有害
になる値よりも明らかに小さく、制がん効果が最
も大きな投薬量は有害でない投薬量の最大値より
小さい（ネズミの場合、有害でない投薬量の最大
値の1/10の投薬量で最も制がん効果が高く、1/10
０の投薬量でも効果があつた。）ために、毒性はな
いといえる。
週間という長期間）と、白血球よりも赤血球に強
く結果のあらわれる血液学的影響（脾臓中の尿素
の増加、肝臓中のトランスアミナーゼの増加）に
より判断された。 上記のように本発明のピリドカルバゾールのオ
リゴマー19は、有害でない投薬量の最大値は有害
になる値よりも明らかに小さく、制がん効果が最
も大きな投薬量は有害でない投薬量の最大値より
小さい（ネズミの場合、有害でない投薬量の最大
値の1/10の投薬量で最も制がん効果が高く、1/10
０の投薬量でも効果があつた。）ために、毒性はな
いといえる。
第１図のａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅは
DNA分子の構造を示すものである。第２図は誘
導体19、エンドキサンBCNUの比較活性値を示す
ものである。 PB……ベース、Ｈ……ヘリツクス、Ｌ……ス
ロツト、Ｚ……剛性または半剛性鎖、Ｍ……プレ
ート。
DNA分子の構造を示すものである。第２図は誘
導体19、エンドキサンBCNUの比較活性値を示す
ものである。 PB……ベース、Ｈ……ヘリツクス、Ｌ……ス
ロツト、Ｚ……剛性または半剛性鎖、Ｍ……プレ
ート。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされるビス−7H−ピリドカル
バゾール誘導体。 Ｍ−Ｚ−Ｍ 但し、Ｍは下記式で表わされる7H−ピリドカ
ルバゾール基である。 又は 又は また、Ｚは２つの7H−ピリドカルバゾール基
を互いに連結する分子鎖であり、ピリジル環の窒
素原子を通して連結する。 Ｒは相当する核のどの位置にあつてもよく、水
素原子、OH基又はOCH3基である。 R′は水素原子又はCH3基である。 Ｚは下記式で表わされる。 （CH2）o−Ｗ−（CH2）o′ ここでＷは下記の基から選択される基である。 −NH−（CH2）n−NH−、 −NH−（CH2）p−（CHOH）n−（CH2）p′−NH−、
−（CH2）n−、 ピペラジニル及び４，4′−ビス−ピペリジニル
基。 これらにおいて、ｍ，m′，ｐ，p′，ｎ及びn′は
それぞれ０〜６の値をとる。 そしてA′は生理学上許容される酸から誘導さ
れたアニオンを示す。 ２ 下記構造式で表わされる特許請求の範囲第１
項記載のビス−7H−ピリドカルバゾール誘導
体。 但し、Ｒ，R′及びＺは特許請求の範囲第１項
で記載したと同じ意味を有する。 ３ 下記構造式で表わされる特許請求の範囲第１
項記載のビス−7H−ピリドカルバゾール誘導
体。 但し、Ｒ，R′及びＺは特許請求の範囲第１項
で記載したと同じ意味を有する。 ４ Ｒが10位に結合している特許請求の範囲第
１，２又は３項記載のビス−7H−ピリドカルバ
ゾール誘導体。 ５ 分子鎖Ｚが下記式で表わされる特許請求の範
囲第１，２，３又は４項記載のビス−7H−ピリ
ドカルバゾール誘導体。 ６ 下記式で表わされるビス−7H−ピリドカル
バゾール誘導体を有してなる制がん剤。 Ｍ−Ｚ−Ｍ 但し、Ｍは下記式で表わされる7H−ピリドカ
ルバゾール基である。 又は 又は また、Ｚは２つの7H−ピリドカルバゾール基
を互いに連結する分子鎖であり、ピリジル環の窒
素原子を通して連結する。 Ｒは相当する該のどの位置にあつてもよく、水
素原子、OH基又はOCH3基である。 R′は水素原子又はCH3基である。 Ｚは下記式で表わされる。 （CH2）o−Ｗ−（CH2）o′ ここでＷは下記の基から選択される基である。 −NH−（CH2）n−NH−、 −NH−（CH2）p−（CHOH）n−（CH2）p′−NH−、
−（CH2）n−、 ピペラジニル及び４，4′−ビス−ピペリジニル
基。 これらにおいて、ｍ，m′，ｐ，p′，ｎ及びn′は
それぞれ０〜６の値をとる。 そしてA′は生理学上許容される酸から誘導さ
れたアニオンを示す。 ７ 下記構造式で表わされる特許請求の範囲第６
項記載のビス−7H−ピリドカルバゾール誘導体
を有してなる制がん剤。 但し、Ｒ，R′及びＺは特許請求の範囲第６項
で記載したと同じ意味を有する。 ８ 下記構造式で表わされる特許請求の範囲第６
項記載のビス−7H−ピリドカルバゾール誘導体
を有してなる制がん剤。 但し、Ｒ，R′及びＺは特許請求の範囲第６項
で記載したと同じ意味を有する。 ９ Ｒが10位に結合している特許請求の範囲第
６，７又は８項に記載のビス−7H−ピリドカル
バゾール誘導体を有してなる制がん剤。 １０ 分子鎖Ｚが下記式で表わされる特許請求の
範囲第６，７，８又は９項記載のビス−7H−ピ
リドカルバゾール誘導体を有してなる制がん剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7823801A FR2433021A1 (fr) | 1978-08-11 | 1978-08-11 | Oligomeres de pyridocarbazoles et leur application therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5527198A JPS5527198A (en) | 1980-02-27 |
| JPS625438B2 true JPS625438B2 (ja) | 1987-02-04 |
Family
ID=9211806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10271179A Granted JPS5527198A (en) | 1978-08-11 | 1979-08-11 | Oligomer of pyridocarbazole and its therapeutic use |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0008556B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5527198A (ja) |
| CA (1) | CA1146169A (ja) |
| DE (1) | DE2966579D1 (ja) |
| DK (1) | DK335479A (ja) |
| FR (1) | FR2433021A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5924799U (ja) * | 1982-08-10 | 1984-02-16 | 三菱重工業株式会社 | 抄紙機のヘツドボツクス |
| FR2582649A1 (fr) * | 1985-05-29 | 1986-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Derives methyles de bis 7h pyridocarbazoles methyles et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1978
- 1978-08-11 FR FR7823801A patent/FR2433021A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-09 CA CA000333488A patent/CA1146169A/fr not_active Expired
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- 1979-08-09 EP EP79400561A patent/EP0008556B1/fr not_active Expired
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