JPS6260381B2 - - Google Patents

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JPS6260381B2
JPS6260381B2 JP59115620A JP11562084A JPS6260381B2 JP S6260381 B2 JPS6260381 B2 JP S6260381B2 JP 59115620 A JP59115620 A JP 59115620A JP 11562084 A JP11562084 A JP 11562084A JP S6260381 B2 JPS6260381 B2 JP S6260381B2
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acid
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Rafuon Bikutoru
Rafuon Rui
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RABO ERU RAFUON SA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はジアリール化合物の製造方法に関する
ものである。 本発明は次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方はＯ又はＳを他方はＯを
示し、Alkは直鎖又は分岐鎖状のC1〜C4炭化水素
基を示し、ＲはNH2、NR1R2又はNHZOH基を示
し、Ｚは直鎖又は分岐鎖状のC2〜C4炭化水素基
を示し、R1及びR2は夫々C1〜C3低級アルキル基
を示す）で表わされるジアリール化合物を提供す
る。 Alk基は例えば、CH2、CH（CH3）、Ｃ
（CH3）2、CH2CH2、CH（CH3）CH2、Ｃ
（CH3）2CH2、CH2CH（CH3）又はCH2C（CH3）2
である。 Ｚは例えばCH2CH2、CH（CH3）CH2、Ｃ
（CH3）2CH2、CH2CH（CH3）又はCH2C（CH3）2
である。 特に好適なNR1R2基はジメチルアミノ基とジエ
チルアミノ基である。 本発明の目的化合物中で特に好ましい化合物
は、 (a) 次の一般式 （式中のＡはＯ又はＳを示し、ＢはＯを示し又
はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、Ｙは
CH2、CH（CH3）又はＣ（CH3）2を示し、X1は
NH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2N（CH3）2
又はNHCH2CH2N（C2H5）2を示す）で表わさ
れるアミド類及びそれ等の付加塩であり、 (b) 次の一般式 （式中のＡはＯ又はＳを示し、ＢはＯを示し又
はＢはＡがＯを示す場合にはＳを示し、Y1は
CH2CH2、CH（CH3）CH2、Ｃ（CH3）2CH2、
CH2CH（CH3）又はCH2C（CH3）2を示し、X2
はNH2、NHCH2CH2OH、NHCH（CH3）
CH2OH、NHC（CH3）2CH2OH、NHCH2CH2N
（CH3）2、NHCH2CH2N（C2H5）2、Ｎ（CH3）2、
Ｎ（C2H5）2又はNHCH（CH3）2を示す）で表わ
されるアミン類及びその付加塩である。 式の化合物は下記の２方法及び適当なその変
形方法により製造することができる。 方法Ａ 次の一般式 （式中のＡ及びＢは上述したと同じものを示す）
で表わされるジフエニル誘導体を、次の一般式 Hal−Alk−R′ （式中のHalは臭素原子又は塩素原子を示し、Alk
は上述したと同じものを示し、R′はNH2、NR1R2
又はNHZOHを示す）で表わされるハロゲン誘導
体とを反応させて、次の一般式 （式中のＡ、Ｂ、Alk及びR′は前述したと同じも
のを示す）で表わされる化合物を製造する。 ＋の反応を行なう為には、R′がアミノで
ある場合には式でHalが塩素又は臭素である塩
素又は臭素誘導体を使用することができ、この場
合には塩素誘導体は概して臭素誘導体より優れた
収率を与える。 方法Ａの変形としては例えば次記の場合があ
る。 相応するアミドの還元によるアミン製造。 アルコール又はアルコールのメシレート（Ｒが
Ｏ−SO2CH3）からのアミンの製造。 R′がCOOC2H5である式の化合物のエステル
交換反応による他のエステルの製造。 アミンと、R′がCOOC2H5である式のエステ
ルとの反応によるアミドの製造。 R′がカルボキサミドである式のブロムアル
キルアミドと式のジフエニル誘導体との反応に
よるアミドの直接製造。 ＡがＳであるスルフイド基を酢酸の存在下で
H2O2により酸化して、ＡがSO2であるスルホニ
ル基に酸化すること。この酸化は既知の方法で行
なうことができる。この目的の為には少なくとも
110容積以上の強度の濃過酸化水素（即ち少なく
とも33重量％以上の過酸化水素を含有する水）を
用いて、反応を50℃以下で行なつてスルフイニル
誘導体を得、反応を55℃以上（55〜100℃）の温
度で行なつてスルホニル誘導体を得ることが推賞
される。H2O2を用いる酸化は方法Ａのどの段階
でも行なうことができる。 方法Ｂ 方法Ａより僅かに一般的でない方法Ｂは、次の
一般式 （式中のＡはＯ又はＳを示す）で表わされる第一
銅塩を、次の一般式 （式中のＢはＯを示し又はＢはA′がＯであれば、
Ｓを示すことができ、ＹはCH2、CH（CH3）又は
Ｃ（CH3）2を示す）で表わされる臭素誘導体と反
応させて、次の一般式 （式中のA′、Ｂ、Ｙは前述したと同じものを示
す）で表わされるエステルを得、このエステルを
加水分解して次の一般式 で表わされる相応する酸を得る。 然るに後式の酸を、適当ならば、下記諸反応
に従つて反応させる。 アミド化してアミドとし、このアミドを必要な
らば還元して相応するアミンを得る。 適当ならば、A′又はＢがＳであるスルフイド
基を上述した如くH2O2により酸化して、スルフ
イニル基SOとスルホニル基SO2とする。 方法Ｂの変形としては例えば式のエステルの
アミド化又はエステル交換反応がある。 式の塩基から製造することができる酸との付
加塩は、既知の方法例えばこの遊離塩基と無機若
しくは有機の酸との反応により得られる。使用で
きる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硫酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ユウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、
コハク酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリ
チル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸及びア
スパルチン酸を特に挙げることができる。 本発明の目的化合物の若干のものは次の第１表
に示した。 本発明により製造される目的化合物は、循環系
病気特に心臓血管の疾病の治療に有用である。こ
れ等の化合物の或るものは脂質低下
（hypolipidaemic）剤及びコレステロール低下
（hypooholesterolaemic）剤であり、或るものは
血小板抗凝集剤であり、或るものは同時に脂質低
下剤兼コレステロール低下剤兼血小板抗凝集剤で
あり、これ等の全化合物が有する性質は循環系病
気特に心臓血管の疾病に対する有益な治療的作用
である。 本発明は式の化合物の少なくとも１種以上を
そのまま、又は薬理学的に許容される賦形剤と組
合せた非毒性付加塩として、含有する治療剤をも
その目的に含む。
【表】
【表】 本発明を次に例につきさらに詳細に説明する。
これ等の例においては、本発明に用いる出発物質
として用い得る式、Ｖ式および式の化合物の
合成をも説明した。さらに、これ等の例に記した
ラセミ化合物の（＋）異性体と（−）異性体と
は、既知方法で単離することができる。 例 １ Ｎ−オキシエチル−４−（４−クロルフエニル
チオ）−フエノキシ−イソプチルアミン（別名
Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ニルチオ）−フエノキシ〕−２−メチル−１−プ
ロピルアミン） 75mlのベンゼンに18.3ｇ（0.050モル）のＮ−
オキシエチル−４−（４−クロルフエニルチオ）−
フエノキシ−イソブチルアミド（例７に後述する
如くして製造）を溶解した溶液に環流下で、50ml
のベンゼン中に21.6ｇ（0.075モル）のナトリウ
ム−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）水素化ア
ルミニウムを溶解した溶液を30分間で注入した。
環流を1.5時間維持した後、冷却しながら4Nの苛
性ソーダ溶液100mlを用いて加水分解した。有機
相を傾瀉し、水洗し、希薄塩酸を用いて抽出し、
濃厚苛性ソーダ溶液によつて水性相をアルカリ化
した後、10.6ｇの橙色の生成物を得た。 瞬間的融点（ケフラー法による。以下同。）＝50
℃ 例 ２ Ｎ−オキシエチル−４−（４−クロルフエニル
チオ）−フエノキシ−イソブチルアミンの塩酸
塩（コード番号CRL40238）。 例１の遊離塩基10ｇを酢酸エチル中で処理し
た。酢酸エチルとエタノールが１：２の混合液か
らの再晶出による析出によつて精製した後、水に
不溶性の僅かにベージユ色の粉末８ｇを得た。 瞬間的融点＝148℃ 例 ３ Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ニル）フエニルチオ〕−エチルアミン（コード
番号CRL40274）。 (a) ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）フエニル
チオ〕−エタノール（例３ビス） 6.85ｇ（0.029モル）の４−（４−クロルフエ
ノキシ）−チオフエノールと2.58ｇ（0.032モ
ル）の２−クロルエタノールとを20mlのエタノ
ールに溶解した20〜42℃の溶液中に、３ml
（0.030モル）の10N−苛性ソーダ溶液を10分間
で注入した。混合物を常温で２時間かき混ぜた
後、溶媒を減圧下で駆逐した。残留物をジエチ
ルエーテルに溶解した後、得たる有機相を希薄
水酸化ナトリウム溶液と水で順次に洗浄し、次
いで溶媒を蒸発させて7.9ｇのピンク色の芳香
性粉末を得た。この粉末をシクロヘキサンから
の晶出により精製して、6.6ｇの薄いピンク色
の粉末を得た。 瞬間的融点＝61℃ 収率＝81.2％ (b) 〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエニルチ
オ〕−２−クロルエタン 6.5ｇ（0.0232モル）の前述の生成物を15ml
のベンゼンに溶解した溶液に、２ml（0.0278モ
ル）の塩化チオニルを５分間で注入し、次いで
この混合物を環流温度で１時間加熱した。次い
で反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を
ジエチルエーテルに溶解した。得たる有機相を
水と炭酸カリウム溶液で順次洗浄し、乾燥した
硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理した
後、溶媒を蒸発させて、6.75ｇの白色粉末を得
た。 瞬間的融点＝59℃ 収率＝97.2％ (c) CRL40274のもの 6.7ｇ（0.0224モル）の前述の生成物と6.85ｇ
（0.112モル）の２−アミノ−エタノールとの混
合物を、30分間で緩徐に170℃に加熱した。然
る後反応混合物をクロロホルム中に取出し、こ
のクロロホルム溶液を水、希薄苛性ソーダ溶液
及び水の順で順次洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸
発させた後、7.05ｇの晶出性油状物を得た。こ
の生成物6.8ｇをジイソプロピルエーテルから
２回順次に晶出させて精製し、水に不溶性の
4.8ｇの白色粉末を得た。 瞬間的融点＝67〜68℃ Ｃ段階の収率＝70％ 例 ４ Ｎ−オキシエチル−４−（４−クロルフエノキ
シ）フエニルチオ−イソブチルアミン（別名Ｎ
−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエノ
キシ）−フエニルチオ〕−２−メチル−１−プロ
ピルアミン。コード番号CRL40279）。 ８ｇ（0.0259モル）のｐ−（ｐ−クロルフエノ
キシ）フエニルチオ−イソブタノール（コード番
号CRL40276）を30mlの無水ベンゼンと0.5mlの無
水ピリジンに溶解した溶液中に、2.25ml（0.0311
モル）の塩化チオニルを５分間で注入した。この
混合物を30分間還流温度に加熱し、減圧下で蒸発
乾固した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、
エーテル溶液を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、澄明な橙黄色の
油状物の形の４−（４−クロルフエノキシ）−フエ
ニルチオ−イソブチルクロリド8.05ｇを得た。 収率＝95.2％ 前述の生成物８ｇ（0.024モル）と２−アミノ
エタノール7.35ｇ（0.120モル）との混合物を、
30分間で漸次170℃に加熱した。反応混合物をジ
エチルエーテル中に取出し、これを水洗した。有
機相を希薄塩酸溶液を用いて抽出し、次いでアル
カリ性として6.85ｇの淡黄色の油状物を抽出し
た。この物は水に不溶性で、冷却すると結晶化し
た。 融点＜50℃ 収率＝81.5％ 全体的収率＝77.5％ 参考例 １ ４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキシ−イ
ソ酪酸（別名２−〔４−（４−クロルフエノキ
シ）−フエノキシ〕−２−メチル−プロピオン酸
コード番号CRL40308）。 25.9ｇ（0.1175モル）のｐ−（ｐ−クロルフエ
ノキシ）−フエノールと28.2ｇ（0.7050モル）の
苛性ソーダ粒を152ml（2.3500モル）のアセトン
に懸濁した高温懸濁液中に、17.5ml（0.1530モ
ル）のクロロホルムを30分で注入した後、還流を
４時間維持した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固
し、残留物を水中に取出し、得たる混合物を濃塩
酸を用いてコンゴ赤の色に酸性化した。不溶解物
をジエチルエーテルを用いて抽出し、次いで有機
相を重炭酸カリウム溶液を用いて抽出した。水性
相を濃塩酸を用いて酸性化して析出物を生成さ
せ、これを濾過により単離した。この析出物を２
回順次に晶出させシクロヘキサン中で木炭
（CXA）で処理することにより、25.6ｇの水に不
溶性の淡黄色粉末を得た。 瞬間的融点＝131℃ 収率＝74％ 参考例 ２ （±）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エニルチオ〕−１−プロパノール（コード番号
CRL40282）。 ９ｇ（0.292モル）の（±）−２−〔４−（４−ク
ロルフエノキシ）−フエニルチオ〕プロピオン酸
（コード番号CRL40281）を75mlの無水ジエチル
エーテルと２mlの乾燥したテトロヒドロフランに
溶解した溶液を、2.5ｇ（0.0656モル）のLiAlH4
を20mlの無水ジエチルエーテル中に懸濁した懸濁
液中に、50分間で注入した。混合物を還流温度に
１時間加熱し、過剰の水素化物を酢酸エチルで中
性化し、希薄塩酸溶液を用いて加水分解した。か
くして得た有機相を水と希薄苛性ソーダ溶液を用
いて順次洗浄し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させ、水に不溶性で黄色の輝き
を有する無色の油状物8.6ｇを得た。 収率＝約100％ 参考例 ３ （±）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エノキシ〕−１−プロパノール（コード番号
CRL40300）。 22.5ｇ（0.077モル）の（±）−２−〔４−（４−
クロルフエノキシ）−フエノキシ〕−プロピオン酸
（コード番号CRL40299）を150mlの無水ジエチル
エーテルに溶解した溶液を、6.6ｇ（0.173モル）
のLiAlH4を50mlの無水ジエチルエーテルに懸濁
した懸濁液中に、1.5時間で水素化物を酢酸エチ
ルを用いて中性化し、この錯体を希薄塩酸により
加水分解した。有機相を傾瀉し、水と希薄苛性ソ
ーダ溶液を用いて順次洗浄し、乾燥した硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、水に不溶性
の白色結晶状物21.4ｇを得た。 融点＜50℃ 収率＝約100％ 例 ５ ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキ
シ〕−エチルアミンの塩酸塩（コード番号
CRL40317）。 (a) ４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキシ−
アセトニトリル 3.78ｇ（0.0500モル）のクロルアセトニトリ
ルを10mlの無水エタノールに溶解した溶液を、
1.04ｇ（0.0453モル）のナトリウムと10ｇ
（0.0453モル）のｐ−（ｐ−クロルフエノキシ）
−フエノールとを50mlの無水エタノールに溶解
した溶液中に、20分間で注入し、次いで混合物
を還流温度に４時間加熱した。これを減圧下で
蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテルに溶解
し、これを水と希薄苛性ソーダ溶液で順次洗浄
した。乾燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、有
機相から溶媒を蒸発させて、12ｇの橙色油状物
を得た。この油状物を減圧蒸留により精製し、
水に不溶性の澄明な淡黄色の油状物9.5ｇを得
た。 0.4mmHgの圧力時の沸点＝165℃ 収率＝81％ (b) コード番号CRL40317の物質 ９ｇ（0.0347モル）の前述のニトリルを50ml
の無水ジエチルエーテルに溶解した溶液を、
3.3ｇ（0.0868モル）のLiAlH4を40mlの無水ジ
エチルエーテルに懸濁した懸濁液中に、50分間
で注入した。混合物を還流温度に１時間加熱
し、過剰の水素化物を酢酸エチルにより中性化
し、この錯体を希薄苛性ソーダ溶液を用いて加
水分解した。有機相を傾瀉し、水洗し、乾燥し
た硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、晶出性の澄明な淡黄色の油状物7.5ｇを得
た。 この生成物4.5ｇをジエチルエーテルに溶解
し、塩酸のエーテル溶液を用いて処理した。得
たる析出物を、イソプロパノールとシクロヘキ
サンとの１：１容積比混合液中で晶出させ
CXA木炭で処理することにより精製し水に可
溶性のベージユ色の粉末を２ｇを得た。 瞬間的融点＝215℃ ｂ段階の収率＝21.4％ 例 ６ Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ノキシ）−フエノキシ〕−１−エチルアミンの塩
酸塩（コード番号CRL40295）。 ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエノキ
シ〕−エチルメシレート7.8ｇ（0.0227モル）と２
−アミノエタノール13.8ｇ（0.0227モル）との混
合物を緩徐に170℃に加熱した。反応混合物を常
温に戻し、水中に取出した。不溶解物質をジエチ
ルエーテルを用いて抽出し、抽出物を水洗し、乾
燥し、溶媒を蒸発させて、水に不溶性の白色粉末
6.55ｇを得た。 瞬間的融点＝98℃ この生成物６ｇを酢酸エチル中に取出し、塩酸
のエーテル溶液で処理し、生成物をエタノールと
酢酸エチルの１：３容積比混合液からの晶出によ
り精製し、白色小片状の塩酸塩5.6ｇを得た。こ
れは200ｇ／まで水に可溶性であつた。 瞬間的融点＝141℃ 収率＝77.5％ 例 ７ Ｎ・Ｎ−ジエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ノキシ）−フエノキシ〕−エチルアミン塩酸塩
（コード番号CRL40330）。 13.2ｇ（0.075モル）の２−（Ｎ・Ｎ−ジエチル
アミノ）−１−クロルエタン塩酸塩を30mlの水に
溶解した溶液を、15ｇ（0.068モル）のｐ−クロ
ルフエノキシ）−フエノールと6.3ｇ（0.157モ
ル）の苛性ソーダ粒を20mlの水と20mlのエタノー
ルに溶解し約60℃に維持した溶液中に、30分間で
注入した。混合物を還流温度に１時間加熱し、エ
タノールを減圧下で蒸発した。水性相をジエチル
エーテルを用いて抽出し、得たる有機相を中性と
なるまで水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発乾固した。油状の残留物を塩
酸のジエチルエーテル溶液中で処理し、20ｇの白
色粉末を得た。これを酢酸エチルから再晶出させ
てコード番号CRL40330の物質18ｇを得た。 瞬間的融点＝119℃ 収率＝74.3％ 例 ８ Ｎ−エタノール−２〔４−（４−クロルフエノ
キシ）−フエノキシ〕−２−メチル−１−プロピ
ルアミンの塩酸塩（コード番号CRL40311）。 7.8ｇ（0.0386モル）のソジウムビス−（２−メ
トキシ−エトキシ）−水素化アルミニウムを25ml
のベンゼンに溶解した溶液を、参考例５に記す如
くして製造したコード番号CRL40309のＮ−エタ
ノール−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エノキシ〕−２−メチル−１−プロピオンアミド
９ｇ（0.0257モル）を40mlの無水ベンゼンに溶解
した還流温度の溶液中に45分間で注入し、還流を
さらに45分間維持した。この錯体を希薄苛性ソー
ダ溶液を用いて加水分解し、有機相を傾瀉し、水
洗し、乾燥した。溶媒を蒸発させて橙色の油状物
を得た。 この油状物を塩酸のジエチルエーテル溶液で処
理し、得たる析出物を濾過により単離し、母液を
蒸発させて未反応の出発物質アミドを回収した。
析出物をさらに塩基に転化させ、次いで塩に転化
させ、木炭（CXA）の存在下で酢酸エチルとエ
タノールの１：１混合液から晶出させることによ
り精製し、水に可溶性の白色粉末1.6ｇを得た。 瞬間的融点＝133℃ 参考例 ４ （±）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エノキシ〕−プロピルメシレート 参考例３に記した如くして製造したコード番号
CRL40300の（±）−２−〔４−（４−クロルフエ
ノキシ）−フエノキシ〕−１−プロパノール19.5ｇ
（0.07モル）を35mlのピリジンに溶解した約10℃
の溶液中に、8.1ｇ（0.07モル）のメタンスルホ
ニルクロリドを注入した。反応混合物を常温で１
時間かき混ぜ、氷上に注いだ。不溶解物質をジエ
チルエーテルを用いて抽出し、得たる有機相を希
薄塩酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、白
色のペースト状残留物を得た。この残留物を石油
エーテル中で固形化し、水に不溶性の白色粉末24
ｇを得た。 融点＝50℃以下 収率＝96.2％ 例 ９ （±）−Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロ
ルフエノキシ）−フエノキシ〕−１−プロピルア
ミンの塩酸塩（コード番号CRL40301）。 参考例４に記したメシレート10ｇ（0.028モ
ル）と２−アミノエタノール17ｇ（0.280モル）
との混合液を緩徐に170℃に加熱した。反応混合
物を常温に戻し、水中に取出した。不溶解物質を
ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、乾
燥した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた後、8.7ｇの淡黄色の油状物を得た。この油
状物の8.4ｇを酢酸エチル中に取出し、塩酸のエ
ーテル溶液で処理し、次いで酢酸エチルと無水エ
タノールの７：２の容積比の混合液から晶出させ
ることにより精製し、8.3ｇの白色小片を得た。
これは水に200ｇ／まで可溶性であつた。 瞬間的融点＝145℃ 収率＝86％ 例 10 （±）−Ｎ−（β−オキシ−α・α−ジメチルエ
チル）−２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フ
エノキシ〕−１−プロピルアミンの塩酸塩（コ
ード番号CRL40302）。 参考例４に記したメシレート13ｇ（0.0365モ
ル）と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル32.5ｇ（0.365モル）との混合物を緩徐に170℃
に加熱した。反応物を常温に戻し、水中に取出し
た。不溶解物質をジエチルエーテルで抽出し、得
たる有機相を水洗し、乾燥した硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させ、12.7ｇの澄明な淡黄
色の油状物を得た。この油状物12ｇを塩酸のジエ
チルエーテル溶液中で処理し、この生成物を酢酸
エチルからの晶出により精製し、白色粉末11.2ｇ
を得た。これは水に200ｇ／まで可溶性であつ
た。 瞬間的融点＝125℃ 収率＝84.2％ 例 11 （±）−Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロ
ルフエノキシ）−フエニルチオ〕−１−プロピル
アミン（コード番号CRL40283） (a) ２−クロル−１−〔４−（４−クロルフエノキ
シ）−フエニルチオ〕−プロパン 参考例２に記した如くして製造したコード番
号CRL40282の（±）−２−〔４−（４−クロル
フエノキシ）−フエニルチオ〕−１−プロパノー
ル８ｇ（0.0271モル）を0.5mlのピリジンと30
mlの無水ベンゼンに溶解した溶液中に、2.35ml
（0.0326モル）の塩化チオニルを７分間で注入
した。反応混合物を還流温度に１時間加熱し、
水洗し、重炭酸カリウム溶液で洗浄した。乾燥
した硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せて、水に不溶性の澄明な淡黄色の油状物8.05
ｇを得た。 収率＝95％ (b) コード番号CRL40283の物質 前述の生成物7.95ｇ（0.0254モル）と２−ア
ミノエタノール7.75ｇ（0.1270モル）との混合
物を、１時間で漸次170℃に加熱した。反応混
合物をジエチルエーテルを用いて取出し、これ
を水洗した。水性相を希薄塩酸溶液で抽出し、
両相間の不溶性油状物を単離し、水中に取出
し、炭酸カリウムの存在下でジエチルエーテル
を用いて抽出した。有機相を乾燥した硫酸ナト
リウム上で乾燥し、CXA木炭で処理し、溶媒
を蒸発させ、7.8ｇの黄色油状物を得た。この
油状物の６ｇをさらに塩基／塩転化により精製
し、淡黄色の油状物5.75ｇを得た。これはPH３
〜７の水性塩酸溶液に可溶性であつた。 ｂ段階の収率＝87.2％ 全体的収率＝83％ 参考例 ５ Ｎ−オキシエチル−２−〔４−（４−クロルフエ
ノキシ）−フエノキシ〕−２−メチル−プロピオ
ンアミド（コード番号CRL40309） (a) ２−〔４−（４−クロルフエノキシ）−フエノ
キシ〕−メチル−プロピオニルクロリド 参考例１に記した如くして製造したコード番
号CRL40308の４−（４−クロルフエノキシ）−
フエノキシ−イソ酪酸12ｇ（0.0329モル）と塩
化チオニル14.15ml（0.1960モル）との混合物
を、還流温度に50分間加熱した。反応混合物を
ベンゼン中に取出し、溶液をCXA木炭の存在
下で濾過し、減圧下で溶媒を留去し、赤茶色の
油状物12.5ｇを得た。 収率＝95.5％ (b) コード番号CRL40309の物質 12ｇ（0.0369モル）の前述の生成物を40mlの
無水ベンゼンに溶解した溶液を、11.3ｇ
（0.1580モル）のエタノールアミンを30mlの無
水ベンゼンに懸濁した20〜36℃の懸濁液中に、
15分間で注入した。反応混合物を還流温度に１
時間加熱し、次いで水、希薄苛性ソーダ溶液及
び希薄塩酸溶液で順次に洗浄した。乾燥した硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を有機
相から蒸発させ、橙赤色の結晶状物を得た。こ
れをジイソプロピルエーテル中で晶出させ、
CXA木炭を用いて処理して精製し、水に不溶
性の淡黄色粉末10.25ｇを得た。 瞬間的融点＝77℃ ｂ段階の収率＝79.5％ 全体的収率＝76％ 一方では脂質不全的（hypolipidaemic）諸性質
及びコレステロール不全的（hypo−
cholesterolaemic）諸性質に関し、他方では抗凝
集的諸性質に関し、行なつた薬理学的試験結果を
要約して次に記す。 次記の種々なウイスタールラツトのバツチを研
究することにより、脂質不全的作用とコレステロ
ール不全的作用を示した。 Ａ 通常の食餌（抑制率％＝100％）を食べるラ
ツトのバツチ。 Ｂ 高脂質の食餌（抑制率＝０％）を食べるラツ
トのバツチ。 Ｃ 高脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有
する参考製品すなわちリパブロン（２−（ｐ−
クロルフエノキシ）−２−メチル−プロピオン
酸エチル）0.1ｇ／Kgを毎日処方して食べるラ
ツトのバツチ。 Ｄ 高脂質の食餌Ｂと共に脂血症正常化作用を有
する他の製品即ちコード番号LL1558の物質
（１・10−ビス−（２−オキシエチル−チオ）−
デカン）0.1ｇ／Kgを毎日処方して食べるラツ
トのバツチ。 Ｅ 高脂質の食餌Ｂと共に10mg／Kg及び25mg／Kg
及び必要な場合にはさらに多量の処方量を食べ
るラツトのバツチ。 次記のものにより誘起された血小板の凝集の曲
線を特徴づけるパラメータを研究することによ
り、抗凝集作用を示した。 (a) コラーゲンによるとき 凝集の抑制（これは透過率％に相当する）、
潜伏期間及び速度を研究。 (b) ADPによるとき 凝集の抑制即ち透過率％を研究。 抗凝集剤として１μＭのADPと、コラーゲン
及び1/10に稀釈した酢酸とを用い、雄のウイスタ
ールラツトの血に対する若干の製品の抗凝集作用
の結果を、後の第２表に示す。
【表】 第２表の結果は、試験した製品が抗凝集剤であ
り、その中でも興味有る製品はコード番号
CRL40238（例２）であり、これがラツトに0.1
ｇ／Kgの処方量で抗凝集作用以外に脂質不全的作
用（全脂質：抑制率35％）とコレステロール不全
的作用（コレステロール：抑制率54％）とを発揮
することを示す。 本発明の他の製品の抗凝集試験の結果と、脂質
不全的作用とコレステロール不全的作用の試験結
果とを、次の第３表に示す。表中の記号は次のも
のを示す。 − 活性ナシ ＋ かなりの活性 ＋＋ 強い活性 ＋＋＋ 極めて強い活性
【表】 本発明の製品は第３表に示すように50mg／Kgを
経口投与した場合、良好な脂質不全的及びコレス
テロール不全的活性を有する。さらに10mg／Kgを
毎日経口投与した場合、３〜４日の投与後の全脂
質とコレステロールの減少は20％であつた。 250〜500mgの活性成分を含有する錠剤の形のコ
ード番号CRL40295（例６）の製品を、人に心臓
血管の偶発事故の防止の為に投与したところ、充
分に許容され、特に冠状動脈不全の治療のときに
許容された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （式中のＡ及びＢの一方はＯ又はＳを示し他方は
    Ｏを示し、Alkは直鎖又は分岐鎖状のC1〜C4炭化
    水素基、ＲはNH2、NR1R2又はNHZOHを示し、
    Ｚは直鎖又は分岐鎖状のC2〜C4炭化水素基を示
    し、R1及びR2は夫々C1〜C3低級アルキル基を示
    す） で表わされるジアリール化合物を製造するにあた
    り、次の一般式 （式中のＡ及びＢは前述したと同じものを示す）
    で表わされるジフエニル誘導体を、 次の一般式 Hal−Alk−R′ （式中のHalはハロゲンを示し、Alkは前述したと
    同じものを示し、R′はNH2、NR1R2又はNHZOH
    を示し、R1、R2及びＺは前述したと同じものを
    示す）で表わされるハロゲン化合物と反応させ
    て、次の一般式 （式中のＡ、Ｂ、Alk及びR′は前述したと同じも
    のを示す）で表わさる化合物を製造することを特
    徴とするジアリール化合物の製造方法。
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