JPS6261982A - コタルニンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野〕 本発明は、コタルニンの製造方法に関し、さらに詳しく
は、抗アレルギー等の作用を有し医薬として有用なトリ
トクワリン製造（特開昭５？すｔ’１３７１１号および
同ｊｑ−ダｔｔ、ｙｇコ号公報参照。）の主要原料であ
るコタルニンの製造方法に関する。

〔従来の技術〕

従来、９タルニンは天然アルカロイドの一種であるノス
カピンより合成する方法が知られている（薬学雑誌、旦
、＆！？、／９３０年）。

一方、別の合成法として、ニー（３−メトキシ−４４Ｊ
−−メチレンジオキシフェニル）エチルアミンをホルミ
ル化した後環化し、次いでＮ　−ウ メチル化した後ジヒドロイリキノリウム塩を経て合成す
る方法が知られている（　Ａｎｎ、、　３９３゜３２ｇ
、／９／−年）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、前者の方法は原料が天然物であるため高
価であり、また安定供給に問題がろる０ 一方、後者の合成方法においては、環化の工程において
異性体が生成し、最終生成物であるコタルニンにこの異
性体由来の不純物が含まれ、この分離・精製が大きな問
題となる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意検討した結果、異性
体生成のないコタルニンの製造方法を見い出し、本発明
に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、 下記式（■）： で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物のいて該ジ
ヒドロインキノリニウム塩を加水分解することを特徴と
するコタルニンの製造方法に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

前記式（’Ｉ）で示されるテトラヒドロイソキノリン化
合物のアミノ基の酸化に際して用いられる酸化剤として
は、ＯＮａ　＊　Ｂ”！　＋　工ｓ等のハロゲン；Ｎａ
０Ｃ１、Ｎａ０Ｂｒ　、　Ｎａ０Ｉ　、　Ｃａ（００１
）、・ｎＨ，Ｏ、Ｃｌ０Ｈ。

ＢｒＯＨ等の次亜ハロゲン酸およびその塩；Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等のいわゆ
るハロゲン化剤が挙げられ、特にハロゲンが好ましい。

また、前記一般式（Ｉ［）において、Ａ−はハロゲン化
剤のアニオンヲ示ス。

上記酸化剤の使用量は、テトラヒトロインキノリン化合
物（Ｉ）に対して０．７〜１０倍モルであり、好ましく
は、Ｏ，Ｓ−４倍モルである。

なお、酸化剤とともに塩基を併用すると反応を促進させ
ることができる。

塩基としては、Ｃ！Ｈ，Ｃ００Ｋ　、　ＣＨ，ＣＯＯＮ
ａ　、　（（１！Ｈ，Ｃｏｏ）、Ｏａ　。

０、Ｈ，ＣｏＯＫ　、　Ｏ，Ｈ，０ＯＯＮａ　、　Ｃ，
Ｈ，Ｃ００ＩＬ　、　（１！、Ｈ，０ＯＯＮａ等の有機
カルボン酸の塩；　Ｃ！Ｈ，ＯＮａ　、　Ｃ馬ＯＫ　、
　Ｃ，Ｈ，０ＮａＯ，Ｈ，ＯＫ　、　ｔ−ＢｕＯＮａ　
、　ｔ−ＢｕＯＫ　等の金属アルコキシド；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩等が挙
げられ、テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉ）に対し
て０．１〜７０倍モル、好ましくはｏ、ｒ〜−倍モル用
いられる。

反応溶媒は、特に制限されないが、反応に不活性なもの
が好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、イ
ンプロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔ−フチル
アルニール等ノアルコール；酢酸、プロピオン酸等のカ
ルボン酸；ジエチルエーテル、モロ−ブチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；ペンタ
ン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素；ジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン等のハ
ロゲン化炭化水素等が挙げられる。

溶媒の使用量は、テトラヒトロインキノリン化合物（１
）　／　ｌに対してθ、／〜１０００づ、好ましくは／
〜１００−である□ 反応温度は一３０〜／２０℃、好ましくは０〜１００℃
である。

反応終了後の単離、精製は有機化学の常法に従って行わ
れるが、単離することなくその−１ま加水分解すること
により、コタルニンへ導くことができる。

加水分解反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基
としては、ＯＨ，Ｃ００Ｋ　、　ＯＨ，ＣＯＯＮａ　。

（ＣＨ，Ｃｏｏ）２０ａ　、　Ｃ，Ｈ，０ＯＯＫ　、　
Ｃ，Ｈ，ＣＯＯＮａ　、　Ｏ，Ｈ，Ｃ！ＯＯＫ　。

Ｃ，Ｈ，ＣＯＯＮａ等の有機カルボン酸の塩：　０Ｈ８
ＯＩＪａ、　。

ＣＨ，ＯＫ　、　Ｏ，Ｈ，ＯＮａ　、　Ｃ，Ｈ，ＯＫ　
、　ｔ−ＢｕＯＮａ　、　ｔ−ＢｕＯＫ等の金属アルコ
キシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等の金属水酸化物；旋酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩等が挙げられる。

塩基の使用量は、ジヒドロイソキノリウム塩（ＩＩ）に
対して７〜１００倍モルが好ましい。

反応溶媒は、反応に不活性なものであれば任意に使用で
きるが、水およびメタノール、エタノール、フロパノー
ル、インプロピルアルコ−ル等のアルコールが好ましい
。使用量は、ジヒドロインキノリニウム塩（［）／　ｇ
に対して０．７〜１０１００Ｏ、好ましくは／〜１００
−である。

反応温度は一２０〜１００℃が好ましい。

反応終了後、析出する結晶を戸別すると目的とするコタ
ルニンが得られる。

なお、前記式（Ｉ）で示されるテトラヒトロインキノリ
ン化合物は公知の化合物（薬学雑誌、３；０．！ｒ！；
９　　／９３０年）であり、公知の方法（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　
　工、／りｇｔｔ、り０？　）によシ容易に製造される
ニーメトキシ−３，’Ｉ　−メチレンジオキシベンズア
ルデヒドを出発物質として、次式に従って合成される。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例によシ更に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限９以下の実施例に限定さ
れない。

参考例／ 酸化白金／、０１１をエタノール１００−に加え、攪拌
しながら水素を３０分間通す。これにニーメトキシ−３
，ターメチレンジオキシベンズアルデヒド（１）ｊダ、
ｏ　ｂ　１１　（０゜３モル）とアミノアセトアルデヒ
ドジエチルアセクール（純度９ｔ％）ｌＩｏ、ｑｔｌｃ
ｏ、３モル）のエタノール１００ｖｄｌ溶液を加え、攪
拌しながら室温下ざ、Ｓ時間水添を行なう。触媒を戸去
し、溶媒を減圧留去するとＮ−（ｘ−メトキシ−、？４
−メチレンジオキシベンジル）アミノアセトアルデヒド
ジエチルアセタール（２）がｇ　９．４．７ｇ（収率１
００％）、オイルとして得られた。

工Ｒ（ｎｅａｔ、νｍａＸ　ｃｒｎ””　）”／４３０
．　　／ダ９よ、／ダ６５．／コ３３’Ｈ−ＮＭＲ（Ａ
ＯＭＨｚ　ｉｎ　ＣＤＣｌ、、δｐｐｍ）：／、／ざ　
　（１，ｔ、　　、ｒ＝７Ｈ２，−０ＣＨ２ＣＨ，￥：
、２　　）１Ｍ　（／Ｈ，θ、　　　　　−ＮＨ）２．
１．ｇ　（コ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝ＡＨｚ、　ＮＯＨ，０
Ｈ（Ｏ］１Ｔｈｔ）。

３．３−３．９（４Ｈ，ｍ、　　　　　−００Ｈ，ＯＨ
，Ｘコ）３．７０（コＨＴ　ｔ３Ｎ　　　　　ＡｒＣ！
Ｈ，Ｎ　）、７．９？　（ｊＨ，日、　　　　　ｏｃ馬
）１１、！；ｔ　（／Ｈ，ｔ、　、Ｔ＝６Ｈ２，Ｎ（！
１（２０Ｈ（ＯＥｔ）、　）参考例コ Ｎ−（，２−メトキシ−３，ターメチレンジオキシベン
ジル）アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１
）ｊＬ弘Ａ、？（０，２モル）およびトリエチルアミン
λｇ、ｌＩｓｍｔ（ｏ、コｏｌＩモル）を塩化メチレフ
１００−に溶解し、これに７３〜３０℃でｐ−トルエン
スルホニルクロリド３に、５ざｙ　（ｏ、、２ｏグモル
）の塩化メチレフｊ０−溶液を２Ｉ分間で滴下する。室
温で３０分間攪拌後、水／ｊ０−を加えて攪拌後分液し
、さらに１００−の水で洗う。塩化メチレン層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去すると、
？　０．３１のＮ−（，２−メトキシ−３，ｑ−メチレ
ンジオキシベンジル−Ｎ−（ｐ＝トルエンスルホニル）
アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２）がオ
イルとして得られた。収率ｌθ０％ 工Ｒ（ｎｅａｔ　、νｍａｘ　ｃｍ−’　）　：／弘７
０　、　／３４１０　、　／、２４よ、／／ＡＯ，１０
７０’）（−ＮＭＲ（乙ＯＭＨ２ｉｎ　ＣＤ０Ｉ、　、
δｐｐｍ　）　：／、／３　（＆Ｈ，ｔ、　ｆｆ＝７Ｈ
ｚ、　ＯＣＨ，ＯＨ，Ｘユ）ｊ、ｔλ（３Ｈ０θ、　　
　　　　　−００！！、　　　　　）ｅ、ｔｉ３（ユＨ
，ｓ、　　　　　　　ＡｒＣＨ，Ｎ　　　　）Ｌｊｆ　
（／Ｈ，ｔ、　　Ｊ−ｊＨｚ、　　ＮＣＨ，ＣＨ（ＯＫ
ｔ）、）／〇− ！；　−Ｉ　Ｊ　（２Ｈ、ｓ　、ＣＨｚＮＯ−）６ｃＨ
。

Ｎ−（２−メトキシ−Ｊ、ＩＩ−メチレンジオキシベン
ジル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノアセト
アルデヒドジエチルアセタール（１）ｂ　ｑ、ｇ　ｑ　
ｙ　（ｏ、／ｓ　ｒモル）をジオキサン／９１Ｉ−に溶
解し、これに濃塩酸／ダ、７ゴ（０，７６９モル）およ
び水Ｑ７．／ｍｌを加え、二時間ダθ分間加熱還流する
。これを約Ｓ′Ｃまで冷却し、析出した結晶を戸数し、
冷ジオキサン３０ｄで洗い、乾燥すると−２，９に１１
のｇ−メトキ７−６．７−メチレンジオキシイソキノリ
／塩酸塩（２）が黄色結晶として得られた。収率４　／
、ｇ　％得られた化合物（２）／７．ざ１（７弘、３ミ
リモル）を水５０−に加え、塩化メチレン１ｏｏ−を加
えて、水冷下ｕ！％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
する。分液し、水層を塩化メチレン２０−で抽出し、塩
化メチレン層を合わせて水３０−で洗う。これを無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると／　！、０４
　ｇのｔ−メトキシ−６，７−メチレンジオキシイソキ
ノリン（３）が得られた（収率９９，７％）。これを酢
酸エテル−ｎ−ヘキサンから再結晶した。

ｍｐ、　／１ＩＩＩ−！；℃。

工Ｒ（ＫＢｒ、νｗａｘ　ａｎ−’　）　：／！９！、
　　１ｌＩ４θ、　　ＩＯ’ＩＯ’Ｈ−ＮＭＲ（ＡＯＭ
Ｈｚ　ｉｎ　ＣＤＣｌ、　、δｐｐｍ　）　：蛎／り　
（ＪＨ，Ｂ、　　　　　　　　　　ＱＣ旦、　　　　　
　）−〇−） ｊ、？り　（２Ｈ＊　　ｓ＋　　　　　　　　　　Ｃ！
！ｒ、０−参考例亭 ｊ−メトキシ−６、クーメチレンジオキシイソキノリン
（１）コ、θＪｐ（ｉθミリモル）ｔ−）ルエンタθ−
に加え、乙θ℃に加熱して溶解させる。

これにジメチル硫酸／、ｒｔ、ｔｍｌｃ／コミリモル）
を加え６０℃で夕時間攪拌する。冷却後析出した結晶を
戸数し、トルエンで洗い乾燥すると３．３０ｇのｇ−メ
トキシーニーメチルー６．７−メテレンジオキシインキ
ノリニクムメチル硫酸塩（２）が得られた（収率１００
％）。これをエタノ−ルから再結晶した。ｍｐ、　ｌ７
２−１℃ＩＲ（ＫＢｒ、シｍａｘｃｍ−’　） ／’４１，０．　　／コ！０．　　ｌ２３０．　１０！
！、　　１０１０’Ｈ−ＮＭＲ（ＡＯＭＨｚ　ｉｎ　Ｃ
ＤＣｌ、＋ＤＭＳ−（１６δｐｐｍ　）Ｊ、ｌ１７　（
３Ｈ，ｓ　、　　　　　ＯＨ，０ＥｔＯ−、）６．３３
　（２Ｈ，８，岬、、＼。−）Ｕ切ち 参考例Ｓ （１＞　　　　　　　　　　（２） ざ−メトキシ−コータチル−６，フーメチレンシオキシ
インキノリニウムメチル硫酸塩（１）／、弘７ｇ（Ｌダ
７ミリモル）を水コＯｍｌに溶解し、水へ下水素化ホウ
素ナトリウム０．３’ｌｌ（ｑ　ミ＋）モル）を少しず
つ加える。二時間攪拌し、塩化メチレン／θ−を加え、
濃塩酸を加えて酸性とする。分液し、塩化メチレン層を
ｕＮ塩酸で抽出し、水１を合わせ２３％水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性とする。これを塩化メチレン／！ｍｌ
、１０−で順次抽出し、水１０−で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると７１０■のｔ−メ
トキシーニーメチルーＡ、７−メチレンジオキシ−／、
コ、３．ダーテトラヒドロイソキノリン（ヒドロコタル
ニン）カ得られた。収率７デ多 実施例／ ｇ−メトキシ−コータチル−６，フーメチレンジオキシ
−／、２，３．’ｌ−テトラヒドロイソキノリン（１）
　２２　／η（７４９モル）および酢酸カリウム７０ざ
■（／、ｌミリモル）をエタノールニーに溶解し、これ
を約７３℃に加熱しながら、ヨウ素−２５！ｑ（７４９
モル）のエタノールコ、グー溶液をｔＳ分間かかつて滴
下する。７５℃で１００分間加熱後、エタノールを減圧
留去し、残渣に水６−を加え水冷下２！チ水酸化ナトリ
ウム水溶液ｏ、ｂ−を加える。室温で３０分間攪拌後結
晶を戸数し、水０．６７！で一回洗い乾燥すると、２／
７１Ｎｉのコタルニンが得られた。収率ｑ／％ 実施例コ 実施例／において、ヨウ素の代シに臭素を用いる他は実
施例／と全く同様にして反応を行ったところ、収率５３
％でコタルニンが得られた。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　弁理士長谷用　　− ほか／名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物のアミノ基
   を酸化して 下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ＾−はアニオンを示す） で示されるジヒドロイソキノリニウム塩とし、ついで該
   ジヒドロイソキノリニウム塩を加水分解することを特徴
   とするコタルニンの製造方法。