JPH0551586B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明はアレルギー応答において鍵となる役割
を果たすヒスタミンなどの媒介物の放出を阻止す
る化合物群に関する。 〔従来の技術〕 マスト細胞からの媒介物の放出を行う抗原抗体
反応の役割は米国特許第4191840に議論されてお
り、これは媒介物放出阻止（MRI）活性を有す
る抗アレルギーベンゼンオキサミン酸化合物群に
関するものである。アレルギー治療に有用なピリ
ジンジオキサミン酸化合物は米国特許第3963660
号に開示されている。特許された両方の種類の化
合物は経口的に投与可能であると言われている。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の第１の目的は新しい経口投与可能な抗
アレルギー試薬を与えることである。 別の目的は上記′660特許及び′840特許に開示さ
れたとは別種のMRI化合物を与えることである。 更に別の目的は高水準の阻害を有する、活性開
始の早いことを示す、低ED₅₀の経口投与可能な
MRI化合物を提供することである。 その結果、目的は３−及び５−位置で置換され
ているかされていない２，６−ピラジンジイルジ
オキサミン酸の新規製造方法を提供することでも
ある。 更に別の目的は技術を知る者には次の明細書か
ら明らかにされる。 〔課題を解決する手段〕 本発明に於て、或るピラジンオキサミン酸化合
物は経口投与出来、抗アレルギー活性を有するこ
とが発見された。これらの化合物は次式を有す
る。 式中ＸはＨ、Br、又はClであつてどれも同じ
であり、ＲはＨ、C₁−C₄アルキル又は製薬上受
け入れられる金属又はアンモニウム陽イオンであ
る。 ＸがＨである前記化合物は好ましく、両方とも
ＲがNa⁺であるものが後者の化合物のうちでも特
に好ましい。 本化合物はより完全にはＮ，N′−（２，６−ピ
ラジンジイル）ビス（２−オキソグリシン）と命
名され、それ自身、その塩又はそれらのジアルキ
ルエステルとして命名される。 本明細書で使用する製薬上受け入れられる金属
又はアンモニウム陽イオンは無毒性の金属陽イオ
ン塩例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム及
びカリウム、アルカリ土類塩例えばカルシウム、
マグネシウム又はバリウム、及びアンモニアやア
ミンの塩、例えばトリエチルアミン、ｎ−プロピ
ルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン（THAM）、Ｎ，
Ｎ−ビス−（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２
−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−
アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル、及びトリエタノールアミンなどのアミンを含
むことを意図する。アルカリ金属塩、そして特に
ナトリウム塩が好ましい。 本発明の化合物は抗アレルギー活性を有する。
従つて、これらは抗原抗体反応が病気の原因であ
る症状の治療、そして特にこれらに限られるわけ
ではないがぜんそく、枯草熱、じんましん、湿疹
又はアトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎な
どの上部呼吸症状などのアレルギー性の病気の治
療に有用である。 本発明の化合物は独立した治療剤として又は他
の治療剤との混合物として投与出来る。これらは
単独で投与出来るが、製薬組成物の形で一般に投
与される。即ち、活性化合物と適当な製薬担体又
は希釈剤との混合物として投与される。その様な
組成物の例には錠剤、ロゼンジ、カプセル、座
薬、粉剤、エロゾルスプレー、水性又は油性懸濁
液、シロツプ、エルキジル及び注射用水溶液であ
る。化合物は経口投与形で投与するのが最も好ま
しい。 製薬組成物及び製薬担体又は希釈剤の性質はも
ちろん所望投与経路、即ち、経口、非経口又は吸
引か依存するものである。 経口組成物は錠剤、又はカプセル剤でよく、結
合剤（例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニル
ピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、シヨ糖、
とうもろこしでんぷん、りん酸カルシウム、ソル
ビトール又はグリシン）、潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコ
ール、又はシリカ）、崩壊剤（例えばでんぷん）
又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）な
どの慣用の賦形薬を含有してもより。経口液体調
製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジヨ
ン、シロツプ、エルキジル、等、又は使用前水又
は他の適当な賦形薬でもどされる乾燥製品として
提供されうる。その様な液体調製剤は懸濁剤、風
味剤、希釈剤、又は乳化剤などの慣用添加物を含
み得る。非経口投与又は吸引には式１の化合物
と、慣用の製薬賦形剤の溶液又は懸濁液を使用出
来る。例えば吸引のためのエロゾルスプレー、静
脈内注射のための水溶液、又は筋肉内注射のため
の油状懸濁液などである。化合物は肺と乾燥粉末
の形の活性化合物が直接接触出来るようにする吸
引器又は他の装置によつて投与することも出来
る。米国特許第3963660に記されるようにこれら
の組成物の調製に標準手順を使用する。 本発明の化合物又はその製薬組成物は人のぜん
そく患者に約１〜1000mgの活性化合物の単一経口
投与量で、そして全体で約4000mg／日までの活性
化合物の複数経口投与量で投与出来る。 吸引により投与するときは、一般に低目の投与
量が与えられ、即ち、問題となる特定化合物の通
常の投与量の約0.1の水準で与えられる。これら
の値は単に例示のためのみであるが、医者は勿
論、究極的に年令、体重、診断、症状のひどさ、
投与される特定薬剤にもとずいて個々の患者に最
も適した投与量を決めるであろう。 本発明の化合物を製造するには出発物質として
次式のジアミノピラジンを使用する。 式中ＸはＨ、Br、又はClである。（出発物質が
３，５−ジハロ−２，６−ジアミノピラジンであ
るときはこれは米国特許第3987044に開示の方法
によつて得ることが出来る。これはテトラハロピ
ラジンとNH₄OHの圧力下の反応及び生じる異性
体混合物からの２，３−ジアミノ異性体のケトン
との１：１会合生成物としての分離である。） 示されたジアミノ出発物質は 式 （Ｙは塩素又は臭素である） の〔C₁−C₄アルキル〕オキザリルハライドと反
応された本発明のエステルを与える。ＸがＨのと
き、これに続いて適当なハロゲン化を行つてＸが
Br又はClのエステルを得ることが出来る。任意
の生じるエステルを適当な金属水酸化物で処理す
ると対応金属塩を与える。アルキル金属水酸化物
特に水酸化ナトリウムはこの加水分解に対して好
ましい。任意的に更に金属塩を強無機酸で処理す
ると、対応する遊離カルボン酸を得る。塩酸等の
酸はこの目的に好ましい。遊離カルボン酸をアン
モニア又は製薬上受け入れられるアミンと反応さ
せると対応アンモニウム塩を得る。 本発明のハロゲン置換化合物の製造の２つの異
なる方法は実際上記の手順に含まれるが、好まし
い方法は、３，５−ジハロ−２，６−ジアミノ中
間体をアミノ基のアルキルオキザリルハライド
（好ましくはクロライド）との反応前に２，６−
ジアミノピラジンに変換することである。このよ
うに、アルキルオキザリルハライドはハロゲン置
換ジアミノピラジン中の第１のアミノ基と容易に
反応するが第２のアミノ基との反応が起こるのは
困難を伴う。この方法はジオキサメートと比較的
高い割合のモノオキサメートとの混合物を与える
が、混合物を分離するのが必要である。しかし、
２，６−ジアミノピラジンは容易にジオキサメー
トに変換され、これは見事にハロゲン化されて
３，５−ジハロ化合物を与える。 上に示した反応の順序では、３及び５位にハロ
ゲンを有する最終生成物を調製するのに、他は未
置換のピラジン中の２及び６アミノ基のより大き
な反応性を利用出来るが、この反応順序は本発明
の別の方法面である。この３，５−ジハロ−２，
６−ジオキサミン酸誘導体を得る方法は次の３段
階によりまとめることが出来る。(1)３，５−ハロ
ゲンを水素と置換える２，６−ジアミノ−３，５
−ジハロピラジンの水添分解。(2)生じる２，６−
ジアミノピラジンをアルキルオキザリルハライド
（好ましくはエチルオキザリルクロライド）と対
応させてジオキサメートを得ること。(3)生じる
２，６−ジオキサメートをハロゲン化して対応す
る３，５−ジハロ化合物を得ること。これらの段
階は反応の新規な順序を構成しこの反応順序は本
発明の一つの方法の面である。（種々の２，６−
ジハロピラジンをつくる他の方法が知られている
が、示された方法による本発明の個々のオキザミ
ド置換ピラジンの製造は出願人の知る限り知られ
ていない。）従つてテトラハロピラジンが容易に
出発物質として入手出来、ハロゲンなしでジオキ
サメートを得るのにも使用出来るときに、本方法
は示された化合物の都合の良い合成を提供するも
のである。 本発明の化合物の抗アレルギー活性はIgE−媒
介ラツト受動皮膚アナフラキシス（PCA）試験
によつて実証された。この試験は抗アレルギー活
性の定量的決定に最良の動物モデルの一つとして
一般に受入れられている。ジナトリウムクロモグ
リケートはこの試験では腹腔内投与では活性であ
つたが経口的には非活性であつた。 この方法は簡単には次の様に記載される。 PCA試験方法、 １ 抗血清……文献に記された種々の標準方法を
フーデツドリスター又はブラウンノルウエー種
の成熟ラツトのいずれかでオバルブミンに対す
るレアギン性抗血清の調製のために使用した。 ２ 動物……試験中で抗血清のレシピエントとし
て成熟した雄のスプラーグダウレー又は雌のウ
イスターキヨートラツトを使用した。動物は水
と食物を自由に与えて、５〜14日間環境に慣れ
させた。 ３ 感作……レシピエントのラツトは抗血清の２
つの希釈物（背の各々の側に１回注射）100ミ
クロリツトルの皮内注射によつて受動的に感作
された。抗原挑戦の前48−72時間に感作は起こ
つた。 ４ 試験化合物の投与……各試験化合物希釈物に
つき４匹〜６匹の動物を使用した。化合物を適
当な担体溶液中で均質化し、挑戦前５分に腹腔
内に、又は挑戦前５〜240分に経口的に投与し
た。両方の場合とも適当な範囲の投与量を使用
した。 ５ 抗体挑戦及び反応評価 塩水中のオバルブミン（エバンズブルー染料
（Evans Blue dye）５％溶液中0.1〜1.0mg）を
静脈内投与によつて各ラツトに与えた。30分後
に生じるPCA反応を平均直径及び皮膚の反射
表面からの色強度につき測定した。試験化合物
活性は対照反応に基づいての阻止％として表現
した。 次の本発明の化合物及び対照化合物を用い
て、抗原挑戦のそれぞれ45，60、及び75分前に
100mg／Kgを経口投与して上記PCA試験を行なつ
た時の結果を表に示す。 本発明化合物：Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジ
イル）ビス（２−オキソグリシン）ジナトリ
ウム塩、 対照化合物：Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイ
ル）ビス（２−オキソグリシン）ジナトリウ
ム塩

【表】

【表】 上のデータから、示された期間に於て、本発明
の化合物はPCA反応を明らかに阻止したが対
照化合物は60分と75分でこの反応を阻止せず、
実際には反応のわずかな増加を生じたように見え
る。 上記手順で試験したとき、本発明の化合物は腹
腔内及び経口の両方とも活性であつた。 上記のPCA試験での活性の他に化合物はラツ
トの受動腹腔内アナフラキシス（PPA）試験に
於けるヒスタミンの放出も阻止する。この方法は
簡単には次の様に記される。 PPA試験方法 １ 抗血清……この試験でのオバルブミンに対す
るレアギン性の抗体は成熟した雄のB₆D₂F₁マ
ウスで調製した。 ２ 動物……抗体のレシピエントとして成熟した
雄のスプラーグダウレー又は雌のウイスターキ
ヨートラツトを使用した。動物は水と食物を自
由に与えて５〜14日間環境に慣れさせた。 ３ 感作……レシピエントのラツトを前の実験で
測定したマウスの抗オバルブミン抗血清の適当
な塩水希釈物２mlで腹腔内により感作させた。 感作は抗体挑戦前２時間に起こつた。 ４ 試験化合物の投与……各試験化合物／希釈物
に対して５〜10匹の動物を使用した。化合物
は、もし適当なら可溶化を行うために当量の塩
基とともに、塩水中で均質化し、適当な投与範
囲を使つて抗原挑戦30秒前に腹腔内から、又は
抗原挑戦５〜60分前に経口的に投与された。 ５ 抗体挑戦及び検定評価……５mlの修正タイロ
ード溶液中の２mgのオバルブミンを腹腔内注射
により投与し、動物を５分後殺した。腹腔シヨ
ツク液を集め、遠心で透明にした。試料から過
塩素酸沈殿及びその後の遠心により蛋白を除い
た。試料を次に自動螢光検定によつてヒスタミ
ン含量を分析した。処理動物からの腹腔内シヨ
ツク液のヒスタミン水準を次に対照動物からの
シヨツク流体のものと比較した。薬物効果はヒ
スタミン放出の阻止％として表現した。 実施例 次の実施例は例示目的であつて明細書の特許請
求の範囲と不一致な様に本発明を限定すると解釈
されるべきでない。 化合物の精製 実施例１ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）
ビス（２−オキソグリシン）ジエチルエステル ２，６−ジアミノピラジン4.25ｇ（0.04モル）
を75mlのTHFに溶かしそして8.7ml（0.08モル）
のエチルオキザリルクロライドを攪拌混合物に加
えた。反応が静まつたとき11ml（0.08モル）のト
リエチルアミンを静かに反応物に加え、温度を還
流に２時間上昇させた。この時間の終りにTHF
を回転蒸発器上で除き、残渣を良く水洗してから
飽和NaHCO₃溶液で洗つた。生じる物質はろ過
して多孔性のプレート上で乾燥させた。粗製の物
質をソツクスレー抽出装置中に入れ、THFで抽
出した。THFは回転蒸発器上で除いて7.1ｇ（理
論値の60％）のＮ，N′−（２，６−ピラジンジイ
ル）ビス（２−オキソグリシン）ジエチルエステ
ルを白色固体融点187−189℃として得た。 計算値 C₁₂H₁₄H₄O₆ C46.45；H4.55；
N18.06 実測値 C46.47；
H4.55；N17.92 上記化合物は次の構造式を有している。 実施例２ Ｎ，N′−（３，５−ジクロロ−２，６
−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシ
ン）ジエチルエステル 75mlのTHF中に２，６−ジアミノ−３，５−
ジクロロピラジン、15ｇ（0.08モル）を入れ25ml
（0.17モル）のトリエチルアミンを攪拌溶液に加
えた。エチルオキザリルクロライド25ｇ（0.17モ
ル）を次に一部づつ溶液に加えた。反応を２時間
還流させ、冷却して溶媒を回転蒸発器上で除い
た。残留物を水洗し、ジクロロメタン中に入れ
た。溶媒を乾燥し、ろ過して除いた。生じる油は
ゆつくりと部分的に固化した。固体はろ過で除い
た。ろ液をイソプロピルアルコール／ヘキサンで
処理すると最初に得た固体が更に生じた。第２の
ろ液をエーテル処理すると第２の固体を生じた。
最初の固体はエタノールで再結晶して白色針状結
晶11.8ｇを得た。融点156−157℃。これはＮ−
（６−アミノ−３，５−ジクロロピラジニル）−２
−オキソグリシンエチルエステルとわかつた。 計算値 C₈H₈Cl₂N₄O₃ C34.43；H2.88；
N20.08 実測値 C34.62；H3.00；
N19.89 第２の固体はＮ，N′−（３，５−ジクロロ−
２，６−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリ
シン）ジエチルエステルであると決定された。こ
れは１，１，１−トリクロロエタン及びヘキサン
から再結晶にした。白色結晶4.9ｇ。融点115〜
117℃。 計算値 C₁₂H₁₂Cl₂N₄O₆ C38.01；H3.19；
N14.78 実測値 C37.99；H3.22；
N14.76 実施例３ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）
ビス（２−オキソグリシン）−ナトリウム塩 実施例１のジエステル3.1ｇ（10ミリモル）を
40mlの1NNaOH（40ミリ当量）中に攪拌して入
れ、氷水中で冷却した。塩基溶液を次に10mlの
3NHCl（30ミリ当量）で中和した。生じる固体沈
殿物はろ過して集め、希HClで洗つて次に水洗
し、減圧乾燥した。生成物の〔Ｎ，N′−（２，６
−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシン）
モノナトリウム塩〕2.5ｇは次の通り分析された。 計算値 C₈H₅N₄NaO₆H₂Ｏ C32.66；H2.40；
N19.05 実測値 C32.64；
H2.52；N20.13 実施例４ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）
ビス（２−オキソグリシン）二ナトリウム塩 ジエステル9.3ｇ（30ミリモル）を40mlの
1NNaOH（40mモル）及び30mlの水中の3.18ｇ
（30ミリモル）のNa₂CO₃と混合して室混で攪拌
した。生じるペースト状の沈殿を去し、水、ア
ルコール、及びアセトンで洗い、真空乾燥した。
生成物〔Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビ
ス（２−オキソグリシン）ジナトリウム塩〕9.2
ｇは次の通り分析された。 計算値 C₈H₄N₄Na₂O₆2H₂Ｏ C28.75；
H2.41；N16.77 実測値 C28.14；
H2.63；N16.94 実施例５ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）
ビス（２−オキソグリシン）（遊離ビスカルボ
ン酸） 4.65ｇ（15ミリモル）のジエステルを60mlの
1NNaOH（60ミリ当量）と攪拌し、氷水中で冷却
した。塩基溶液を20mlの3NHCl（60ミリ当量）で
中和した。生じる固体沈殿をろ去して真空乾燥し
た。吸湿性の生成物〔Ｎ，N′−（２，６−ピラジ
ンジイル）ビス（２−オキソグリシン）（遊離ビ
スカルボン酸）〕3.6ｇは次の様に分析される。 計算値 C₈H₆N₄O₆ C37.80；H2.38；N22.05 実測値 C36.37；
H2.87；N22.57 実施例６ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）
ビス（２−オキソグリシン）、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン（THAM）の２モ
ル割合との塩 ジエステル4.65ｇ（15ミリモル）を実施例５の
様にジ酸に変換した。これを次に水に懸濁し、
3.37ｇ（28ミリモル）のTHAMと良く混合した。
溶液を凍結乾燥し、生じる残渣を絶対アルコール
中に攪拌し、混合物を無水ジエチルエーテルで希
釈してろ過した。得られた固体は一夜真空乾燥し
た。吸水性の生成物〔Ｎ，N′−（２，６−ピラジ
ンジイル）ビス（２−オキソグリシン）の２分子
部分のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（THAM）との塩〕6.44ｇは次の通り分析され
た。 計算値 C₁₆H₂₈N₆O₁₂2H₂Ｏ C36.09；
H6.06；N15.78 実測値 C36.05；
H5.81；N15.72 実施例７ Ｎ，N′−（３，５−ジクロロ−２，６
−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシ
ン）ジエチルエステルの別の調製法 段階 １ 26.8ｇ（0.15モル）の２，６−ジアミノ−３，
５−ジクロロピラジンと19.8ｇの85％KOH（0.30
モル）の200mlのエタノール中の溶液をパール水
添びんに入れた。３ｇの５％木炭上パラジウム触
媒を加え、びんを水素ガスで加圧し、室温で水素
消費が止むまで振つた。触媒と塩固体をろ去し、
ろ液を蒸発乾固した。残渣は結晶性固体の16.1ｇ
の２，６−ジアミノピラジンだつた。 段階 ２ 段階１の生成物を実施例１のやり方でエチルオ
キサリルクロライドと反応させた。 段階 ３ 段階２の生成物〔（Ｎ，N′−（２，６−ピラジ
ンジイル）−ビス（２−オキソグリシン）〕の生成
物10ｇを150mlのアセトニトリルと混合し、60℃
にあたためた。塩素ガスを混合物中に攪拌して泡
立てた。おだやかな発熱反応が起こり出発物質が
溶解した。塩素化が40分この点を越えて続いた
後、塩素導入を止めた。反応混合物試料をTLC
（薄層クロマイトグラフイー）で分析すると反応
完結が示された。アセトニトリルを除去（回転蒸
発器で）して得た固体を再結晶して約７ｇ（１回
の収穫のみ）の生成物〔Ｎ，N′−（３，５−ジク
ロロ−２，６−ピラジンジイル）ビス（２−オキ
ソグリシン）、ジエチルエステル、（核磁気共鳴及
び赤外吸収分析による）〕を生成した。元素分析
は次の結果を与えた。 計算値 C₁₂H₁₂Cl₂N₄O₆ C38.01；H3.19；
N14.78 実測値 C38.05；
H3.05；N14.97 実施例 ８ 実施例１−７の手順に従つて適当な反応体を使
い次の化合物を更に得た。 Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２
−オキソグリシン、ジメチルエステル、 Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２
−オキソグリシン、ジブチルエステル、 Ｎ，N′−（３，５−ジブロモ−２，６−ピラジ
ンジイル）ビス（２−オキソグリシン）、ジエチ
ルエステル、 Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２
−オキソグリシン）、ジカリウム塩、 Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２
−オキソグリシン）ジアンモニウム塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物（式中ＸはＨ、Br又はCl、ＲはＨ、C₁
   −C₄アルキル又は製薬学的に受け入れられる金
   属又はアンモニウム陽イオンである）。 ２ 式 （式中ＲはＨ、C₁−C₄アルキル又は製薬上受
   け入れられる金属又はアンモニウム陽イオンであ
   る）を有する第１項の化合物。 ３ 式 を有する第１項の化合物。 ４ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス
   （２−オキソグリシン）ジエチルエーテルである
   第１項の化合物。 ５ 式 （式中R′はＨ又は製薬上受け入れられる金属
   又はアンモニウム陽イオンである）を有する第１
   項の化合物。 ６ Ｎ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス
   （２−オキソグリシン）ジナトリウム塩である第
   １項の化合物。 ７ ａ ２，６−ジアミノ−３，５−ジ（Cl又は
   Br）ピラジンを接触水素添加して２，６−ジ
   アミノピラジンを得、 ｂ ２，６−ジアミノピラジンをC₁−C₄アルキ
   ルオキザリルクロライドと反応させて対応する
   ２，６−ビス−（２−オキソグリシン）エステ
   ルを得、 ｃ 生じたエステルを塩素又は臭素でハロゲン化
   して所望の生成物を得ることからなる 式 （式中ＸはBr又はClである）の化合物の製法。 ８ ＸがClでハロゲン化剤が塩素である第７項の
   方法。 ９ 得られた生成物を更にアルカリ金属塩基と反
   応させて対応するビス塩を得る第７項の方法。 １０ 使用する塩基が水酸化ナトリウムで、生成
   物としてジナトリウム塩を得る第９項の方法。 １１ 式 （式中ＸはＨ、Br又はClであり、ＲはＨ、C₁
   −C₄アルキル、又は製薬上受け入れられる金属
   又はアンモニウム陽イオンである）の化合物を製
   造する方法に於て、 (a) 式 （式中Ｘは上記の定義の通りである） のジアミノピラジンを式 （Ｙは塩素又は臭素）の［C₁−C₄アルキル］
   オキザリルハライドと反応させてエステルを得、 (b) 必要ならば任意付加的に、ＸがＨであるとき
   に適当なハロゲン化によりＸがBr又はClであ
   るエステルを得、 (c) 必要ならば任意付加的に、エステルを適当な
   金属水酸化物で処理して対応する金属塩を得、 (d) 更に、必要ならば任意付加的に、金属塩を強
   無機酸で処理して対応する遊離カルボン酸を
   得、 (e) 更に必要ならば、任意付加的に遊離カルボン
   酸をアンモニア又は製薬上受け入れられるアミ
   ンと反応させて対応するアンモニウム塩を得る
   ことからなる方法。 １２ 式 （式中ＲはＨ、C₁−C₄アルキル、又は製薬上
   受け入れられる金属又はアンモニウム陽イオンで
   ある）の化合物を製造する第１１項の方法に於
   て、 (a) ２，６−ジアミノピラジンを［C₁−C₄アル
   キル］オキザリルハライド （式中Ｙは塩素又は臭素）と反応させて本発
   明のエステルを得、 (b) 必要ならば任意付加的にエステルを適当な金
   属水酸化物で処理して対応する金属塩を得、 (c) 更に必要なら任意付加的に、金属塩を強無機
   酸で処理して対応する遊離カルボン酸を得 (d) 更に必要ならば任意付加的に、遊離カルボン
   酸をアンモニア又は製薬上受け入れられるアミ
   ンと反応させて対応するアンモニウム塩を得る
   ことからなる第１１項の方法。 １３ 式 を製造する第１１項の方法に於て、２，６−ジア
   ミノピラジンを式 （式中Ｙは塩素又は臭素である）の［C₁−C₄
   アルキル］オキザリルハライドと反応させ、本発
   明のエステルを得ることからなる第１１項の方
   法。 １４ ２，６−ジアミノピラジンをエチルオキザ
   リルクロライドと反応させることからなる、Ｎ，
   N′−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２−オキ
   ソグリシン）、ジエチルエステルを製造する第１
   １項の方法。 １５ 式 （式中Ｒは製薬上受け入れられる金属又はアン
   モニウム陽イオンである）の化合物を製造する特
   許請求の範囲第１１項の方法に於て、 (a) ２，６−ジアミノピラジンを式 （式中Ｙは塩素又は臭素である）の［C₁−
   C₄アルキル］オキザリルハライドと反応させ
   て、対応するエステルを得、次にエステルを適
   当な金属水酸化物で処理して対応する金属塩を
   得、 (b) 必要ならば任意付加的に、金属塩を強無機酸
   で処理して対応する遊離カルボン酸を得、更に
   遊離カルボン酸をアンモニア又は製薬上受け入
   れられるアミンと反応させて対応するアンモニ
   ウム塩を得ることからなる第１１項の方法。 １６ ２，６−ジアミノピラジンをエチルオキザ
   リルクロライドと反応させてＮ，N′−（２，６−
   ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシン）、
   ジエチルエステルを得、次に水酸化ナトリウム水
   溶液と反応させることからなる特許請求の範囲第
   １１項のＮ，N′−（２，６−ピラジンジイル）ビ
   ス（２−オキソグリシン）ジナトリウム塩をつく
   る方法。