JPS6261939A - クルクフエノ−ル誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、胃疾患予防、治療剤として有用な下記一般式
（Ｉ）で示されるクルクツエノール誘導体及び該化合物
を有効成分として含有する胃疾患予防、治療剤に関する
。

（式中、Ｒは３−メチル−２−ブテニル基。

３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、又は３−メチル
−２−ブテニリデン基を２点線は２重結合又は単結合を
意味する） 〈従来の技術〉 本発明によって提供される前記化合物（Ｉ）は。

海洋生物である海綿動物由来のセスキテルペン類である
。

コレマで、海綿類から多くのセスキテルペン類カ単離さ
れている。これらのセスキテルペン類は、その骨格中に
フラン環を有するものが多く２例えばテトラヘドロン　
レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、
　１７．１４１７〜１４２０　（１９７５）には、ディ
シデアパレソセンス（Ｄｙｓｉｄｅａ　ｐａｌｌｅｓｃ
ｅｎｓ　）がらバレンセンシン（ｐａｌｌｅｓｃｅｎｓ
ｉｎ）　−Ａ、　Ｂ、　Ｃ等を、またテトラヘトｏ　ン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、　２８．４７６１　（１
９７２）には、ブレラブリシラ　スビニフエラ（Ｐｌｅ
ｒａｐｌｙｓｉｌｌａ　５ｐｉｎｊｆｅｒａ）からブレ
ラプリシリン（ｐｌｅｒａｐｌｙｓｉｌｌｉｎ）　−１
を得た旨記載されている。また、海綿から得られたセス
キテルペン類には、上記のようなフラノイドセスキテル
ペン類の他に、縮合又はスピロ多環の新炭素骨格を有す
るものもあり、テトラヘトｏ　ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ）、　　３２．４７３−４７８　（１９７６）　　
には、アクシネラ　カンナビア（Ａｘｉｎｅｌｌａ　ｃ
ａｎｎａｂｉａ　）から得たアクサミド（ａｘａｍｉｄ
ｅ　）　−３等か開示されている。

しかし、これら海綿由来のセスキテルペン類において、
これまで胃疾患予防治療剤として有用なものは知られて
いない。

一方、下記構造式で示される　Ｒ−（−）−クルクツエ
ノール（ｃｕｒｃｕｐｈｅｎｏｌ　）自体は、カリブ海
のサンゴシュードブテロゴルギア　リギダ（Ｐｓｅｕｄ
　−ｐｔｅｒｏｇｏｒｇｉａ　ｒｉｇｉｄａ　）の抽出
物から得られ、スタフィロコッカスアウレウス（５ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）や海病原体
であるビブリオアンギラルム（Ｖｉｂｒｉ。

ａｎｇｕｉ　ｌｌａｒｕｍ　）に対して抗菌活性を有す
ることが知られている［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ）、　３４゜１６６１−１６６４　（１９７
８）　］。

該文献にはラセミ体であるクルクツエノールも開示され
ている。

また、オーストラリアン　ジャーナル　オン　ケミス　
ト　リ　−　（）ｍｓｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、　　　３
２．　　１．６２７　　３０　　（１９７９）には　Ｒ
−（−）−３−メチル−５−（１，５−ジメチル−４−
へキセニル）−２−シクロヘキセン−１−オンを酸化し
て　Ｒ−（−）−クルクツエノールを合成した旨開示さ
れている。［なお。

１・゛ 該文献にはケミカルベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ）、、
　１１１８４１８５２　（１９７８）においてゼクスメ
ニア（Ｚｅｘ”ｍｅｎｉａ）種の植物からクルクツエノ
ールが得られた旨記載されているが、純粋に単離されて
いないと指摘している。］ しかしながら、Ｓ−（＋）−クルクツエノールは、この
ものについて単離あるいは合成したという文献がなく、
新規物質であると認められる。

また、一般式ＣＩ）で示されるクルクツエノール及びそ
の誘導体を海綿動物門に属する海綿から単離すること、
及び胃疾患の予防治療作用を有することについては、全
（知られていない。

〈発明の具体的説明〉 本発明者らは、従来より海洋熱を推動物からの生理活性
成分の探索を行ってきたが、今回へ丈島産海綿の抽出物
から得られた化学物質が胃疾患予防、治療剤として有用
であることを知見し９本発明を完成した。

本発明の目的は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物及
び該化合物を有効成分として含有する胃疾患予防、治療
剤の提供を目的とする。

その他本発明の目的は２発明の詳細な説明の記載から明
らかとなる。

く化合物〉 本発明によって提供される化合物としては。

具体的には。

（１）　　Ｓ　−（＋）−クルクツエノール（２）２−
（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−５−
メチルフェノール （３）　　Ｓ　−（＋）　−２−（５−ヒドロキシ−１
，５−ジメチルヘキシル）−５−メチルフェノール（４
）　　Ｒ−（−）　−２−（５−ヒドロキシ−１，５−
ジメチルヘキシル）−５−メチルフェノール（５）　２
−（１，５−ジメチル−２，４−へキサジェニル）−５
−メチルフェノール （６）　　Ｓ　−（＋）　−２−（１，５−ジメチル−
２，４−へキサジェニル）−５−メチルフェノール（７
）　　Ｒ−（−’）　−２−（１，５−ジメチル−２，
４−へキサジェニル）−５−メチルフェノールが挙げら
れ、これらの具体的化合物はいずれも文献未載の新規化
合物である。

また、これらの化合物は塩基と塩を形成する。

本発明には薬理学上許容されろ化合物（■）の塩基との
塩が含まれる。このような塩としては、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニア
とのアンモニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン。

トリエチルアミン、エタノールアミン、ジェタノールア
ミン、シクロヘキシルアミンなどの有機アミンやリジン
、オルニチン等の塩基性アミノ酸などの有機塩基との塩
が挙げられる。

く製　法〉 本発明化合物（Ｉ）は、主として海綿動物門に属する海
綿より抽出することにより取得することができる。すな
わち、下記構造式（ｎ）を有するＳ　−（＋）−クルク
ツエノール（以下５１０５０Ｅ−１Ｓ　−１−５−４と
いう）、同構造式（ｍ）を有するＳ−（＋）−２−（５
−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−５−メチ
ルフェノール（以下５１０５０Ｅ−８−５−２−４とい
う）及び同構造式（ＩＶ）を有する　Ｓ　−（＋）　−
２−（１，５−ジメチル−２，４−ヘキサジェニル）−
５−メチルフェノール（以下Ｓ　１０５０　Ｅ−８−１
−５−３という）は。

特にへ丈島産の海綿から抽出、単離される。

黄色の海綿で、その内部も黄色で粘液質に富んでいる。

従って、この海綿は、前記の特徴によって、容易に入手
することができる。

抽出は、海綿より本発明化合物（Ｉ）を有利に抽出する
溶媒を用いて行われる。このような溶媒としてはエタノ
ール、メタノール、グロパノール、イソプロパツールな
どのアルコール類、エーテル、クロロホルム、アセトニ
トリル、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒又はこれら
の混合溶媒、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
挙げられろ。特にへ丈島産海綿から抽出するときは、エ
タノールあるいはエタノールと水との混合溶媒が有利で
ある。

抽出物より本発明化合物な単離、精製するには、抽出液
を濃縮あるいは乾固して２次いで。

の吸着剤に対する吸着親和性の差、２種の混り合わない
液相間における分配の差９分子の大きさに基づく溶出速
度の差などを利用する手段を適用して行うのが好ましく
・。これらの方法は必要に応じて単独に用（・られ、あ
るいは任意の順序に組合わせ、また反覆して適用される
。

特に、へ丈島産海綿より本発明化合物を得るときは、２
種の液相間における分配の差、吸着剤に対する吸着親和
性の差２分子の大きさに基づく溶出速度の差を利用する
手段が好適に用いられる。

本発明の実施例においては、海綿の９９％エタノール抽
出物からエタノールを除去し、減圧乾固し、この残渣に
水−エーテルを加えて分配し。

エーテル画分をヘキサン−酢酸エチル混液を溶出液とす
るシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、得ら
れた活性画分をさらにクロロホルム−メタノール混液を
溶出液とし、かつトヨパール（ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ　）
　）（Ｗ−４０（商品名、東洋ゝ。

曹達工業■Ｍ）を充填剤とするゲル濾過に付し。

さらに得られた活性画分を、７０％アセトニトリルを用
いるＹＭＣ−Ｐａｃｋ　ＯＤＳ　（商品名■山村化学研
究所製）充填の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）に付して９本発明化合物を純粋に単離精製している。

しかし、これらの分配、クロマトグラフィー、ゲル濾過
等の手段、その適用順序、用いられる溶媒、充填剤ある
いは混合溶媒の混合比等は上記のものに限定されるもの
ではなく２本発明化合物（Ｉ）を有利に単離、精製する
ことが可能な手段、適用順序、溶媒、充填剤。

混合比等であればよい。

なお９本発明化合物（Ｉ）は合成法によっても製造しう
る。すなわち５本発明化合物（Ｉ）は、下記反応式で示
される一般式（Ｖ）で示される　２−置換−５−メチル
−５−シクロヘキセノン（エノン化合物）を酸化して芳
香族化することによって製造できる。

（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）（式中
Ｒ及び点線は前記の意味を有する）反応は、オーストラ
リアン　ジャナル　オブケ　ミ　ス　ト　リ　−　（Ａ
ｕｓｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、　　　３２．　　１６２７
　−　３０（１９７９）に記載された方法と同様にして
行われる。この方法は、原料化合物として光学活性な化
合物を用いることにより対応する光学活性な目的物を製
造しうるので有利である。

〈発明の効果、薬理効果、投与方法及び投与量〉本発明
によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、胃酸分
泌抑制作用及び抗潰瘍作用を有し、胃酸分泌抑制剤、胃
潰瘍予防、治療剤などの胃疾患予防及び治療剤として有
用である。

本発明化合物の胃酸分泌抑制作用及び抗潰瘍作用は、以
下に示すＨ＋、に＋−アデノシントリフォスファターゼ
　（以下Ｈ”、　Ｋ”　−ＡＴＰ　ａｓｅという）に対
する阻害活性（ＩＣｓｏ、５０％阻害濃度）によって確
認されたものである［ビオシミ力　エ　ビオフィシ力　
アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｉｓ
ｉｃａ　Ａｃｔａ　）　。

７２８、３ｌ−３８（１９８３）参照］。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体。

賦形剤などと混合した医薬組成物として使用される。投
与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤。

丸剤等の経口投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤
等の非経口投与のいずれであってもよい。

投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異なる
が通常成人１日当り５００〜１１０００ｒｌ１．好まし
くは６００〜９００ｒｌ′１ｇであり、これを１日２〜
４回に分けて経口又は非経口投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し９本発明を更に詳細に説明する。

しかし９本発明は実施例に掲記したもののみに限定され
ない。

実施例１゜ へ丈島神榛港内水深８ｍの海域で採取された海綿１　ｋ
ｇを９９％エタノール２ｔを用いて、５回繰返し抽出し
た。

抽出エタノール溶液からエタノールを留去した後、残渣
を水−エーテルで分配した。エーテル層を減圧乾固し、
粗抽出物４，５ｇを得た。

この粗抽出物のうち、３ｇを少量のｎ−ヘキサンに浴解
し、シリカゲルカラム（４，５Ｘ　４５ｃｍ）に添加し
、最初Ｋｎ−ヘキサン１ｔで洗浄後、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（９５：５　ｖ／ｖ　）、　　（９０：　１０
　ｖ／ｖ　）。

および（７０：　３０　ｖ／ｖ　）で順次溶出した。

フラクション１〜８４にＨ＋、　Ｋ＋−アデノシントリ
フォスファターゼ阻害活性が認められたので、これを減
圧乾固して油状物質１．１９ｇを得た。

これを引き続きゲル濾過［カラム；　ＴＯＹＯＰＥＡＲ
ＬＨＷ−４０充填カラム、展開溶媒；クロロホルム−メ
タノール（１：１ｖ／ｖ）コに付し、活性分画４８９■
を得た。

この分画を更に高速液体クロマトグラフィー（カラム；
　ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　ＯＤＳカラム、展開溶媒；７０％
アセトニトリル）に付し、４番目に流出する活性成分　
５１０５０Ｅ−８−１−５−４物質２９８　ｍｇを得た
。

油状物質 質量分析値：　ｍ、／ｚ　２１８　（Ｍ”）　（Ｃ１０
Ｈ２２０として）比施光度：［α］Ｄ　＝＋２９．１　
（Ｃ二３．１３．　ＣＨＣｌ、）吸収極大波長：２７８
ｎｍ（ε＝　２５５２　）赤外線吸収スペクトル；　３
４５０．３０５０．２９７０．２９２０゜２８８０、１
６２０ｍ＝、　１５８０．１５１５−、１４５０．１４
２Ｑ１３７５、１２８５．１２１５．１１５０．１１２
０．１０８５．９４０゜８５０、８１０．７４０ｃｍ−
’ 核磁気共鳴スペクトル： （’Ｉ−１ｌ−１−Ｎ　（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　１．
２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ　）１．５０
　（３Ｈ，ｓ　） １．６５　（３Ｈ，ｓ　） １．７０〜２．０　　（４Ｈ，ｍ） ２．２５　（３Ｈ，ｓ　） ３．００（ＩＨ，ｍ） ５．１５（ＩＨ，ａｄ、　Ｊ＝７．７玉）５．５０．　
（ＩＨ，ｂｒｓ　） ６．６０．　（ＩＨ，Ｓ　　’） ６．７０．　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）７．
０５．　（ＩＨ，ａ、　Ｊ　＝　７．Ｂ比）（１３Ｃ−
ＮＭＲ）（ＣＤＣｌ２）： δ、、ｍ１５２．８（！ｉ） １３６．４　（９） １３１．６　（ｓ　） ｒ３０．４（ｓ　） １２６．９　（ｄ　） １２４．８　（ｄ　） １２１．８（ｄ） １１、６．４　（ｄ　） ３７．４（ｔ） ３１．５　（ｄ　） ２６．２　（ｔ　） ２５．７　（ｑ　） ２１．２　（ｑ　） ２０．８（Ｑ） １７．６（Ｑ） 実施例２゜ 実施例１と同様に処理し、高速液体クロマトグラフィー
（カラム：　ＹＭＣＯＤＳカラム、展開溶媒；７０％ア
セトニトリル）での活性を有する第３番目のピーク力ら
５１０５０Ｅ　−Ｓ　−１−５−３物質１３．４１ｒｒ
ｇを得た。

油状物質 質量分析値：　ｍ／ｚ　２１６　（Ｍ＋χＣｐｓＨｔｏ
　Ｏνしｔ）比施光度：［α］ｏ＝　１．２°（Ｃ＝　
０．４８．　ＣＨＣｌ、）吸収極大波長：　２３２ｎｍ
　（ｔ　＝９６３６）　２７８ｎｍ（ε＝　２４５４　
）赤外線吸収スペクトル；　３４５０（ｂｒ）、　３０
５０．２９８０゜２９２０、２８８０．１６２０．１５
９０．１５００．１４５０．１４２０゜１３７５、１２
９０．１２５０．１１５０．１１１５．９７０．９４０
゜８６０、８１０ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクトル； ’Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ　１．４０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）１
．７４　（６Ｈ，ｓ　） ２．２６　（３Ｈ，ｓ　） ３．１８（ＩＨ，ｍ） ５．７３　（ＩＨ，ｍ　） ５．８７　（ＩＨ，ｍ　） ６．３８（ＩＨ，ｍ） ６．６４　（ＬＨ，ｓ　） ６．７３　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．Ｂ）（Ｚ）７
．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７８比） 実施例３゜ 実施例１と同様に処理してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーのフラクション１４６〜２６０で浴出されたＨ
＋、に＋−アデノシントリフォスファターゼ阻害活性画
分５２６ｍｇを得た。

これを引続きゲル濾過［カラム；　ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ
ＨＷ−４０カラム、展開溶媒；クロロホルム−メタノー
ル（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）コに付し、活性分画３３０ｍ
ｇを得た。

この分画を更に、高速液体クロマトグラフィー（カラム
；　ＹＭＣＯＤＳカラム、展開溶媒；７０％アセトニト
リル）に付し、活性成分として８１０５０　Ｅ　−８−
５−２−４物質２８８ＩＱ！を得た。

油状物質 質量分析値：　ｒｒｖ／ｚ　２３６　（Ｍ”）比施光度
；［αｌ、）＝　＋　Ｌ３１’（Ｃ＝　５．９２．　Ｃ
）ＩＣｌ、）吸収極太波長；２７８ｎｍ（ε−２０３３
）赤外線吸収スペクトル：　３５２０（ｓｈ）、　３３
５０．３０５０゜２９８０、２９５０．２８７０．１６
３８．１５８０．１４５０．１４２０゜１３７０、１２
９０．１１５０．１１００．９４０．９０８．８５５．
８１０゜７４０ｃｍ−１ 核磁気共鳴スペクトル； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　） δｐｐｍ　　１．２３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）
１．４５　（１２Ｈ，ｍ　） ２．２５　（３Ｈ，ｓ　） ３．１４（ＩＨ，ｍ） ６．５９　（ＬＨ，ｓ　） ６．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８比）７．０４（１！
（、ｄ、　Ｊ＝７．８±）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
　） δｐｐｍ　　１５３．９（Ｓ） １３５．８（ｄ） １３１．８（Ｓ） １２６．５　（ｄ　） １２０．９（ｄ） １１６．２（ｄ） ７１．６　（ｓ　） ４３．４　（ｔ　） ３７．６（ｔ） ３１．１（ｄ） ２９．０（ｑ） ２８．４　（Ｑ　） ２２．１（ｔ） ２１．０　（ｑ　） ２０．７（Ｑ） 処方例　（軟カプセル剤） 処方　（軟カプセル内容物）（１カプセル中）Ｓ１０５
０−Ｅ−１−５−４１００ｍｇ５００■ 主薬５１０５０−Ｅ−１−５−４とゴマ油を上記の比率
で混合する。この液をゼラチンにグリセリンを加えて塑
性を増したカプセル基剤で被包し、一定の形状に成型し
、軟カプセル剤とする。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは　３−メチル−２−ブテニル基、３−ヒド
   ロキシ−３−メチルブチル基、又は３−メチル−２−ブ
   テニリデン基を、点線は２重結合又は単結合を意味する
   ） で示されるクルクフェノール誘導体又はその塩
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは　３−メチル−２−ブテニル基、３−ヒド
   ロキシ−３−メチルブチル基、又は３−メチル−２−ブ
   テニリデン基を、点線は２重結合又は単結合を意味する
   ） で示される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物（３
   ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物（４
   ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物（５
   ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物（６
   ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは３−メチル−２−ブテニル基、３−ヒドロ
   キシ−３−メチルブチル基、又は３−メチル−２−ブテ
   ニリデン基を、点線は２重結合又は単結合を意味する） で示されるクルクフェノール誘導体又はその塩を有効成
   分として含有する胃疾患予防、治療剤。